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La présente invention concerne un procédé de préparation d'a-(p-
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amino-phényl)-a-alcoylgl.utarïdsmes de formule :
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dans laquelle R représente un méthyle ou un éthyle, ainsi que de leurs sels et de leurs dérivés acylés au groupe aminogène par un acide gras inférieur.
Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharma- cologiques et peuvent être utilisés comme médicaments. Par leur action, ils se différencient de façon surprenante des glutarimides a,a-disubstitués de. structure analogue.
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Parmi ces glutaridimes, l'<x-phényl-a-éthyl-glutaridime s'est avéré comme étant particulièrement intéressant et., sous la désignation scientifi- que de glutéthimide, il a été introduit en thérapeutique comme hypnotique et sédatif doux, exempt d'effet tardif. Contrairement au glutéthimide, les [alpha]-
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Cp-amino-phénylmcx-alcorl-glutarimides de la présente invention ne possèdent, à doses égales, pas de propriétés sédatives. Par contre, ils présentent des effets anticonvulsifs bien marquésb Dans le cas de la souris, on obtient déjà, avec une dose de 25 mg/kg, une protection contre l'électrochoc, tandis
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que 50 mg/kg de e.utéthim.ide sont nécessaires pour obtenir le même effet.
Les propriétés des nouveaux composés dépendent très spécifiquement de leur structure; c'est ainsi que, suivant les recherches qui ont été faites par
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la demanderesse, l'(X#(o-amino-phényl)#<x#éthyl#glutarimide, par exemple, est au moins quatre fois moins actif que le composé p-aminé. Le fait que ces nou- veaux composés sont également administrables par voie parentérale, grâce à la bonne solubilité de leurs chlorhydrates dans l'eau, est particulière- ment important.
On obtient ces nouveaux a-(p-amino-phényl)-a-alcoyl-glutarimides lorsque, dans un composé de formule :
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dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et X représente un substituant transformable en groupe aminogène, on transforme ledit substituant en un tel groupe et, si on le désire, prépare les sels de la base libre obtenue, ou bien acyle le groupe aminogène de façon appropriée. Des'substitu- ants transformables en groupe aminogène sont notamment ceux qui peuvent être transformés en un tel groupe par réduction ou par hydrolyse, par exemple les groupes NO2, nitroso, les groupes aminogènes acylés, benzyl-aminogènes
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ou méthylène-aminogènes6 Un mode opératoire préféré consiste à réduire un groupe N02 avec de l'hydrogène activé catalytiquement.
Une autre forme d'exécution du présent procédé consiste à cycli-
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ser des acides a-(p-amino-phênyl)-a-alcoyl-glutariques, ou leurs dérivés.fonc- tionnels, ou leurs dérivés acylés au groupe aminogène par des acides gras
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inférieurs, d'une manière en elle-même connue, en glutarimides définis ci- dessus, etjsi on le désire, à acyler le groupe aminogène libre des gluta- rimides obtenus, par des acides gras inférieurs, ou à scinder le groupe acy- le des composés p-acylaminogènes obtenus et, si on le désire, à transformer les bases obtenues en leurs sels. Conformément au présent procédé, on peut faire réagir avec de l'ammoniac les acides glutariques portant des substitu- ants appropriés ou leurs dérivés fonctionnels, tels que leurs halogénures.
Pour obtenir les nouveaux composés, on peut, en outre, acyler intramoléculai- rement un monoamide ou l'un de. ses dérivés fonctionnels. Dans ce cas, un tel monoamide d'un acide a-(p-amino-phényl)-a-alcoyl-glutarique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, ou les composés N-acylés, peuvent se former égale- ment, au cours de la réaction.
C'est ainsi qu'on part, par exemple, de moncni- triles, de dinitriles ou de nitriles-esters de l'acide glutarique substitués de façon appropriée, et qu'on les traite, en l'absence ou en présence de,sol- vants, par des agents de condensation, comme l'acide sulfurique concentré, l'anhydride acétique, le tétra-chlorure d'étain, ou d'autre part le tétra- chlorure de titane, des éthérats du trifluor@re de bore, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium ou leurs mélanges. On peut aussi, par chauf- fage, transformer en les nouveaux glutarimides, le diamide, le sel diâmmo- nique ou un sel d'ammonium mononitrilé des acides glutariques indiqués.
Les substances de départ nécessaires pour le procédé ci-dessus sont préparées suivant des méthodes en elles-mêmes, connues. C'est ainsi qu'on peut, par exem- ple, nitrer des [alpha]-alcoyl-[alpha]-phényl-glutarimides, Les@élanges des o- et p-isomères se produisant lors de cette nitration peuvent être séparés par cristallisa- tion, mais on peut aussi soumettre le mélange d'isomères au procédé de l'in- vention et exécuter la séparation des isomères au stade des produits finals.
La présente invention concerne également, à -'titre de produits in- dustriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus.
La présente invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples,les températures sontindiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.
En présence de nickel, on réduit par de .'.1 hydrogène, dans un fla- con d'agitation, à 50 - 70 , jusqu'à cessation de l'absorption d'oxygène, 26,2 g d'[alpha]-(p-nitro-phényl)-[alpha]-éthyl-glutarimide, d'un point de fusion de 137 - 139 , en solution dans de l'acétate d'éthyle. On essore ensuite le cataly- seur, concentre la solution et refroidit;on obtient ainsi des cristaux in- colores d'un point de fusion de 146 - 149 ' Par recristallisation dans le méthanol, on obtient à l'état pur de l'[alpha]-(p-amino-phényl)-[alpha]-éthyl-glutari- dime d'un point de fusion de 149 - 150 (rendement 97%).
A la place d'acétate d'éthyle, on peut aussi, lors de la réduc- tion ci-dessus, utiliser un autre solvant, comme le méthanol, l'éthanol, etc.
On obtient le chlorhydrate en disoolvant la base dans de l'alcool et en introduisant la quantité correspondante de gaz chlorhydrique à chaud, puis en refroidissant la solution. Il se forme des cristaux incolores d'un point de fusion de 223 - 225 , qui sont facilement solubles dans l'eau.
L'a-( p-nitrophényl)-a-éthyl-glutarimide, d'un point de fusion de 137 - 139 , utilisé comme matière de départ, peut être préparé suivant diverses méthodes : a) On dissout 217 g d'[alpha]-phényl-[alpha]-éthyl-glutarimide dans 800 g d'acide sulfurique concentré, refroidit à -10 environ et nitre à une tempé- rature de - 10 à + 10 en ajoutant lentement un mélange de 100 g diacide sul- furique concentré avec 110 g d'acide azotique à 63%. On verse-la solution de
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nitration dans de la glace, reprend le composé nitré formé dans du chlorure de méthylène ou du chlorure d'éthylène,.lave la solution avec une solution de carbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à ce qu'elle soit neutre, puis é- vapore le solvant sous vide.
On recristallise le résidu dans le méthanol ou l'acétate d'éthyle, et on obtient, avec un rendement de 85 % environ,'une poudre cristalline jaunâtre d'un point de fusion de 128 - 136 , qui est for-
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mée principalement dV#{p-nitro-phényl)-a-éthyl-glutarimide. Par recristalli- sation dans du méthanol, on obtient le composé p-nitro-phényle d'un point de fusion de 137-139. A partir des résidus des lessives-mères, on peut ob-
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tenir. une pet'ite quantité de I'a-to-:
nif,ro-phênyl-oc éthyl-glutarimide isomè- re, d'un point de fusion de 170 - 172 . b) Tout en refroidissant à la'glace, on introduit lentement, à 5 - 20 , 250g de phényl-éthyl-acétonitrile dans un mélange de 700 cm d'acide azotique (d'un poids spécifique de 1,42) et de 700 cm d'acide sulfurique con- centré, laisse encore réagir pendant 1 heure et verse le mélange dans 3 kg de glace. On reprend dans l'éther l'huile séparée,lave la solution d'éther à l'eau jusqu'à neutralité, la sèche et la débarrasse du solvant. On distil- le sous vide l'huile obtenue. Après une fraction de tête, on obtient, avec
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un rendement de 80%, le p'-nitro-phényl-êthyl-aoétonitrile sous la forme d'une huile incolore bouillant à 158 - 160 sous une pression de 0,3 mm.
On dissout 95 g du nitrile ainsi obtenu dans 150 cm3 de dioxanne et ajoute au tout, en une heure, à 80 - 90 , 52 g d'acrylate de méthyle et un peu d'hydroxyde de triméthyl-benzyl-ammonium. On maintient le mélange en core 1 heure à 90 . On élimine ensuite le solvant par distillation sous vi- de et reprend le résidu dans de l'éther et de l'eau glacée. Après avoir sé- ché la solution éthérée, on élimine l'é'ther par distillation et fractionne l'huile qui reste. On obtient ainsi l'ester monométhylique du mononitrile de l'acide nitro-phényl-éthyl-glutarique, sous forme d'une huile presque inco- lore formée surtout de l'isomère para, bouillant à 184 - 186 sous une pression de 0,05 mm.
On dissout 75 g de cet ester-nitrile dans 250 cm d'acide acétique glacial et 25 cm d'acide sulfurique (à 85%),Puis chauffe le tout pendant 2 heures à l'ébullition, au reflux. On élimine ensuite l'acide acéti- que glacial par distillation sous vide, verse le résidu sur de la glace et dissout la masse formée dans de l'éther ou du chlorure de méthylène, lave la solution à l'eau et avec une solution de carbonate de sodium, sèche et élimine le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans de l'
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acétate d'éthyle et obtient 1 cx-(pnitrophényl-ctëthyl-glutarimide d'un point de fusion de 137 - 139 . Il est identique au produit obtenu suivant la méthode indiquée sous a).
Exemple 2.
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Dans de l'acétate d'éthyle, on dissout 26,2 g d1 a-(m tro-phényl)# a-éthyl-glutarimide brut, d'un point de fusion de 118 - 130 , et réduit avec de l'hydrogène dans.un ballon d'agitation, à 50 - 60 , en présence d'un catalyseur à base depalladium et de charbon, jusqu'à cessation de l'ab- sorption d'hydrogène. On essore ensuite le catalyseur et concédée le filtrat jusqu'à 130 cm environ. Par refroidissement, la solution dépose des cris-
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taux d'cx-( ( p-amino-phênyl)-a-êthyl-glutarimide fondant à 146 - 1490. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le produit pur d'un point de fusion de 149 - 150 . L'ortho-composé reste en solution dans la pre- mière lessive-mère.
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On obtient l'0f-(ntro-phényl)-(x-'êthyl-glutarimide brut, fondant à 118 - 130 , utilisé dans cet exemple, en nitrant de l'K-phényl-o-éthyl-glu- tarimide suivant les indications fournies sous a) dans l'exemple 1, en ver- sant la solution réactionnelle dans de l'eau glacée, en essorant et en lavant le précipité cristallin obtenu.
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Exemple 3.
Au réfrigérant à reflux, on chauffe pendant 2 heures 27,4 g d'a- (p-acétamino-phényl)-[alpha]-éthyl-glutarimide d'un point de fusion de 183 - 185 avec 100 cm d'acide chlorhydrique à 18%; tout en passe en solution. On élimine ensuite partiellement l'acide chlorhydrique par distillation sous vide. Tout en refroidissant, on verse la masse restante dans une solution de carbonate de sodium ou de potassium, essore les cristaux obtenus, les la- ve bien à l'eau et les sèche sous vide à 50 , Après :recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient, à l'état pur, l'[alpha]-(p-amino-phényl)-[alpha]-éthyl- glutarimide d'un point de fusion de 149 - 150 .
Exemple 4
Dans un ballon à agitation, on débenzyle à 40 - 60 avec de l'hydro- gène, en présence d'un catalyseur à base de palladium et de charbon, une so- lution de 32, 0 g d'[alpha]-(p-benzyl-amino-phényl)-[alpha]-éthyl-glutarimide dans .640 cm d'alcool. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on sépa- re par filtration le catalyseur, âvapore la solution à sec et cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient l'[alpha]-(p-amino-phényl)-[alpha]-éthyl- glutarimide sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 149- 150 .
En réduisant le composé benzylidénique correspondant, on obtient l'a-(p-benzylamino-phényl)-a-éthyl-glutarimide utilisé comme produit de dé- part et fondant à 108 - 110 0
A la place du composé p-benzyl-aminogène , on peut utiliser comme substance de départ le composé p-benzylidénique; on obtient alors aussi la même substance finale.
Exemple 5.
Sous pression légèrement élevée, on réduit avec de l'hydrogène ac- tivé catalytiquement, en solution dans de l'acétate d'éthyle, en présence de charbon au palladium ou de nickel finement divisé, à 20 - 45 , de l'es- ter monôméthylique du mononitrile de l'acide (nitro-phényl)-éthyl-glutarique (préparé suivant les indications données sous b) dans l'exemple 1.
On obtient l'ester monométhylique du mononitrile de l'acide (amino-phényl- éthyl-glutariqùe sous la forme d'une huile épaisse, jaune-clair.
On dissout 24,6 g de ce composé dans 50 cm3 d'acide acétique glacial et 10,0 g d'acide sulfurique (à 85.%).,et chauffe le tout pendant 2 à 4 heures à 95 - 105 au réfrigérant à reflux. On'concentre ensuite fortement la solu- tion sous vide, ajoute au résidu 100 cm d'eau et, tout en agitant, verse la solution dans une solution de carbonate de sodium ; le mélange réactionnel doit toujours rester--alcalin. On essore la base qui a précipité à l'état cristal- lin, la lave à l'eau, la sèche et la recristallise dans de l'acétate d'éthy- le. On obtient, à l'état pur, l'a-(p-amino-phényl)-a-éthyl-glutarimide d'un point de fusion de 149 - 150 .
Exemple 6..
Dans 70 cm3 d'anhydride acétique, on introduit 34,5 g d'a-(p-amino- phényl)-a-éthyl-glutarimide; par élévation de la température à 50 environ tout passe en solution. On chauffe encore peu de temps 60 et laisse re- froidir; l'a-(p-acét -amino-phényl)-a-éthyl-glutarimide précipite sous la for- me de cristaux incolores, à l'état pur, fondant à 183 - 185 .
Exemple 7.
On réduit par de l'hydrogène, en présence de charbon au palladium, dans de l'acétate d'éthyle ou de l'alcool, à 40 - 60 , jusqu'à cessation
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de l'absorption d'hydrogène, 24,8 g dta-(p-ni+,ro-phényl)-a-méthyl-glu-tarimi- de d'un point de fusion de 178 - 180 . On essore ensuite le catalyseur, con- centre la solution et refroidit;on obtient ainsi, avec un rendement presque quantitatif, des cristaux incolores d'un point de fusion de 138 - 140 . Une
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recristallisation dans l'éthanol fournit, à l'état pur, l'a (p-amino-phényl)- a-méthyl-glutarimide d'un point de fusion de 144 - 146 . Il forme un chlorhydrate facilement soluble dans l'eau.
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L a-Cpnitro-phényl)-a méthyl-glutarimide? fondant à 178 - 180 , utilisé comme matière de départ, peut être obtenu en nitrant de l'a-phényl- a-méthyl-glutarimide suivant les indications données sous a) dans l'exemple 1.
REVENDICATIONS.
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I.) Un procédé de préparation d'-p-aminophsnyl)-a-alcol-glutari- mides de formule
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dans laquelle R représente un reste méthylique ou éthylique, ainsi que de leurs sels et de leurs dérivés acylés au groupe aminogène par le reste d'un acide gras inférieur, ledit procédé étant caractérisé par le fait que, dans un composé de formule :
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dans laquelle R a la signification indiquée et X représente un substituant transformable en groupe aminogène, on transforme ledit substituant en un tel groupe et que, si on le désire, on acyle le groupe aminogène libre par le reste d'un acide gras inférieur, ou qu'on cyclise en imide, d'une maniè-
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re connue en elle-même, des acides a-Cpamino-phênyl)-aalcoyl-glutarïes ou leurs dérivés fonctionnels ou des composés N-acylés et, si on le désire qu'on acyle, dans les glutarimides obtenus, le groupe aminogène libre à l'ai- de d'acides gras inférieurs, ou qu'on scinde le groupe acyle, dans des com- posés p-acylaminogènes obtenus et que, si on le désire, on transforme en leurs sels les bases obtenues.
Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :
1) X représente un substituant transformable en groupe aminogène par réduction.
2) X représente un groupe NO2.
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3) On réduit l'a.tre-phënyl-a-éthyl-glutarimide.
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