BE512963A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES   STEROIDES   
La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouvelles substances   stérol:des   de formule générale suivante : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement estérifié et X dé- signe du chlore ou du brome. 



   Bien que la demanderesse ne désire pas se limiter par des con- sidérations théoriques, elle suppose que le substituant occupant la posi- tion 11 à la configuration   [alpha]   Par contre, l'incertitude règne en ce qui concerne la configuration du groupe 7-hydroxy, mais la demanderesse croit que ce groupe a également la   configuration [alpha],   comme montré plus haut. 



  L'atome hydrogène se trouvant en position 5 peut avoir soit la configuration soit la configuration /3 selon la matière de départ. 



   Les nouveaux composés sont précieux pour la production de stérol- des oxygénés en position 11 et, en particulier, pour les recherches dans la 

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 synthèse de la cortisone et des substances apparentées, notamment pour les raisons suivantes : 
 EMI2.1 
 On sait que le 3 / -aeétcy 7:11-dicéto-:9-oxrdoergostène, de formule suivante : 
 EMI2.2 
 constitue une substance utile dans la synthèse de la cortisone et sa préparation au départ de   3     -acétoxy-7 E   : 11   [alpha]     -dihydroxyergosta-8(9):22-di-   ène a été décrite par Heusser et autres (Helv. Chim.   Acta,   1951, 34, 2106). 



  Le rendement n'atteignait, toutefois, que 30 à   35 %.   



   On a trouvé à présent que les composés de formule générale suivante : 
 EMI2.3 
 dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement estérifié et X dé- signe du chlore ou du brème, conviennent davantage pour être utilisés dans la synthèse de la cortisone et sont plus aisément isolés, tout en pouvant généralement être obtenus avec de meilleurs rendements que les substances de formule II. 



   On a trouvé, en outre, que les composés de formule III peuvent être préparés avec un meilleur rendement que, si on applique un procédé ana- logue à celui décrit par Heusser et autres (loc. çit), en utilisant un pro- cédé en deux stades avec formation intermédiaire des nouveaux composés de formule I. Ces nouveaux composés offrent, dès lors, deux avantages, en ce   sens que les composés 22 :23 dibromés sont plus avantageux que les composés # 22 et constituent des intermédiaires utiles dans un procédé de synthèse,   qui est nouveau en comparaison de procédés décrits antérieurement pour l'ob- 
 EMI2.4 
 tention des 7:ll-dicétoz8:9-okyào-stéroides. 



   La présente invention, qui a pour objet la préparation des nou- velles substances de formule I, ainsi que ces substances en elles-mêmes, con- 

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 cerne le premier de ces deux stades. Le second stade du procédé est décrit dans la demande de brevet belge   n 401.157   déposée   le 19   juillet 1952. 



   On a constaté que l'oxydation de la double liaison en 8:9 dans le 3-hydroxy(ou hydroxy estérifié)   -22:23-dibromo-7 :   11   [alpha]   -dihydro- xyergost - 8(9)-ène peut se faire à l'aide d'une peracide organique, tel que l'acide   perbenzoique,   l'acide monoperphtalique, l'acide peracétique ou l'a- cide performique, en utilisant de préférence, de 1 à 1,5 mol. du peracide par mol. de la matière de départ. 



   La réaction peut être exécutée dans un solvant organique inerte, tel que, par exemple, le chloroforme, l'éther, l'acide acétique, le dioxa- ne ou le benzène, soit seul, soit dans un mélange de plusieurs de tels sol- vants. Il n'est pas nécessaire que la matière de départ soit complètement soluble dans le solvant ou le mélange de solvants choisi, étant donné qu'à cause de la plus grande solubilité des époxydes, le composé voulu passe en solution lorsque la réaction progresse. Des températures comprises entre -20 et + 60  C s'avéreront généralement appropriées. Le produit de la réac- tion peut être isolé de la manière habituelle. 



   L'invention englobe, en conséquence, à titre de nouveaux compo- sés, les substances de formule I donnée plus haut, dans laquelle R et Y ont les significations indiquées. 



   Plus spécifiquement, l'invention englobe les nouveaux composés de formule générale I,dans laquelle R désigne soit un groupe hydroxyle, soit l'ester d'acide acétique ou benzoique de celui-ci et X désigne du brome. 



   On donnera ci-après les constantes de certaines des nouveaux composés suivant l'invention. 
 EMI3.1 
 



  Le 22: -dibromo- -7 :11 -trihydrox:v-8:9-0x:vdoergos- tane a les constantes suivantes : point de fusion : 238-239  C/ 
 EMI3.2 
 (c<-J D= + 30 Le 3 fi -acéto -22: -dichloro- F 11 -di-h dro -: =o   doergostane   a les constantes suivantes : double point de fusion : 223 C et   274-279    C   [[alpha]] D   = + 22  (c, 1,05 dans chloroforme) 
 EMI3.3 
 Le 3 - -acétox:v-22: 23-dibromo-7 : i 11 o-dàzhyàroxv-8:9-oxYdoer,g,ostane a les constantes suivantes : point de fusion :   222-224    C   [[alpha]] D   = 16,8  (chloroforme) 
 EMI3.4 
 Le 3! benzoloxy 22: 23-dibromo 11 - dihydroxv-$: oz,vdoel-eostgne a les constantes suivantes : point de fusion :

   232  C 
 EMI3.5 
 Cd D = + 190 
Il est évident que les constantes précédentes ont été détermi- nées pour la matière la plus pure que la demanderesse a été à même d'obte- nir et peuvent subir des variations selon la pureté d'un produit particu- lier. 



   Dans la préparation des composés 3-hydroxy de formule générale I, c'est-à-dire les composés, dans lesquels R désigne un groupe hydroxy, il 

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 peut être plus avantageux, au point de vue de l'isolement du produit, de préparer un des 3-esters décrits dans le présent mémoire, par la-technique d'oxydation, puis d'obtenir le composé 3-hydroxy à partir de cet ester par hydrolyse. 



   Pour faciliter une meilleure compréhension de l'invention, les exemples suivants illustrent la manière dont elle peut être mise en oeuvre. 



     EXEMPLE   1 
 EMI4.1 
 3 -acétoxy-22:23-dib om, : 11 -dihydroxy-8:9-oxydoer- gostane. 



   35,5 cc d'une solution chloroformique d'acide perbenzoique   (con-   tenant 3,21 gr de peracide -(100 ce) est ajoutée à une suspension de 5,0 gr 
 EMI4.2 
 de 3 -acétop-22:23-dibromo : 11 0(, -dihydroxyergost-8(9)-ène dans 100 cc de chloroforme et le mélange est laissé au repos à température ambian- te pendant 5 heures, après quoi la majeure partie de la matière solide a pas- sé en solution. Le mélange est lavé à l'eau, au bicarbonate de sodium en so- lution et à l'eau, puis séché sur sulfate de magnésium. Après filtration, le solvant est chassé sous pression réduiteo Le résidu solide pèse 5,1 gr et fond à 226-230  C (avec décomposition). 



   La cristallisation dans l'acétone donne du 3 ss -acétoxv-22:23- 
 EMI4.3 
 dibromo-7 É : 11 0<. -dihzàroxv-8:9-ozvàoeriostane, sous forme d'amas d'ai- guilles fondant à 222-224c' C et présentant un indice Cet 1 D = + 16,8  (chlo- roforme). A l'analyse, on trouve 55,4 % C,   7,7 %   H et   23,73 %   Br. C30H48O5 Br2 requiert 55,3 % H,   7,5   % H et 24,6 Br. 



     EXEMPLE   2 
Dans un autre procédé de préparation du composé dont il est ques- tion dans l'exemple 1, 10 gr de 3 ss   -acétoxy-22:23-dibromo-7 é, :   11   [alpha]   -di- 
 EMI4.4 
 hydroxyergost,e(9)-Iène sont mis en suspension ans 50 ce de chloroforme exempt d'acide et à la suspension obtenue on ajoute une solution d'acide pe- racétique, préalablement préparée en mélangeant   5,28   cc de peroxyde d'hydro- gène à 100 volo, 1,4 cc d'anhydride acétique et 0,4 ce d'acide sulfurique 4 N. 



   On poursuit l'agitation pendant 24 heures à température ambian- te, après quoi le mélange est filtré pour éliminer la matière de départ inal- térée et la solution   chloroformique   est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (1 x 50 cc), avec de l'eau (1 x 50 cc), avec une solu- tion saturée de sulfate ferreux (4 x 50 ce) et avec de l'eau (1 x 50 cc). 



  L'élimination du solvant sous vide donne 5,6 gr de 3 ss -acétoxy-22:23-dibro- 
 EMI4.5 
 mo-7 : 11 pC. -dihydroxy-:9-oxydoergostane. 



  EXEMPLE 3 22:23-dibromo-3 13 : 7 11 O trihvdroxy-8:9 oxvdoergostane. 



  2,0 gr de 3 /3 -acétoxy-22:23-dibramo-7 É : 11 ,(. -dihydroxy- 8:9-oxydoergostane (voir exemple 1) sont chauffés au reflux dans 100 ce   d'une   solution méthanolique à 2 % d'hydroxyde de potassium, pendant 2 heures. La solution est versée dans de l'eau et la matière solide est filtrée et cris- tanisée dans   l'acétone.   On obtient 1,0 gr d'un produit fondant à 238-239  C 
 EMI4.6 
 et présentant un indice (0/.. J D = + 30 . 



  A l'analyse, on trouve 55,1 % C; 7,4 % H et 25,3 % Br. C28H4.60 4Br2 requiert   55,3 %     C,   7,4 % H et   25,9 %   Br. 



     EXEMPLE   4 
 EMI4.7 
 3 f -benzoyloxy-22:23-dibrcmo-7 6' : 11 -dihydroxy-8:9-oxydo- 

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   ergostane.   
 EMI5.1 
 erostane. 1,0 gr de 3 e -benzoyloaty-22:23-dibromo-7 É : 11' ¯ -dihydroxß- ergost-8(9)-ène est mis en suspension dans 10 cc de chloroforme et la suspen- 
 EMI5.2 
 sion obtenue est additionnée de 4,95 ce d'une solution d'acide perberizôiqûe - dans le chloroforme (contenant   4,42   gr de peracide (100 cc). Après repos pen- dant une nuit, le mélange est filtré et le filtrat est lavé avec du bicarbô- nate de sodium en solution et de l'eau. L'évaporation du solvant et la cris- tallisation du résidu dans l'acétone donnent des aiguilles incolores, fon- dant à 230-232  C et présentant un indice   [[alpha]] D   = + 19 . 



   EXEMPLE 5 
 EMI5.3 
 500 gr de 3 13 -acétoxy z2:23-dibrarno 7:11-d.hydroxyergost-   8:9-ène   sont mis en suspension, en agitant, dans 5 litres de chloroforme et la suspension obtenue est additionnée, en agitant, d'une solution éthé- rée d'acide monoperphtalique (2,5 litres d'une solution normale). Le mélan- ge réactionnel est maintenu pendant 10 heures à température ambiante. L'aci- de phtalique qui se dépose est filtré et lavé et les filtrats combinés sont lavés au bicarbonate de sodium en solution saturée, à l'eau, au sulfate fer- reux en solution saturée et à nouveau à l'eauo La couche chloroforme-éther est séparée, séchée sur sulfate sodique et le solvant est éliminé du filtrat par évaporation. Le résidu est séché à 50  C.

   Le rendement en 3 ss   -acétoxy-   
 EMI5.4 
 22:23-dibrcmo-8:9-oxydoergosta-7:11-diol atteint 99,5 % (510 gr) du rende- ment théorique. Ce composé fond à 228  C (décomposition) et présente un in- 
 EMI5.5 
 dice C' D = 12  (dans chloroforme). 



  EXEMPLE 6 
 EMI5.6 
 476 mg de 2:23-dibrom.oergost- 9) ène-3 /3 -7 É : : Il 0( -,triol sont mis en suspension,dans 50 cc de chloroforme exempt d'acide et traités avec 2,38 cc d'une solution normale d'acide monoperphtalique dans l'éther. 



  Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures et la solution claire résultante est lavée avec 25 cc d'une solution aqueuse saturée de bi- carbonate de sodium, 25 cc d'eau. 25 ce d'une solution aqueuse saturée de sulfate ferreux et 25 ce d'eau. La solution chloroformique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et le solvant est évacué sous vide. On obtient 
 EMI5.7 
 490 mg de 22:23-dibromo-8 oe :9 -oxydoerL-osta-,3 13 : 7 6 : 11 ( -triol, qui, après c4stallisation dans le méthanol, donne des aiguilles incolores   fondant à 231  C (décomposition) et présentant un indice [[alpha]] D = + 26  (C = 1 % dans chloroforme).   



   A l'analyse, on trouve   55,3 %   C et 7,19   %   H. Le calcul donne 
 EMI5.8 
 pour C 28 H 46 0 4 Br 2 55,5 % C et 7,6 % H. 



  EXEMPLE 7 3 (3 -acéto -22: -dichloro- : 11 -dih:vdrox.v-8: 9-0x.v- doergostane. 



   5 cc d'acide monoperphtalique 2,6 N sont ajoutés à une suspen- 
 EMI5.9 
 sion de 2 gr de 3 (3 -aca"oxy-22:23-dichloro= E : 11 o4 -dihydroxyergost- 8:9-ène dans 35 ce de   chloroforme.   La solution obtenue est agitée à température ambiante pendant quatre heures, durant lesquelles le dihydroxystérol passe   en'   solution, tandis qu'il se sépare de l'acide phtalique. La solution chloroformée est lavée à l'eau, au bicarbonate de sodium en solution et à nouveau à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium. Par évaporation de la solution sous vide, on obtient 1,9 gr de 3 ss -acétoxy-22:23-dichloro- 
 EMI5.10 
 7 1 : 11 0(, -diydroxy-8:9roxydoergostane fondant à 270-277  C (décan-   position) et présentant un indice [[alpha]] D = + 21  (c, 1,0 % dans chloroforme).

   La cristallisation du résidu dans l'acétone donne du 3 ss -acétoxy-   
 EMI5.11 
 22:23-dichloro-7 ± : 11 rA -dihydroxy-8:9-oxydoergostane, sous forme de petites barrettes, présentant un double point de fusion à 223 et 274-279  C   (décomposition)   et un indice   [[alpha]] D   = + 22  (c,   1,05%   dans   chloroforme).   A 

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 EMI6.1 
 l'analyse on trouve 6l.,39, C et 8,64% H. G3GHCl requiert 64,69 % C et 8,44 %   H.   30485 
REVENDICATIONS. 



   1. A titre de nouveaux composés, les substances stéroïdes pré- 5 sentant la formule générale suivante : 
 EMI6.2 
 dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement substitué et X dé- signe du chlore ou du brome. 
 EMI6.3 
 



  2. 22:23-dibrono-3 %3 . ? G . 11 pÉ -trihydroxy-8:9-oxydoer- gostane. gostane. 3. 3 Î -acéto 22:23-dibromo-7 . 11 -dihydroxy-8:9- oxydoergostane. 



  4. 3 fJ 3enzoyloxy-22:23-dibrco=l . 11 1{, -dihydroxy- 8: 9-oxydoergostane. 



  5. 3 Î -acéto,y'-22:23-dichloro-? : 11 @É-dihydroxy- 8:9-oxydoergostane.

Claims (1)

1. 6. Procédé de préparation de composés présentant la formule générale indiquée dans la revendication 1, dans lequel un 3 ss -hydroxy (ou EMI6.4 hydroxy estérifié)-22:23-dibromo (ou dichloro)-7 6 : 11 p 4 -dhydtoxyer- gost-8(9)-ène est oxydé avec un peracide organique, en présence d'un ou plusieurs solvants organiques inertes.

   7. Procédé suivant la revendication 6, dans lequel le peracide organique est l'aoide peracétique, performique, perbenzoique ou monoperphta- lique.

   8. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 6 et 7, dans lequel on emploie de 1 à 1,5 mol. de peracide par mol. de matière sté- roide de départ.

   9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 6 à 8, dans lequel le solvant est du chloroforme, de l'éther, de l'acide acétique, du dioxane ou du benzène.

   10. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 6 à 9, dans lequel la réaction est exécutée à des températures comprises entre -20 et + 60 C.

   11. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, en substance, tel que décrit dans les exemples.

   12. Variante du procédé suivant la revendication 6, dans la- quelle les composée 3-hydroxy de formule générale donnée dans.la revendica- tion 2 se préparent en préparant d'abord un 3-ester approprié de ladite formule générale et en hydrolysant ensuite ce dernier.