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La demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de nouveaux dérivés des l-alcoyl-4-salicylyl-amino-pipéridines de formule générale 1 annexée (dans laquelle R1 représente de 1' hydrogène, un radical a.lcoylique, alcénylique, alcynylique ou acylique et R2 un groupe alcoylique inférieur) en condensant la l-alcoyl-4-amino-pipéridine avec le chlorure de l'acide sa- licylique, condensation qui donne naissance à des composés de formule générale 2 annexée, dans laquelle R2 a.la signification donnée ci-dessus, et en faisant réagir cet amide avec des composés de formule générale
Hal-R1 dans laquelle R1 a la signification précédemment donnée et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode.
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On met en pratique ce procédé par exemple de la manière suivante : on dissout le chlorure de l'acide salicylique dans un sol vant organique approprié comme par exemple l'éther, le benzène, le toluène, le xylène, l'acétone, et, à la température ambiante, à froid ou à température élevée, on fait réagir le chlorure d' acide sur la. l-alcoyl-4-amino-pipéridine en présence d'un corps pouvant fixer l'acide chlorhydrique comme par exemple un carbona- te ou un bicarbonate alcalin, des alcalis caustiques ou des bases organiques tertiaires.
On peut aussi réaliser la formation de l'amide sans ajouter d'agent fixateur diacide. Dans ce cas il convient d'utili- ser un excès de la composante réactionnelle basique. On peut aussi faire réagir le dérivé 4-amino-pipéridinique sur le chlo- rure de l'acide salicylique en l'absence de solvant.
Lorsque la réaction est terminée on sépare'par filtration le précipité qui est constitué d'un mélange du produit de la réaction et du produit de réaction avec l'acide chlorhydrique, soit de l'agent fixateur d'acide, soit, éventuellement, du dé- rivé 4-amino-pipéridinique en excès et on fait digérer ce préci- pité dans l'eau, ce qui permet de séparer la 1-alcoyl-4-salicylyl- aminro-pipéridine des sels solubles dans l'eau.
On peut, dans la l-alcoyl-4-salicylyl-amino-pipéridine aimnsi obteenue,éthérifier ou estérifier le groupe hydroxylique p@@énolique. Les agents d'éthérification convenables sont les chlorures d'alcoyles, d'alcényles et d'alcynyles, pour l'estéri- fication les halogénures d'acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques conviennent, par exemple les halogénures des acides acétique, propionique, butyrique, carbamique, allophanique, ben- zolque, salicylique, acétyl-salicylique.
On procède par exemple de la façon suivante : on fait réagir à la température ambiante ou à température élevée, en présence ou en l'absence d'agent fixa- teur d'acides halohydriques comme par exemple les carbonates ou les bicarbonates alcalins, les alcalis caustiques ou les bases
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pipéridiniques obtenus dans le premier stade du procédé sur des composés organiques halogénés de formule III. Il est bon, mais cela n'est pas indispensable, de diluer le mélange réactionnel par un solvant organique tel que par exemple l'éther, le benzène, le toluène, le xylène, l'acétone.
Les dérivés: basiques amidés salicyliques préparés diaprés le présent procédé, jusqu'alors inconnus, sont cristallisés ou huileux à la température ambian- te et ils forment, avec les acides, des sels cristallisés sta- bles. Ils possèdent une forte et intéressante activité analgésique et sédative.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucune- ment la limiter. Les points de fusion et les points d'ébullition ne sont pas corrigés.
EXEMPLE 1. -
On ajoute goutte-à-goutte, à 0 , sous agitation en l'espace d'l heure 1/4, une solution de 228,4 g de 1-méthyl- 4-aminopipéridine (ébullition 50 /la mm de mercure) dans 735cm3 d'éther absolu, dans une solution de 156,6 g de chlorure de l' acide salicylique (ébullition 92 /15 mm de mercure, point de fu- sion 17-18 ) dans 236 cm3 d'éther absolu. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation, à 0 , pendant encore 1 heure 1/4. On sépare par filtration le précipité, on le laisse digérer à la température ambiante dans 700 cm3 d'eau, on l'exprime et on le lave à plusieurs reprises avec au total 800 cm3 d'eau. Le fil- trat renferme le chlorhydrate de la 1-méthyl-4-amino-pipéridine en excès.
On sèche sous pression réduite à 60 le résidu non
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dissous qui est de la 1-méthyl-4-sa,licylyl-amino-pipéridine; point de fusion 193-196 . On recristallise la substance séchée dans 1570 cm3 d'éthanol auquel on a ajouté du charbon actif. Le
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point de fusion de la I-méthyJ.-4-salitylyl-amino-pipéridine ana- lytiquement pure est de 196-198 .
On traite par 14cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlor- hydrique à 10% la suspension de 10,0 g de l'amide dans 25cm3
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d'eau et l'on provoque la dissolution de la substance par agita tion. On évapore à sec, sous pression réduite, en chauffant par un bain à 70 , la solution qui est acide au rouge Congo. On dis- sout le résidu de l'évaporation à deux reprises dans 50 cm3 d' éthanol absolu à chaque fois et l'on évapore de nouveau. On dis- sout à chaud dans 80 cm3 d'éthanol absolu le résidu d'évaporation séché et on traite par 450 cm3 d'éther absolu. Le chlorhydrate
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de 1-méthyl-4-salleylyl-aniino-pipéridine analytiquement pur fond à 178-180 .
On chauffe au reflux pendant 4 heures dans un bain à 70 le mélange constitué de 2,34 g de l-méthyl-4-salicylyl-amino- pipéridine et de 3,55 g de chlorure d'acétyle et l'on évapore en- suite à 70 , sous pression réduite, le chlorure d'acétyle en excès. On recristallise dans 40 cm3 d'isopropanol le résidu de l'évaporation et l'on obtient ainsi le chlorhydrate de 1-méthyl-
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4-(0-acétyl-aalicylyi-amino)-pipéridine analytiquement pur, point de fusion 197-199 .
EXEMPLE 2. -
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On prépare la 1-méthyl-/-salicylyl-amino-pipéridine selon le procédé décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1. On chauffe au reflux, pendant 72 heures, sous agitation, dans un bain à 80 , 46,86 g de ce corps avec 13,82 g de carbonate de potassium et 16,84 g de chlorure d'allyle. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, à 60 , d'une façon aussi pous- sée que possible, on reprend le résidu par 150 cm3 d'eau, on rend alcalin à la phénol-phtaléine par 50 cm3 d'une lessive de soude à 30% et on extrait la base qui a précipité avec en tout 1000 cm3 d'éther. On sèche la solution éthérée sur carbonate de potassium, et, après évaporation de 1'éther, on obtient un résidu que l'on dissout dans 50 cm3 d'éther.
On acidifie cette solution par une solution éthérée d'acide chlorhydrique (rouge Congo). On sépare' par filtration le sel qui aprécipité et on recristallise dans 60cm d'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-méthy1-4-
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(O-al1yl-slicylyl-ffiino)-pipéridine analytiquement pur, fondant à 169-170 .
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2¯= On prépare la 1-.éthyl-.-salicylyl-ar,ino-pipéridine selon le procédé décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1. On chauffe au reflux pendant 72 heures, sous agitation, dans un bain à 80 , 46,86 g de ce produit avec 13,82g de carbonate de potas- sium et 16,4 g de chlorure de propargyle.
On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, à 60 , de façon aussi poussée que possible, on reprend le résidu par 150 cm3 d'eau, on rend al- calin à la phénol-phtaléine par addition de 40 cm3 d'une lessive de soude à 30% et on extrait la base qui a précipité avec en tout 1000 cm3 d'éther. 'extrait éthéré séché sur carbonate de potassium donne, après évaporation, un résidu que l'on met en so- lution dans 80cm3 d'éther. On acidifie cette solution par de 1, acide chlorhydrique en solution éthérée (rouge Congo). On sépare par filtration le sel qui a précipité et on'le recristallise dans 40 cm3 d'isopropanol.
On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-mé-
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thyl-4- (O-propargyl-salicylyl-8..t'1lino) --pipériè.ine analytiquement pur, fondant à 192-193 .