CH326781A

CH326781A - Procédé pour la préparation de dérivés de la vitamine A

Info

Publication number: CH326781A
Authority: CH
Inventors: Oroshnik William
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1953-03-20
Filing date: 1954-03-18
Publication date: 1957-12-31

Description


  
 



  Procédé pour la préparation de dérivés de la vitamine A
L'invention est relative à un procédé pour   la    préparation de dérivés de la vitamine A de formule
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 dans laquelle R est un reste organique.



   Le procédé suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un   pentane    de formule
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 avec un agent déshydratant en présence d'un composé organique hydroxylé de formule ROH.



   Comme composé organique hydroxylé de formule ROH, on peut utiliser un acide organique, par exemple l'acide acétique ou un autre acide aliphatique inférieur, ou un alcool, par exemple l'éthanol. Lorsque le composé de formule ROH est liquide, il peut servir, en même temps de milieu de réaction.



   Comme agent déshydratant, on peut utiliser, par exemple, des acides forts ou faibles, l'iode, l'isocyanate de phényle, les réactifs de Guignard ou les acides Lewis. L'agent déshydratant préféré est l'éthérate de trifuorure de bore.



   Un mode préféré de mise en oeuvre du procédé suivant l'invention consiste à traiter le composé de départ par des quantités catalytiques d'éthérate de trifluorure de bore en solution dans l'alcool ou l'acide organique correspondant à l'éther ou l'ester de vitamine A voulu.  



  Au cours de la réaction, il se forme de l'anhydrovitamine A de formule
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Le mécanisme chimique de la formation de cette substance est analogue à celui qui a été décrit par W. Oroshnik, G. Karmas et A. D. Mebane,   Journal of the American Chemical   Society ,    vol. 74, p. 295 (1952), et peut être représenté par le schéma suivant
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On peut isoler ce produit intermédiaire, l'anhydrovitamine A, en interrompant la réaction avant que l'estérification ou l'éthérification ne se soit déjà produite.



   On peut obtenir le composé de départ I en faisant agir un amidure métallique sur un composé de formule
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 dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur, au sein d'un solvant organique. Sous l'action de l'amidure métallique, le composé   II    se transforme, avec perte d'une molécule d'alcool, en composé I.



   On peut également obtenir le composé I par synthèse à partir du composé de formule
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  en faisant réagir celui-ci avec un réactif de Grignard pour remplacer l'hydrogène du carbone terminal de la triple liaison par MgX, en condensant le composé de Grignard acétylénique avec la   B-ionone,    en hydrolysant le produit de condensation de formule
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 pour remplacer l'halogénure de magnésium par de l'hydrogène (X = halogène) et en réduisant la triple liaison du produit d'hydrolyse (composé IV).



   Le composé III peut être préparé soit en traitant le propargyl-méthyl-vinyl-carbinol avec un agent halogénant et en traitant l'halogénure obtenu, de formule
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 par une base, soit en traitant le composé de formule
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 avec un agent halogénant pour remplacer le groupement hydroxyle par de l'halogène et provoquer simultanément une transposition allylique en vue de former un composé de formule
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 et en traitant cet halogénure par une base. Les exemples suivants montrent comment on peut exécuter le procédé de la présente invention.



   Exemple   1   
 Une solution de 3,0 g du composé I, dans lequel le chaînon 4,5 à double liaison a une configuration trans, dans 900 ccm de méthanol, est refroidie à 00 C et est traitée avec une solution de trois gouttes d'éthérate de trifluorure de bore dans 125 ccm de méthanol. Pendant cinq minutes, le spectre de la solution est, en substance, celui de l'anhydrovitamine A, alors que le composé I a virtuellement disparu. La solution est ensuite laissée au repos, sous une atmosphère d'azote, à 50 C. Après 19 heures, le spectre d'absorption dans l'ultra-violet de l'éther méthylique de la vitamine A, pour lequelle maximum est à 3260 - 3280 A, est très prédominant, alors que celui de l'anhydrovit amine A commence à diminuer en intensité.



  Ce mode de changement se poursuit pendant 24 heures et atteint ensuite apparemment un équilibre. A ce moment, l'analyse spectrale montre qu'environ   90 '0/0    d'éther méthylique de vitamine A et environ   10 oxo    d'anhydrovitamine
A se trouvent dans le mélange de réaction.



  L'anhydrovitamine A, ainsi que l'éther méthylique de vitamine A sont isolés par chromatographie sur de l'alumine.



   Le composé de départ I peut être obtenu comme suit
 Une solution de sodamide dans de l'ammoniac liquide est préparée en ajoutant 9,2 g de sodium métallique à un litre d'ammoniac liquide auquel on a ajouté préalablement 0,2 à   0, 5 g    de nitrate ferrique hydraté. Quand tout le sodium a réagi, on refroidit la solution à   - 400    C et   l'on    ajoute, pendant 10 à 20 minutes, une solution de 34 g du composé   II    (R =   CH5)    dans 275 ccm d'éther anhydre. Le mélange de réaction a une belle couleur bleu  marine et la conserve pendant toute la période de réaction qui a une durée de deux heures à   300    C.

   La réaction est arrêtée par l'addition de chlorure d'ammonium en excès et   l'on    permet à l'ammoniac de s'évaporer, La solution dans l'éther, qui reste, est séparée et distillée.



  Le produit est recueilli à 950 C sous une pression de 0,001 mm de mercure.   I1    est arbitrairement scindé en deux fractions afin de concentrer autant que possible la partie déméthoxylée. Les deux fractions sont constituées essentiellement par le composé I. La première fraction, qui pèse 20,1 g, a un indice de réfraction à 220 C de 1,5462 et son spectre d'absorption   dans. l'ultra-violet    a un maximum à 2740 A.

   On constate que la première fraction a une teneur en-méthoxyle de   1,9 0/0.    La deuxième fraction, qui pèse 3,7 g, a un indice de réfraction à 220 C de 1,5362 et son spectre d'absorption dans l'ultra-violet a un maximum à   2740 À.    Cette fraction a une teneur en méthoxyle de   4,1 0/o.    Les deux fractions sont purifiées chromatographiquement sur une colonne d'alumine et le produit obtenu a un indice de réfraction, à   23,50    C, de 1,5509   etson    spectre d'absorption dans l'ultra-violet a un maximum à 2750   À    et il présente un coefficient d'extinction moléculaire, à cette longueur d'onde, de 31658.

   Les teneurs calculées en carbone et en hydrogène sont respectivement de 83,86   oxo    et de 10,56   o/o.    Par analyse, on obtient 83,56   o/o    de carbone et 10,55   O/o    d'hydrogène.



   On peut aussi obtenir le composé I à configuration trans en position 4,5 par la méthode suivante
 Un mélange de 40 g de propargyl-méthylvinyl-carbinol, 160 ccm d'acide chlorhydrique concentré, 100 ccm d'éther et 0,1 g d'hydroquinone est agité à la température ambiante pendant trois heures et demie. Le mélange est dilué avec de l'eau et la couche d'éther est séparée, lavée avec de la saumure et ajoutée à une solution de 12,5 g de sodium dans 120 ccm de méthanol. Le mélange est soumis à un reflux et agité pendant trois heures et, entre temps, l'éther est séparé par distillation. La solution restante dans le méthanol est versée dans un grand volume d'eau et est extraite avec du pentane. Après séchage, le pentane est séparé par fractionnement et le résidu est distillé sous une pression de 90 mm de mercure.

   Le produit, qui pèse 17,9 g, est séparé par distillation à   53 - 540 C    ; il a un indice de réfraction, à 170 C, de 1,5158 et son spectre d'absorption dans l'ultra-violèt a un maximum à   2590 À    avec un coefficient d'extinction moléculaire, à cette longueur d'onde, de 21500. Les valeurs calculées en carbone et en hydrogène sont respectivement de 91,24   0/o    et   8,760/o.    Par analyse, on trouve 91,29    /o    de carbone et 8,96   O/o    d'hydrogène.



   Une solution de 11,8 g du produit ainsi obtenu (composé III) dans 250 ccm d'éther anhydre est traitée à   10     C avec un excès de 2 à   50/0    de bromure d'éthyl-magnésium.



  L'éthane se dégage spontanément quand la solution a atteint la température ambiante. Après avoir agité la solution à la température ambiante pendant trois heures, on la soumet à un reflux pendant 15 heures supplémentaires, après quoi le gaz cesse de se dégager. La solution est ensuite refroidie à 100 C en ajoutant, goutte à goutte, 25,7 g de   0-ionone    pendant dix minutes. Après une période de deux heures de reflux, le mélange est refroidi à nouveau et hydrolysé soigneusement avec une solution d'acétate d'ammonium. La couche d'éther est enlevée, lavée à l'eau et séchée sur du carbonate de potassium anhydre avant d'être conconcentrée sous vide.

   La matière, concentrée sous vide, est distillée sous une pression de 0,001 mm de mercure et la matière distillée a un indice de réfraction, à 210 C, de   1,5548,    et son spectre d'absorption dans l'ultra-violet a un maximum à   2670 À    avec un coefficient d'extinction moléculaire, à cette longueur d'onde, de 23800. Les teneurs calculées en carbone et en hydrogène sont respectivement de   84,45 0/o    et de   9,92 0/o.    L'analyse donne 84,35   O/o    de carbone et 9,93   o/o    d'hydrogène.



   On ajoute une solution de 29,4 g du produit ainsi obtenu (composé   IV)    dans 100 ccm d'éther anhydre à une suspension-solution de 3,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium  commercial dans 300 ccm d'éther anhydre à 00 C. Le mélange est soumis à un reflux pendant trois heures, après quoi il est refroidi et est hydrolysé avec du méthanol à 70    /o.    L'alumine précipitée est séparée par filtration et la couche d'éther est enlevée, lavée avec de l'eau, séchée sur du carbonate de potassium anhydre et distillée sous une pression de 0,001 mm de mercure. Le produit distillé a un indice de réfraction, à 200 C, de 1,5526 et son spectre d'absorption dans l'ultra-violet a un maximum à   2710 A    et un coefficient d'extinction moléculaire, à cette longueur d'onde, de 29100.

   Les teneurs calculées en carbone et en hydrogène sont respectivement de   83,86 0/    et 10,56   O/o.   



  On trouve par analyse 83,61   O/o    de carbone et   10,46      O/o    d'hydrogène.



   Exemple 2
 Les quantités et conditions de cet exemple sont les mêmes que celles de l'exemple 1, excepté que   l'on    utilise le composé I dans lequel le chaînon   4,5,    à double liaison, a la configuration cis. Vingt-quatre heures après le début de l'analyse spectrale de la réaction, on constate qu'environ   90  /o    d'éther méthylique de vitamine A et environ   100/o    d'anhydrovitamine A se trouvent dans le mélange de réaction. L'anhydrovitamine A, ainsi que l'éther méthylique de vitamine A, sont isolés par chromatographie sur l'alumine.



   On peut obtenir le composé I à configuration cis en position 4,5 comme suit
 A une solution de 27,0 g du composé IV dans 150 ccm de méthanol, on ajoute 2,5 g de nickel de Raney, 0,5 g d'acétate de zinc et 10 ccm de pipéridine. Ces deux derniers constituants sont des poisons catalytiques, afin de rendre l'hydrogénation plus sélective. Le mélange est ensuite agité sous une atmosphère d'hydrogène, à pression atmosphérique, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. Le mélange est ensuite filtré et trituré avec de l'eau et de l'éther. L'éther est enlevé et la matière concentrée est distillée sous une pression de 0,01 mm de mercure. On obtient 20,9 g de distillat.

   Celui-ci a un indice de réfraction, à 160 C, de 1,5353 et son spectre d'absorption dans l'ultra-violet a un maximum à 2720   À    avec un coefficient d'extinction moléculaire, à cette longueur d'onde, de 15600.



  Les teneurs calculées en carbone et hydrogène du produit sont respectivement de   83, 86  /o    et de 10,56   O/o.    On trouve par analyse 83,87 O/o de carbone et 10,81   o/o    d'hydrogène.



   Exemple 3
 Une solution de 3 g du composé I, dans lequel le chaînon   4,5,    à double liaison, a la configuration trans, est dissoute dans un litre d'acide acétique glaciàl et on laisse reposer le tout, à la température ambiante, pendant trois heures. La solution est ensuite diluée dans un grand volume d'eau et elle est extraite avec de l'éther de pétrole. La solution, dans l'éther de pétrole, après sa neutralisation avec une solution de bicarbonate de sodium, est séchée et concentrée dans le vide jusqu'à former un sirop visqueux. L'acétate de vitamine A est obtenu à partir du sirop par chromatographie sur une colonne d'alumine.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de dérivés de la vitamine A de formule EMI5.1 dans laquelle R est un reste organique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un pentaène de formule EMI6.1 avec un agent déshydratant en présence d'un composé organique hydroxylé de formule ROH.

SOUS-REVENDICATION: Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est un acide fort ou faible.