BE516437A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE LA PANTETHEINE. 



   La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de la pantéthéine, connue aussi sous le nom de facteur de croissance du lacto- bacille bulgare. Un procédé précédemment connu de préparation de la pantéthéi- ne consistait à faire réagir le pantothénate de méthyle avec la   2-mercapto-   éthylamine, et à isoler finalement la substance biologiquement active selon un procédé de séparation chromatographique. Un tel procédé de synthèse con- vient mal à une opération à l'échelle du laboratoire ou à l'échelle commer- ciale, et un but de la présente invention est de donner une méthode de synthè- se perfectionnée permettant d'obtenir de bons rendements en pantéthéine. 



   Le procédé de préparation de la pantéthéine selon la présente invention comprend les stades suivants réaction d'un anhydride mixte d'une carbo-aralkoxy-ss-alanine ou d'un alkyl-ester d'une carbo-aralkoxy-ss-ala- nine avec une   aralkylthioéthylamine   en présence d'un solvant organique inerte pour produire une N-(carbo-aralkoxy-ss -alany1)-2-aralkylthicéthylamine, éli- mination des groupes aralkyl en carbo-aralkoxy de la N-(carbo-aralkoxy-ss-a- lany1) -2-aralkylthioéthylamine par hydrogénolyse, en réaction de l'amino- thiol résultant, N-ss-alany1-2-mercaptoéthylamine, avec la pentolactone pour obtenir la pantéthéine. 



   L'anhydride mixte de la carbo-aralkoxy-ss-alamine peut être un anhydride acide, chlorure ou sulfurique, et la réaction de ce corps avec l'aral- kylthioéthylamine est effectuée à une température comprise entre 0 et   20    C, et de préférence à la température ambiante, par exemple 15  C environ. L'alkyl- ester de la carbo-aralkoxy-ss-alamine peut être condensé avec l'aralkylthio- éthylamine à une température comprise entre 50 et 50 . Le solvant organique peut être par exemple du chloroforme, du toluène ou du dioxane. La réaction du produit intermédiaire avec la pantolactone pour donner la pantéthéine peut être effectuée à une température comprise entre 10 et   1200   C, mais se fait, de préférence, à 100  C environ. 

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  Dans une réalisation du procédé selon l'invention, on fait réagir 
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 la carbobenzoxy-li -alanyl-azide avec la 2-benzylthioéthylamine pour donner la N-(carbobenzoxy-/J -alanyl)-2-benzylthioéthylamine, dont les groupes benzyl et carbobenzoxy sont hydrogénolysés par réduction avec du sodium ou un autre métal alcalin dans de l'ammoniaque liquide, la   N-/     -alanyl-2-mercapto-éthyla-   mine résultante étant chauffée avec la pantolactone pour donner la pantéthéine 
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 avec un bon rendement. La 2 benzylthioéthylamine peut être préparée avec un rendement pratiquement quantitatif en faisant réagir le bromhydrate ou le chlor- hydrate de   2-bromo-éthylamine   avec de   l'[alpha]   -toluènethiol en présence d'éthoxy- de de sodium dans de l'alcool.

   On peut utiliser avantageusement le chlorofor- 
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 me comme solvant de la carbobenzoxy-4 -alanyl-azide, et par réaction avec la 2-benzyl-thioéthylamine on obtient de bons rendements en N-(carbobenzozy-/9- alanyl) 2 benzylthïoéthylamine. Les groupes benzyl et carbobenzoxy peuvent 9- tre éliminés de ce dernier composé par 'réduction avec du sodium dans de l'am- moniaque liquide pour donner la   N-@     -alanyl-2-mercaptoéthylamine   qui, une fois isolée du mélange réactionnel, est pratiquement pure. Si on le désire,on peut effectuer une purification finale par sublimation dans le vide. 
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  La pantolactone réagit facilement avec la N-/4-alanyl-2-mercap-   to-éthylam.ine   quand un mélange de ces corps est chauffé à une température de 1000 C environ. Cependant, la réaction peut se faire en laissant reposer le mélange pendant une longue période à la température ambiante. En pratique, la température de réaction peut être comprise entre 10  et 120  C, mais on a trouvé qu'une température de   1000   C est préférable car elle donne le plus fort rendement pour une vitesse de réaction pratique. 



   La synthèse de la pantéthéine selon l'invention sera illustrée par l'exemple suivant. 



   La synthèse comprend les quatre stades suivants : 
1) Préparation du chlorhydrate de   2-benzylthioéthylamine.   
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 éthylamine. 2) Préparation de la N-(carbobenzoxy-,/l-alanyl)-2-benzylthio- 3) Préparation de la N-/J-alanyl-2-mercaptoéthy lamine, et 4) Préparation de la pantéthéine à partir de la pantolactone et de la N- /-alanyl-2-#ercaptoéthylamine. 



   1. - Chlorhydrate de   2-benzylthioéthylamine.   On ajoute 10,25 g de bromhydrate de   2-bromoéthylamine   pulvérisé à une solution de 6,2 g d'   [alpha] -   toluènethiol et de 2,3 g de sodium dans 50 cm3 d'alcool, et on traite à re- flux le mélange résultant dans une atmosphère d'azote pendant 1 h 1 2.On sépare le bromure de   sodium   par filtration,   et,on   le lave bien avec de l'al- cool. Le filtrat et les portions de lavage sont mélangés, acidifiés avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on évapore à siccité sous pression ré- duite. Le résidu cristallin est dissous dans de l'alcool isopropylique chaud; on filtre et on évapore sous pression réduite.

   Le résidu est du chlorhydrate de   2-benzylthioéthylamine   presque pur (10,2 g). 
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  2. - N--(caxbobenzo -lanyl)-2 benzylthioéthylamine. 



  Une solution de chlorhydrate de 2-benzylthioéthylamine (5g) dans de l'eau (25 cm3) est traitée avec un léger excès d'une solution d'hydroxyde de sodium 
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 à 10, la2-benzylthioéthylamine libérée est extraite avec du chloroforme et la solution est séchée (Na2S04). On lui ajoute une solution fraîchement préparée de carbobenzor- j1-alany1-azide dans du chloroforme, préparée à partir de la carbobenzox7-/j -alanyl-hydrazide (6 g) par la méthode de Sifferd et du Vigneaud (J.Biol. Chem., 1935,   108,753).   On laisse reposer la solution jaune résultante pendant 20 h. à la température ordinaire, à l'abri de l'humidité. 



  On élimine le chloroforme et l'acide hydrazoique par évaporation sous pression réduite, et le résidu cristallin est recristallisé dans une solution d'eau et 
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 d'alcool. La N-( carbobenzoxy-j3-alanyl) -2-benzyl-thioéthylamine se présente en plaques, point de fusion 122-123 . 

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  '3. N- -alanyl-2 mercaptoéthylamzne. 



  Le composé carbobenzoxy du stade 2) ci-dessus (12 g), soc''et finement'pulvérisé, est ajouté par portions à de l'ammoniaque ,liquide (env.ron 150- m). On ajoute à la suspension ainsi obtenue du sodium en petits morceaux, en agitant d-e temps en temps. Quand le sodium se dissout, le composé carboben30;xy..en suspensi'gn entre en solution et un solide se dépose plus tard. On poursuit l'addition de sodium jusqu'à ce que la solution bleue résultante garde sa coloration pendant - 45 minutes au moins. Le sodium en excès est détruit par addition de chlorure d'ammonium, et l'ammoniac est éliminé par évaporation sous pression réduite. 



  Le résidu solide est dissous dans de l'eau glacée et la solution est acidi- fiée (rouge congo) avec de l'acide chlorhydrique concentré. La matière   insolu- .   ble est extraite à l'éther et la solution aqueuse est évaporée à siccité sous pression réduite. Le résidu sec pulvérisé est extrait avec trois lots d' alcool isopropylique bouillant (200 cm3 au total) qui est filtré alors qu'il est encore chaud et évaporé à siccité sous pression réduite. Ce procédé est répété avec une seconde portion (60 om3) d'alcool   isopropylique.   Le résidu sirupeux (quantitatif,   6 g)   est le chlorhydrate de l'aminothiol presque pur. 



  Une solution du chlorhydrate (5,8 g) dans du méthanol (50 cm3) est mélangée avec une solution de sodium (0,72 g) dans du méthanol (20 cm3). Après repos de 10 minutes à la température ambiante, on élimine le chlorure de sodium par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite jusqu'à consistance 
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 de sirop. Celui-ci est dissous dans de l'alcool lsopropylique chaud (40 CM3)e on filtre et on évapore la solution limpide à siccité. Le résidu sirupeux cristallise quand on le laisse en repos. La N-/.-alanyl-2 mercaptoéthylam.ne obtenue de cette manière a un point de fusion de 88-90 , et est suffisamment pure pour être transformée en pantéthéine (rendement presque quantitatif). 



   4. - Pantéthéine. 
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  Un mélange de d(-)-pantolactone (1,75 g) et de N -alanyl-2 mercaptoéthyla- mine (2,0 g) est chauffé sur bain-marie pendant 2,5 h. dans une atmosphère d' azote. Le produit résineux obtenu est alors trituré avec de l'éther, et les traces du solvant sont éliminées sous pression réduite. L'examen de ce pro- duit par chromatographie sur papier montre qu'il est essentiellement homogène. 



  (Rendement presque quantitatif).

Claims (1)

1. RESUME.

   L'invention a pour objet : 1 - Un procédé de préparation de la pantéthéine caractérisé en EMI3.4 ce qu'on fait réagir un anhydride mixte d'une carbo-aralkozy-/-alamine ou d'un alkyl-ester d'une carbo-aralko:xy-/3 -alamine avec une aralkylthioéthylamine en présence d'un solvant organique inerte pour produire une N-(carboaralkoxy-/3-alaoyl)-2-arall!ylthioéthy lamine qu' on élimine de groupes s aralkyl et carbo-aralkoxy de la N-(carbo-aralkoy -alanyl)-2-aralkylthioéthy- lamine par hydrogénolyse, et qu'on fait réagir l'amino-thiol résultant,. N-ss- EMI3.5 alaryl-2 ercaptoéthylamine, avec la pantolactone pour obtenir la pantéthéine.

   2 - Un mode de mise en oeuvre du procédé suivant 1 dans lequel l'anhydride de la carbo-aralkoxy-ss -alanine est l'azide, 3 - Un autre mode de mise en oeuvre suivant 1 ou.2 dans le- EMI3.6 quel 1.'aralkylthioéthylamine est la 2-benzylthioéthylamine.

   4 - Un procédé suivant 1 à 3 dans lequel l'hydrogénolyse est effectuée par traitement avec un métal alcalin dans de l'ammoniaque liquide.

   5 - Un mode de mise en oeuvre du procédé suivant 4 dans lequel le métal alcalin est le sodium.

   6 - Un procédé suivant 1 à 5 dans lequel on fait réagir l'an- EMI3.7 hydride mixte de la carbo-aralko:xy- (1- alanine avec 1'aralkylthioéthylamine à une température comprise entre 0 et 20 C.

   7 - Une variante de 6 dans laquelle l'alkyl-ester de la carboaralkoxy-ss -alanine réagit avec l'aralkylthioéthylamine à une température com- <Desc/Clms Page number 4> prise entre 50 et 150 C.

   8 - Un procédé suivant 1 à 7 dans lequel l'aminothiol N-ss- alanyl-2-mercaptoéthylamine réagit avec la pantolactone à une température com- prise entre 10 et 120 C.

   9 - Un mode de mise en oeuvre suivant 8 dans lequel la tempé- rature est approximativement de 100 C.

   10 - Le produit industriel nouveau constitué par de la penté- théine préparée par le procédé suivant 1 à 9 .