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A.C.J. OPFERMANN, résidant à BERGISCH-GLADBACH (Allemagne) PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES ORGANIQUES CONTENANT DE L'AZOTE, DE L'ARSENIC, DU SOUFRE OU DU SELENIUM.
La présente invention concerne un procédé de préparation de com- posés organiques contenant de l'azote, de l'arsenic, du soufre ou du sélé- nium, notamment un procédé de préparation de composés hétérocycliques sub- stituées en #
On sait déjà. que l'on peut faire agir des composés de Grignard ou de Reformatzki, c'est-à-dire des composés organiques du magnésie du zinc ou du mercure, sur des composés dans lesquels l'oxygène est fixé directement au carbone, tels que les aldéhydes, les cétones, les chlorures d'acides car- boxyliques, les anhydrides d'acides carboxyliques ou les esters d'acides carboxyliques.
Les réactions du genre de celles qui viennent d'être citées s'opèrent de manière connue en présence de solvants organiques, par exemple d'éther, à basses températures, mais elles peuvent aussi s'opérer sans sol- vant à des températures plus élevées.
La préparation de composés hétérocycliques substitués en # est relativement difficule. C'est ainsi, par exemple, que l'on obtient la pro- line qui.;est un acide # -pyrrolidinecarboxylique,en passant par l'intermé- diaire de l'ester de l'acide pyrrolidine-dicarboxylique., à partir de 1,3'" bromopropane et d'ester malonique du sodium, avec bromuration du produit ob- tenu pour donner l'ester de l'acide 1,4-dibromobutane-dicarboxylique et réac- tion de cet ester avec l'ammoniaque On obtient enfin la proline par sapo- nification et décarboxylation partielle du diester.
Une autre synthèse compliquée, utilisée pour la préparation d'un composé hétérocyclique substitué en # , est par exemple celle utilisée pour la préparation de la nicotine Une synthèse connue part du mucate de- ss -aminopyridine qui, par chauffage, donne le N-ss-pyridyl-pyrrol. En conti- nuant à chauffer le composé de ss -pyridyle, on obtient le ss -pyridyl- # -pyrrol, qui est transformé, par méthylation, en iodométhylate de ss -pyri-
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dyl-N-méthyl- # -pyrrol Ce dernier est transforme en nicotyrine au moyen de chaux vive et finalement hydraté pour donner la nicotine.
L'invention a pour but de préparer de façon simple des composés organiques contenant de l'azote, de l'arsenic, du soufre ou du sélénium, et notamment des composés hétérocycliques substitués en # et de supprimer les inconvénients des procédés compliqués cités plus haut servant à prépa- rer les composés en question.
Conformément à l'invention, pour préparer les produits sus- mentionnés, l'on part de composés contenant un groupe C=O et répondant à la formule générale
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl, aryl aralcoyl ou un radical hétérocyclique, un radical oxyalcoyl, oxaryl ou oxaralcoyl ou un atome d'halogène, xl est égal à 1 ou 2, X représente un radical alcoyl, n un-nombre plus grand que 2, Y un atome d'halogène, (X)n y pouvant également représenter un atome d'oxygène, et on les fait réagir sur des composés organométalliques de formule générale
R1 -Me-Y, dans laquelle R1 est un radical alcoyl, aryl, aralcoyle ou un radical hété- rocyclique, Me un métal, tel que le magnésium, le zinc ou le mercure, et Y un halogène, ou sur des composés tels que le cyanure de potassium,
l'ester malonique de sodium ou l'ester acéto-acétique de sodium.
On utilise, de préférence, comme composés répondant à la formule générale
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des aldéhydes, des cétones, des chlorures d'acide carboxylique, des anhydri- des d'acide carboxylique, des esters d'acide carboxylique, des acides car- boxyliques halogénés, des esters de ces derniers ou leurs produits de sub- stitutiono
Quant aux composés organométalliques , on utilise pour la réac- tion, comme composés du magnésium, les composés de Grignard, par exemple le bromure de ss -pyridine-magnésium ou le bromure de phényl-magnésium.
Les réactions avec ces composés de Grignard sont avantageusement opérées dans des solvants organiques, tels que l'éther absolu. Il est vrai que l'on peut également opérer ces réactions à chaud, sans solvant. Lors- que l'on opère dans des solvants organiques,il convient d'effectuer les réactions à basse température, par exemple 50 C .
Si l'on utilise des composés du zinc au lieu de composés de Grignard, les matières de départ sont avantageusement des esters d'acides carboxyliques halogénés, convertis au moyen de zinc en sel de zinc organi- que correspondant.
La réaction entre les composés de formule générale
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et les composés organométalliques de formule
R1-Me-Y
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ou les autres composés mentionnés donne des produits répondant à la formule générale
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Dans cette formule, R est de l'hydrogène, un radical alcoyl, aryl, aralcoyl ou un radical hétérocyclique, R1 un radical alcoyl, aryl, aralcoyl ou un ra- dical hétérocyclique, Me un métal, tel que le magnésium, le zinc ou le mer- cure, n un nombre plus grand que 2 et Y un halogène
Les produits obtenus, de formule générale
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peuvent, soit directement, soit seulement après saponification en les al- cools correspondants, à l'aide d'eau ou d'acides, par exemple de l'acide chlorhydrique, être transformés en composés organiques contenant de l'azo- te, de l'arsenic,
du soufre ou du sélénium, et notamment en composés hété- rocycliques substitués en o , par réaction avec des composés,de formule gé- nérale (X')n1 A, dans laquelle X' est de l'hydrogène, un radical alcoyl, aryl ou aralcoyl ou un métal, n1 = 2 ou 3, A est de l'azote, du soufre, du sélénium ou de l'arsenic, ou avec un ester malonique.
Comme composés de formule générale (X')n1A, on peut utiliser l'ammoniaque, les aminés, l'acide arsénhydrique, ses sels acides ou ses dé- rivés organiques monosubstitués, l'hydrogène sulfuré, ou ses sels acides, l'acide sélénhydrique, ses sels acides ou composés organiques monosubsti- tués, ou des mercaptans.
Suivant un mode de réalisation du procédé qui fait l'objet de l'invention, les produits obtenus par réaction des matières de départ, pro- duits qui répondent à la formule générale
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sont convertis, à l'aide d'eau, en alcools correspondants, les hydroxydes métalliques correspondants étant formés par addition d'acides étendus, tels que l'acide chlorhydrique. Les alcools ainsi obtenus sont ensuite amenés à réagir avec des bases, puis avec des composés de formule générale (X')n1A ou directement avec ces composés.
Il est préférable de chauffer les al- cools avec ces substances
Pour préparer, par exemple, des composés hétérocycliques conte-- nant un atome d'oxygène dans le cycle,on chauffe les alcools avec des les- sives, telles qu'une lessive de potasse ou de soude, ce qui assure la fer- meture du cycle en donnant le composé hétérocyclique désiré, à savoir un tétrahydrofurane substitué en o
Suivant un autre mode de réalisation du procédé qui fait l'ob- jet de l'invention, ces tétrahydrofuranes substitués en # sont transformés,
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par action de composés de formule générale (X')n1A, de préférence à chaud en composés hétérocycliques correspondants substitués en 0(
Par contre pour la préparation,
de composés hétérocycliques contenant de l'azote dans le cycle, on traite d'abord l'alcool par de 1' ammoniaque, l'alcool aminé correspondant étant formé par échange de l'ha- logène qui est remplacé par le groupe aminé. En chauffant l'alcool aminé obtenu, on produit alors, par élimination d'eau, la fermeture du cycle, ce qui donne le composé hétérocyclique désiré contenant un atome d'azote dans le cycle a
Suivant un autre mode de réalisation du procédé qui fait l'ob- jet de l'invention, les produits de réaction de formule générale
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obtenus à partir des produits de départ sont transformés par chauffage en tétrahydrofuranes substitués en 04 , la fermeture du cycle ayant lieu par élimination d'halogénure métallique.
Les réactions opérées sont représentées par les équations sui- vantes :
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Dans ces équations R et R1 représentent de l'hydrogène un radical alcoyl, aryl, aralcoyl ou un radical hétérocyclique, Me un métal, tel que le magnésium, le zinc ou le mercure, n un nombre plus grand que 2, Y un halogène, A du soufre, du sélénium, de l'arsenic ou de l'azote, X un radical alcoyl, 1 de l'hydrogène, un radical alcoyl, aryl ou aralcoyl, et n- est égal à 2 ou 3 .
On a trouvé en outre, ce qui est un fait inattendu que l'on peut faire réagir directement, sans décomposition et isolément des alcools corres- pondants, les produits de formule
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obtenus par la réaction à partir des matières de départ avec des composés de formule générale (X')n1A et que l'on peut aussi obtenir de cette ma- nière des composés organiques contenant de l'azote , de l'arsenic, du sou- fre ou du sélénium, et en particulier des composés hétérocycliques sub- stitués en # .
Pour transformer les composés de formule générale
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en composés hétérocycliques correspondants substitués en # , on utilise d'une manière particulièrement avantageuse, comme matières de départ, les aldéhydes 0 - halogénobutyriques ou les /% -céto- -halogénopentanes
La réaction du composé de formule générale
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sur les composés de formule générale (X)nA peut être effectuée à des tem- pératures quelconques, mais il est préférable d'opérer à des températures inférieures à 50 C.
Le traitement des composés
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peut être opéré avec des composés de formule générale (X')n1 A en solution, mais on a constaté qu'il est avantageux d'opérer ces réactions avec des composés de formule générale (X')n A gazeux.
En faisant réagir un aldéhyde halogène, tel que l'aldéhyde # -chlorobutyrique, avec un composé de Grignard, puis en traitant le pro- duit de la réaction par un composé de formule générale (X')n A, on obtient des composés hétérocycliques substitués en position # .
Lorsque l'on utilise, comme matière de départ, des aldéhydes nn non substitués, il ne se produit toutefois pas de fermeture du cycle avec obtention d'un composé hétérocyclique. Par exemple, en partant d'aldéhy- de acétique et de bromure de benzylmagnésium, puis en traitant le produit de la réaction par de la méthylamine, on obtient de la pervitine.
Le procédé conforme à l'invention, pour la préparation de com- posés organiques contenant de l'azote, de l'arsenic, du soufre ou de sélé- nium,notamment de composés hétérocycliques substitués en # ,permet d'ob- tenir par synthèse, d'une manière simple, de nombreux produits organiques de construction compliquée, entre autres des matières naturelles ayant également une efficacité physiologique et pouvant servir de médicament.
EXEMPLE 1
A 71,8 g de bromure de phénylmagnésium dissous dans 150 cm3 d'é-
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ther absolu,on a ajouté lentement, goutte à goutte, en agitant constamment
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,t2,2 g d'aldéhyde chlorobutyrique La température s'est alors élevée jus- qu'à 50 G et on 1-la maintenue constante pendant deux heures. On a ensuite décomposé le mélange réactionnel par de l'eau en ajoutant de la glace et il ne s'est produit aucune réaction notable.
Par addition d'acide chlorhy-
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drique étendu dans une proportion de 1 partie de Hel pour 1 partie de H-0 on a dissous l'hydroxyde de magnésium, après quoi on a soumis dix à vingt fois le mélange réactionnel à une extraction poussée à l'éther, en uti- lisant chaque fois 15 cm3 d'éther La solution éthérée a ensuite été bien séchée sur du MgSO anhydre, puis l'éther a été séparé par distillationà
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une température aug'si basse que possible. Il est resté un résidu consti- tué par du l-phényl-4-chlorobutanol-l correspondant à la formule G6GH(OH) J;H2-GHZ-GHZ <±:10 On a ensuite ajouté 150 cm3 de KOH à 30 % à 16,5 g de 1-phényl -4-ohlorobutanol-1. La température s'est alors élevée jusqu'à 60 C et on l'a maintenue constante pendant deux heures.
On a extrait à l'éther la
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couche huileuse qui s'est alors formée et on l'a séchée sur du GaCl2* Après élimination de l'éther, le phényl-tétrahydrofurane a distillé au PE2,8 C.
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Calculé s 81,l. et $,16 H Trouvé : 79,00 % C et 7,70 % H
On a fait réagir le phényltétrahydrofurane ainsi obtenu avec de l'ammoniaque, et l'on a obtenu par élimination d'eau, en produit de for - mule s
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EXEMPLE
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16 g de 1 phényl i, chlorabutanol-1, préparés de la manière dé- crite dans l'exemple 1, ont été traités par du NH3 gazeux On a arrêté l'introduction de gaz NH3 au bout de cinq heures.
Le produit de la réac- tion a ensuite été séparé par filtrage des cristaux (NH) 4 CI) qui se sont formés, après quoi l'on a recueilli le 1-phényl-4-aminobutanol-1 de for- mule
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Calculé a 72s69 e 9s-5 H Trouvé : t 72 s40 Cet 9,00 % H.
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Le 1-phényl-4-aminobutanol-1 est transformé par chauffage, avec élimina-
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tion simultanée de H20, en -phényl-pyrrolidine de formule
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Calculé - s 81,80 % C et 6,3fla H Trouvé a 79,90 G et '7,00 % H.
EXEMPLE
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16 g de l-phényl-4-chlorobutanol-l, préparés de la manière décri- te dans 1gexemp1e 1, ont été traités par du H2S gazeux. L'introduction du gaz H2S a été arrêtée au bout de quatre heures. On a ainsi obtenu un produit de formule
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Ce produit de réaction a été transformé par chauf- fage, avec élimination simultanée d'eau, en un produit de formule
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EMI7.7
Calcule * 73,p2 % C et 7 a32 % H Trouvé -.
74.,0 % Cet 7,6 $ H* On obtient le même produit par réaction avec un mercaptan
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LILMEU h
A 100 g de chlorure de benzylmagnésium, dissous dans 150 cm3 d'éther absolu,on a ajouté lentement, goutteà goutte, en agitant conti- nuellement, 44 g d'aldéhyde acétique. La température s'est lentement éle-
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vée jusqu9à 500 C et on l'a maintenue constante pendant deux heures. L'exalcoylmagnésium obtenu, de formule 6H5aCH2 H laCH3, a été traité pendant trois heures avec de la méthylamine gazeuse.
On a laissé refroidir lentement le mélange réactionnel qui s'était échauffé pendant la réaction puis l'a soumis à une extraction à l'éther, et l'on a séché la solution éthérique sur MgSO 4 On a ensuite éliminé l'éther avec précaution et l'on a obtenu comme résidu, de la pervitine répondant à la formule
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F.YF.MPLE
A 100 g de chlorure de benzylmagnésium, dissous dans 150 cm3 d'éther absolu, on a ajouté lentement, goutte à goutte, 44 g d'aldéhyde acétique, en agitant constamment., La température s'est alors lentement
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élevée jusqu'à 50 C et on l'a maintenue constante pendant deux heures. L'o-
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xalcoy1magnésium obtenu, de formule 6H5 i i 1 H3 a été traité pen- dant trois heures par du mercaptan.
On a laissé refroidir lentement le mé- lange réactionnel qui s'était échauffé pendant la réaction, puis on l'a ex-
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trait avec de l'éther et l'on a séché la solution éthérique sur du MgSO 4. On a ensuite éliminé l'éther avec précaution et l'on a obtenu un ré- 4 sidu constitué par un composé de formule
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EXEI.I 6 A 35 Y9 g de bromure de phénylmagnésium, dissous dans 100 cm3 d'éther absolu, on a ajouté lentement, goutte à goutte, 21,1 g d'aldéhyde # - chlorobutyrique en agitant constamment.
La température du mélange
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réactionnel s'est élevé jusqu'à 500 G et on l'a maintenue à cette valeur constante pendant deux heures L'oxalcoylmagnésium ainsi obtenu de formule C6 oCR oOMgBr "GHZ oCHZ #2C1 a été traité pendant deux heures par du NE3 gazeux La température s'est alors élevée jusqu'à 50 C par un échauffe- ment rapide. Après refroidissement, on a extrait le mélange réactionnel
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visqueux à 19 éther et on a séché la solution éthérique sur du CaC1Z Après élimination de 19 éther dans le vide, la0(. -phénylpyrrolidine a distillé au PE9/14 o
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Calculé s 81,80 % G et 6,3 % H Trouvé 81YO0 % C et 7,1JO % H.
EXUZLU
A 35 ,9 g de bromure de phénylmagnésium, dissous dans 100 cm3 d'é- ther absolu, on a ajouté lentement, goutte à goutte, 21,1 g d'aldéhyde # - chlorobutyrique, en agitant constamment, le mélange de réaction s'é-
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chauffant jusqu'à 500C- On a maintenu cette température constante pendant deux heures, après quoi l'on a traité 1-loxalcoylmagnési= obtenu, de formée G6H5 oCH oCMgBr .,CH2 ±H2 oCH2G1, pendant deux heures, par du H2S gazeux La température s'est alors élevée jusqu'à 50 C par échauffement rapide.
Après refroidissement, on a extrait le mélange réactionnel à l'éther et l'on a
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séché la solution éthérique sur du aCl2o Après élimination de l'éther dans le vide., on a obtenu un produit de formule
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Calculé 73,2 C et 7a32 H Trouvé .
su6 % C et 7.,4 % H LILUELU
A 7,5 g de cétone chlorobutyrométhylique dissoute dans 100 cm3 de benzène, on a ajouté tout d'abord 30 g d'ester diméthylique de l'acide bromosuccinique, puis 10 g de feuilles de zinc activées, après quoi la réaction a été déterminée par chauffage La réaction était terminée au bout
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- 9 - 523409 de cinq heures. On a ensuite filtré le mélange réactionnel pour le séparer du zinc qui n'avait pas réagi et l'on a introduit un courant de NE, gazeux dans le produit filtré. On a arrêté l'arrivée de NH3 au bout de cinq heu- res, après quoi on a filtré pour séparer les cristaux qui s'étaient déposés.
On a distillé le produit filtré dans le vide et l'on a obtenu une pyrrolidi- ne substituée en # de formule
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Ce composé bout à 90 C sous une pression de 18 mm de Hg.
Calculé : 57,80 % C et 8,30 % H
Trouvé : 56,80 % C et 7,90 % H.
EXEMPLE 9
A 7,5 g de cétone chlorobutyrométhylique dissoute dans 100 cm3 de benzène, on a ajouté tout d'abord 30 g d'ester diméthylique de l'acide bro- mosuccinique, puis 10 g de feuilles de zinc activées, après quoi la réac- tion a été déterminée par chauffage. La réaction était terminée au bout de cinq heures. On a ensuite filtré pour séparer le mélange réactionnel du zinc qui n'avait pas réagi et l'on a fait passer un courant de ILS gazeux dans le produit filtré. On a arrêté l'arrivée de H2S au bout de cinq heures, après quoi l'on a filtré pour séparer les cristaux qui s'étaient déposés.
Le produit filtré a été distillé dans le vide; on a ainsi obtenu un produit de formule
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EXEMPLE 10
A 7,5 g de cétone chlorobutyrométhylique dissoute dans 100 cm3 de benzène, on a ajouté, tout d'abord 30 g d'ester diméthylique de l'acide bromosuccinique, puis 10 g de feuilles de zinc activées, après quoi la réac- tion a été amorcée par chauffageo La réaction était terminée au bout de cinq heures On a alors filtré le mélange réactionnel pour le séparer du zinc qui n'avait pas réagi et l'on a introduit un courant de H2Se gazeux dans le produit filtré. On a arrêté l'arrivée de H2Se au bout de quatre heures, après quoi on a filtré pour séparer les cristaux qui s'étaient déposés.
Le produit filtré a été distillé dans le vide.; on a ainsi obtenu un produit de formule
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EXEMPLE 11
A 7,5 g de cétone chlorobutyrométhylique, dissoute dans 100 cm3 de benzène., on a ajouté, tout d'abord 30 g d'ester diméthylique de l'acide bromosuccinique, puis 10 g de feuilles de zinc activées, après quoi la réaction a été amorcée par chauffage La réaction s'est arrêtée au bout de cinq heures . On a ensuite filtré le mélange réactionnel pour le séparer du zinc qui n'avait pas réagi et l'on a introduit de l'acide arsénhydrique dans le produit filtré, puis on a filtré pour séparer les cristaux qui s' étaient déposés.
Le produit filtré a été distillé dans le vide; on a ainsi obtenu un produit de formule
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.