BE580322A - - Google Patents

Description

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  Nouveaux glycols et leur préparation. 



  Priorité d'une demande de brevet déposée en Suisse le 4 juillet 1958, sous le n  61.388. 



   L'invention concerne un procédé de préparation de nouveaux glycols, ainsi que les composés doués d'intéres- santes propriétés pharmacologiques que l'on peut obtenir par ce procédé. 



   Les glycols répondant à la formule générale I 
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 dans laquelle R1 représente un reste alcoylique ou cyclo- alcoylique, R2 et R3 des restes alcoyliques à bas poids moléculaire, R2 pouvant aussi être uni à un reste alcoylique Rl, et R4 représente un reste hydrocarboné aliphatique non saturé 

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 ayant 2 à 3 atomes de carbone, n'ont pas encore été décrit jusqu'à présent. Ainsi que la demanderesse l'a trouvé, ces composés ont une action sédative, hypnotique ou narcotique. Ils exercent également une action anticonvulsive et ils sont utilisables en thérapeutique, plus particulièrement comme tranquillisants. En outre, ils accroissent l'action d'autres narcotiques et on peut les envisager comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres corps intéressants,en pharmacologie. 



   On peut préparer les composés définis cidessus en faisant réagir une   hydrdxycétone   répondant à la formule générale II 
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 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus, avec le composé organométallique provenant du magnésium ou du zinc et d'un halogénure répondant à la formule III 
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 dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et R4 a la signification déjà donnée, et en hydrogénant éventuellement les composés dans lesquels le reste R4 contient une liaison triple, pour les convertir en com- 

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 posés contenant une double liaison dans ce reste.

   On obtient en général un bon rendement lorsqu'on fait réagir 
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 une mol6cule d'une 0( -hydroxy-cétono de formule générale II avec environ deux molécules du magnésien, d'un halogénure 
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 de formule générale III, en utilisant conne nilieu réictionnel un solvant organique qui contient un ou plusieurs atomes d'oxygène entre des restes hydrocarbons, par exemple un éther ou un solvant du genre éther ,co:-'.:.e l'éther   diéthylique   ou le   tétrahydrofurane,   ou un acétal   copine le   
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 dinéthylforoal. 



  On prépare les D( -hydroxy-ctones de for- mule générale II, dans laquelle R2 et R3 sont des groupes méthyliques, cétones qui servent de corps de départ, par exemple par condensation de   aéthylcétones   de formule   RI-CO-CH3   avec des acétylures de métaux alcalins et par 
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 fixation d'eau subséquente, par eîeriple en présence d'oxyde m txcA±r4 d'argent! et d'acide sulfurique, sur les cthynyl-ncthyl-car- 1 binols ainsi obtenus. Mentionnons en outre la réaction dé- crite par Billiaoria et ses collaborateurs (J. Chem.

   Soc
1951,   3067),   réaction qui consiste à faire réagir des acides   -hydroxy-carboxyliques   avec le   méthyllithiur-, ;   on peut, 
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 de plus, obtenir des - -hydroxy-cétones de foroule géné- rale II à partir de cétones de formmle générale R1-CO-R2. On transforme d'abord ces dernières en   cyanhydri-   nes correspondantes dont on bloque le groupe hydroxylique par exemple par acylation ou par réaction avec le dihydropyrane ou avec un éther vinylique.

   On obtient ainsi des dérivés 0-acyliques, 0-tétrahydropyranyliques ou 0-Ó -alco- 
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 xy-éthyliques de nitriles dtacidesk -hydroxy-alcaneparboxyliques ramifiés, d':J(-hYdrOxy-cycloalcoyl-2cGtonitriles ou d0-hydroxy- o -aryl-acétonitriles, que l'on peut 

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 faire réagir avec des 1-!alogznurPs ±'aicoyluagnésiun de: formule R3-g-Hal pour obtenir des imines, à partir desquelles on peut obtenir par hydrolyse les -hydroxy-cétones de formule générale II.

   Co:-.lt:1e exemple d'r)/-hydroxy-cétones approprié*pitons la 3-riéthyl-3-hydroxy-butanono-(2), la 3méthyl-3-hydroxy-pentanone-(2), la 4-néthyl-4-hydroxy-pentanone-(3), la 3-néthyl-3-hydroxy-hexanone-(2), la 4-réthyl- --hydroxy-hexenone-(3), la 4-éthyl-4-hydroxy-1-exanone-(3), la 3-txéthyl-3-hydroxy-heptanone-(2), la 4-i::cthyl-4-hydroxyheptanone-(3), la 3.5-dinéthyl-3-hyàroxy-hexanone-(2), la 4.5-diéthyl-4-hydroxy-hexanone-(3), la 4-réthyl-n-hyd roxyoctanone-(3), la 4.5.5-trinéthyl-4-hydroxy-hexanone-(3), la 3-cyclopropyl-3-hydroxy-butanonF-), la 3-cyclopropyl-3- hydroxy-pentanone-(2). 



     Les-cétols   de formule générale II, dans laquelle R1 et R2   représentent   conjointement un reste alcoy- 
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 lénique et dans laquelle R3 est le groupe TI6thylique s'ob- tiennent par exemple par condensation de cétones   cyclo-ali-   
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 phatiques avec des acétylures de nétaux c-loplinyct fixation d'eau sur les éthynylcycloalcanolsuainsi obtenus, ou par la réaction, mentionnée ci-dessus d'acides-hydrOxY-CrbOxyliques avec le éthyllithiun ;

   ou, dans le cas où R3 est un reste alcoylique ayant 2 à 4 atonies de carbone, par réaction de cyanhydrines de cétones cyclo-aliphatiques appro-   prias (après   blocage du groupe hydroxylique comme décrit ci-dessus) avec des   halogènures     dialcoylmagnési-un   à bas poids moléculaire, cette réaction donnant des imines à partir desquelles on peut, par hydrolyse, obtenir lesÓ -hydroxycétones de formule générale II.   Conne   exemples de tels composés citons les 1-acétyl-, 1-propionyl-, 1-butyryl- et 

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 /r ( 1-xsobutyryl-cyclopentanols, le 1-acétyt-thyleyclopenta- nol, le   les   1-acétyl-, 1- 
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 propiony, 1-butyrrl, 1-isobutyryl, 1-valéryl- et 1-isovaléryl-cyclohexanols, le 1-ecÉtyl-2-ïthyl-cTclo^i:

  anol, le 1-acétyl-4-éthyl-cyclorexznol, les 1-acétyl-di:-ethrl-cyclo- hexanols, les   1-acétyl-   et   1-propionyl-cyclohoptanols.,   ainsi que le   1-acétyl-cyclo-octanol.   



   Comme exemples   d'halogènures   aliphatiques non saturés répondant à la formule   gén&ralc   III, citons 
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 onfine chlorure d'allyle le broc:ure d clly7e, l'iodure d allyj le chlorure de croty le brouure de crot3,% 10 4-broo-butène-(1}, le chlorure de r.1éthallyJ±) le browtre de néth!0lyk le bronuro de propargyle t le 4-brono-butyne-(1). 



  Les exemples suivants illustrent 1?. présente invention sans aucunement en limiter la portée. Sauf nention spéciale, les parties dont il est question dans ces exemples s'entendent en poids. 



    EXEMPLE   1 : 
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 h un;) solution de brouure d 'allyli'Ktgn6siun   @   à partir de préparée d'après   Org?nic   Syntheses 36, 61 (1956) 24,3 par- 
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 ties de aagnésiur, 1 petit cristal d'iode et 60,5 parties de bromure   d'ally   en utilisant au total 350 parties en 
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 voluae d'éther absolu! on ajoute goutte goutte en une à wn tam lrnÇww .arv wa dtr heure e àemie ' 0 , 28,8 parties de 5.5-dincthyl-3-hydro- xyhexanone-(2) (point d'ébullition sous 8 mm: 65 ), en solution de 50 parties en volume d'éther absolu.

   Après 
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 4 heures d'âgitation à la tenpérature anbiante on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel, en refroidissant par de la glace, d'abord 100 parties   d'eau,   puis on le rend acide ou rouge Congo en ajoutant avec précaution de l'acide 

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 sulfurique à 50 %. On ajoute ensuite encore 100 par- 
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 ties d'eau et on poursuit rapidenent le tr7!itenent de la façon suivante :
On sépare le précipité   par essorage   et on le lave à l'eau, on sépare la couche organique du filtrat et on extrait la couche aqueuse avec 3 fois 100 parties en volume d'éther.

   On lave la solution organique totale   jusqu'à   neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et, après voir éliminé le solvant, on purifie le résidu par distillation 
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 répétée sous pression réduite. Le 4,5.7-tri:nthyl--,5-cihydroxy-octène-(l) bout à 109-111  sous 11 nn de uercure. 



   En utilisant les corps de départ correspondante on obtient de façon analogue (Eb = point   d'ébullition;   F. = point de   fusion) :   le   2-(1'-hydroxy-cyclopentyl)-2-hydroxy-   
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 pentène-(4), Ebi¯z ' 119,5 -121,5 , F.. t 56,5-57 , le 2-( 1'-hyàroxy-cyclohexyl)-2-hyd roxypentène-(4), EblO : iso-1540, F. : 67-70 , le + .5-dinéthyl-4 .5-dihyàroxy-hexène- (1), Eb20 : 97-100 , le 4.5-diciéthyl-4,5-dihydroxy-octènc- (1).

   Ebll : ,: 1110: F. .. 1-4'= (6ther-pontanc), le 4.5.6.6-tétrai::Ethyl-4.5-àihyàroxyheptène-(l) bll : 111-112,50, le 4.5-diaéthyl-4,5-dihydroxy-heptène- ( i), Eb 19 104-105 1   F.   : 42-44  (Éther-pentane), 

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 le 4-réthyl-5-cyclohex5rl-a,5¯dihydroxyhexènc-(1), Eb 0 : 1320, r : 77-79  (pcutF.ne)J le 4-néthyl-5-cyclopropyl-4.5-dihydroxy-hexène-(I), Eb 10 : 108-1101, et le 4 .5-à iéthyl-4 .5-dihyàroxy-heptène- (1) Eb5 . 103-105 , 
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 EXEMPLE 2 : 
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 On place 12,2 parties de 1::!9Gnésiur.: s-ialsane et 
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 200 parties en volume d'éther absolu dans un ballon sec à 
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 3 tubulures et on introduit goutte à goutte en une de::ii-heure, sous agitation, 65 parties de bromure de proPQr[1edans 50 parties en volurye d'ther absolu. L'éther bout alors douoeaent à reflux.

   Lorsque l'addition est ter#inôe, on agite le mélange réactionnel pendant 14 h#ares à la tir=pàrature ambiante. Puis, à une température intérieure d'environ 50-55* on ajoute en 1 heure 32,5 parties de 5-rthyl-5-hydro;:y-he- 
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 xanone-(2). (Eb50 : 95 ), évolution dans 50 parties en vo- 
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 lune à'éther absolu. Après avoir agité pendant encore 4 heures à la tenpérature anbiante, on a joute au ;"lvl::!uS8 réactionnel, en refroidissant par de la glace, d'3tord 50 parties en volume d'eau, puis on le rend acide ou rour,., ConCo avec 
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 de l'acide sulfurique à 50 %. 
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  Apres avoir achevé le traitement CO!:1t:lC à l'exemple 1, on obtient le 4.5-diéthyl-4.5-dih;roxy-octyrie-(l) qui bout In-1060 sous rzi ; 20 1,-171. ne-(1) qui bout à 104-106  sous 9 on j n;O : 1471. De fa- 
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 çon analogue, on obtient, en utilisant les corps de départ 
 EMI7.11 
 correspondante le 4,5.6-trll:éthyl-4,5-di'r¯STdroy-?zeptyne- (1) qui bout à 99-103  sous 8 an ; n 20 r 1,4'78, 

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 EXEMPLE   3 :  
On dissout 8,5 parties de 4.5-dinéthyl-4.5-dihy- 
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 droxy-octyne-(1) dans 50 parties en volunc dl éthanol, on ajoute 1 partie de catalyseur de Lindlar (Lindlar, Helv. 35, 446 (1952)) et 0,35 parties de quinoléine synthétique (Orna et ses collaborateurs, J. Am.   Cher,-.   Soc., 78, 2518 (1956)) et on   hydrogène   la température ambiante sous pression réduite.

   L'hydrogénation cesse avant qu'une molécule d'hydrogène (par molécule de glycol acétylénique) soit absorbée. 
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 hprès avoir sépare le catalyseur par essor3Go 3t --voir éli-   r.iiné   le solvant, or fractionne le résidu à   l'aide   d'une spirale de   Büchi   et on obtient, avec un bon   rondement.,   le 
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 4.5-di--tiéthyl-4.5-di-hydroxy-octëne-(l) qui bout à 108-109  sous 10 mm. La substance cristallise et peut être recris-   tallisée   dans un mélange d'éther et do pentane ; point de 
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 fusion : 41-44  ; point do fusion de c±lange avec le couposé préparé selon l'exenp1E' 1 : 41-44 . Les deux composés sont donc identiques. 



  EXEMPL 4 :
A partir de 49,0 parties de magnésium, 100,0 par- 
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 ties de chlorure de méthallyfralchcnent distillé et au   total   700 parties en volume d'éther absolu, on prépare le 
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 réactif de Grignard cor-.ne à l'exeople 1. La réaction ultérieure avec 57,6 parties de 5.5-diaéthyl-3-hydroxy-hexano- ne- (2) dans 100 parties en volune d'éther absolu, ainsi que 
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 l'hydrolyse, s'effectuent coYr.:e à lloxcople 1. On obtient ainsi le 2.4.5.7-tLtranéthyl-4.5-dihydroxy-ootène-(l) qui bout à   119,5    sous 12 mm; nD20: 1,464.

Claims (1)

1. RESUME L'invention comprend notamment: 1 ) A titre de produits industriels nouveaux, les nouveaux glycols répondant à la formule générale I EMI9.1 OH OH 1 1 Rl- C - C - C$2 - R4 (1) R2 R3 dans laquelle R1 représente un reste alcoylique ou cycloalcoylique, R2 et R3 représentent des restes alcoyliques à bas poids moléculaire, R2 pouvant aussi être uni à un reste alcoylique R1, et R4 un reste hydrocarboné aliphatique non saturé ayant 2 ou 3 atomes de carbone.

   2 ) Un procédé de préparation des nouveaux glycols spécifiés.sous 1 , procédé selon lequel on fait réagir une a-hydroxy-cétone répondant à la formule générale II EMI9.2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données sous 1 , avec le composé organométallique provenant du magnésium ou du zinc et d'un halogénure répondant à la formule générale III Hal - CE 2 R4 (III) dans laquelle R4 a la signification donnée sous 1oet Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, et on hydrogène éventuellement les composés dans lesquels le reste r4 contient une liaison triple, pour obtenir des composés refermant une liaison double dans ce reste.