BE568452A - - Google Patents

Description

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   On sait que l'on peut obtenir le composé nommé acide terranaphtoique qui répond à la formule 1 annexée par fusion alcaline de l'apoterramycine ou du terranaphtol que l'on peut obtenir par décomposition réductrice de la terramycine. 



   Or,la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir avec de bons 
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 rendements des dérivés du 3-aaxbozy q.-méthrl-naphtalène, dérivés qui constituent en particulier des produits intermédiaires intéressants pour la préparation de dérivés de la tétracycline, en condensant la m-méthoxy-acêtophénone avec un ester de l'acide succinique, en hydrogénant catalytiquement la double liaison du déri- vé de l'acide cinnamique obtenu, en provoquant la cyclisation à une température légèrement élevée et en présence d'un agent de condensation après avoir intro- duit un atome de chlore en position para du groupe méthoxylique, en déshydrogénant le dérivé de la tétralone formé pour obtenir le composé correspondant du naphta- lène, en hydrolysant le groupe d'ester présent et, le cas échéant ,

   en déméthylant de façon usuelle en position 8 le composé obtenu qui répond à la formule 2 annexée ou en alcoylant le groupe hydroxylique en position 1 ainsi que le groupe carboxy- lique ou en acylant le groupe hydroxylique en position 1. 



   On peut préparer la m-méthoxy-acétophénone utilisée comme matière de départ selon des procédés connus. Cependant, il est particulièrement avantageux de la préparer à partir du chlorure de   m-méthoxy-benzoyle   par condensation avec de l'ester malonique, par hydrolyse subséquente et décarboxylation. 



   Selon   1*,procédé   objet de l'invention, on condense la m-méthoxy-acé- tophénone en présence d'un agent de condensation basique, par exemple d'un alooo- late, d'un amide ou d'un hydrure alcalins, en particulier de l'hydrure de sodium, avec un ester de l'acide succinique, de préférence un ester alcoylique de l'acide succinique d'un alcool aliphatique à bas poids moléculaire, par exemple l'ester diméthylique ou l'ester diéthylique de l'acide succinique. Il convient alors d'opérer en présence d'un solvant, par exemple un hydrocarbure   tel'que   le benzène, le toluène ou le xylène. Pour modérer la réaction exothermique, on a avantage 
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 à refroidir le mélange réactionnel.

   Pendant la réaction il se forme deux composés isomères : l'ester éthylique de l'acide 9is-m-méthoxy- a -carboxyméthyl-e -méthyl- cinnamique cristallisé que l'on peut séparer du mélange réactionnel par filtra- tion et l'ester éthylique de l'acide trans-m-méthoxy# a - carboxyméthyl-P - méthyl- cinamique que l'on obtient sous forme d'une huile. La trans-configuration de ce dernier résulte de la possibilité qu'à ce composé de se condenser au moyen d'acé- tate de sodium, d'acide acétique glacial et d'anhydride acétique pour former le 4- 
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 acétoxy-7-méthoy-1-méthyl-2-carbêthoxy naphtalène. 



  On hydrogène catalytiquement les deux esters de l'acide cinnamique. 



  On obtient alors deux acides " -(n méthor-phényl )-3-carbéthoxy-valêrie:ques diastéréo-isomères. On effectue l'hydrogénation avantageusement à la température ambiante ou à une-température modérément élevée et sous une pression d'hydrogène 
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 normale ou modérément élevée. Comme solvants on utilise des alcools a1iphàtiques à bas poids moléculaire comme, par exemple, le méthanol. 



  Ensuite on fait réagir les produi:Jà::!i 'l1yç#ogénatJon avec du chlore, ce qui se fait avec avantage à une température modérément réduite, de préférence   entre -20    et -5 , et en présence d'un solvant, de préférence un hydrocarbure chloré à bas,poids moléculaire comme, par exemple, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. 



   Par cyclisation on transforme les produits chlorés, qu'il n'est pas 
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 #écessaire d'isoler, en des 8-méthoxy'-5-ohloro-4-méthyl-3-carbéthoicy-tetralones isomères (cis et trans), chacun des deux acides '-(mêthaxp phényl)--carbéthoxy- valérianiques donnant une des deux tétralones cis- ou trans pures. On effectue la cyclisation favorablement en chauffant à une température élevée, de préférence entre 60 et 90 , en présence d'un agent de condensation. Comme de tels agents on 
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 mentionnera l'acide sulfurique, le trifluorure de bore, l'acide fluorhydrique   anhydre, plus   spécialement l'acide polyphosphorique. 



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 Dans les deux cas la déshydrogénation des dérivés isomères de la tétra- 
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 lone conduit à la formation du même 8-métho 5-chlflro-4 méthyl-3-carbo 1-hy- droxy-naphtalèneo La meilleure manière de réaliser cette déshydragénation consiste à bromer le dérivé de la tétralonee avec avantage sous exposition à la lumière, à enlever ensuite de l'acide bromhydrique et à hydrolyser. Il est favorable d' 
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 effectuer la bromoration en présence d'un ou de plusieurs solvants. Un mélange d'hydrocarbures chlorés à bas poids moléculaire,comme par exemple du chloroforme avec de l'éther, s'est montré particulièrement approprié. On opère à la tempéra- ture ambiante ou à une température modérément réduite,et au début de la réaction on expose le produit à une lumière intense.

   L'enlèvement d'acide bromhydrique se   fait par un court traitement au moyen d'agents alcalins ; utilise avec avantage   
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 une solution h.ydro-a1coo1ique d'hydroxyde de sodium. Une action prolongée des agents alcalins entraîne simultanément la saponification du groupe carbéthoxylique. On peut convertir le $-méthop 5-chloro-4-méthyl-u3-carboçy-1-hydrog"p-naphtalène obtenu de la manière décrite ci-avant en le composé connu sous le nom d'acide   chloro-terranaphtoique   qui répond à la formule 3 annexée, par fusion avec du chlorure de pyridinium. 



   Une autre possibilité permettant d'arriver aux dérivés de 3-carboxy- 
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 4-mêthyl-naphtalène, corps qui peuvent être importants pour d'autres réactions, consiste à convertir le 8-méthoxy-5-chloro-4-méthyl-3-carboxy-l-hydroxy-naphta- lène par méthylation, par exemple au moyen d'iodure de méthyle ou de diméthyl- sulfate, en 1.8-.imêth 5-chloro-q.-méthrl-3-carbo-mêthop-naphtalène. 



  Enfin, il est possible d'obtenir, à partir du 8-méthoxy-5-chloro-4- méthyl-3-cç-trboxy.-l-hydroxy-naphtalène, par traitement avec un agent d'acétylation, par exemple l'anhydride acétique, en présence d'une base, par exemple la pyridine, le 8-méthoxy-5-chloro--méthyl-3-carboxy-1-acétoxy-naphtalène qui est d'une impor- tance particulière pour la synthèse ultérieure des tétracyclines. 



   Le procédé est basé sur le problème de préparer d'une manière rela- tivement simple, avec de bons rendements, à partir de corps facilement accessibles, des composés qui constituent d'intéressantes substances de départ pour la trans- formation en composés du type de la tétracycline. L'objet de la présente inven- tion est la solution de ce problème, solution qui représente ainsi une solution partielle du problème de la synthèse de tétracyclines. 



   Le brevet belge   536.996   en date du 31 mars 1955 au nom de Hoffmann 
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 Laroche décrit une synthèse pour des 1-hdroxy $- alkoxy-4-méthyl-naphtalènes   qui,,   eux aussi, constituent des substances de départ intéressantes pour la syn- thèse de composés appartenant à la série des tétracyclines. Il est pourtant évi- dent pour le spécialiste que les produits intermédiaires préparés offrent beau- coup moins de possibilités pour la synthèse de la structure cyclique qui consti- tue le squelette des composés des   tétracyclines   que les produits qui forment 1' objet de la présente invention. 



   Le spécialiste non plus ne pouvant pas prévoir que les phases indi- viduelles du procédé objet de l'invention, conduiraient de la manière décrite aux produits intermédiaires obtenus. Il fallait surtout s'attendre à ce que la 
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 cyclisation de l'acide '-méthoy phényl)- (3 - car'éthoxy-va1érianique ait lieu d'une manière telle que la É-méthoxy-4-méthyl-3-carbéthoxy-tétralone soit formée selon le schéma réactionnel annexé (formules 4 et 5). Selon le procédé de l'in- vention on réussit à effectuer la cyclisation de la manière décrite en bloquant la position para du composé en question par introduction d'un atome de chlore. 



  Le succès de cette réaction était pourtant surprenant étant donné que la deman- deresse savait par ses propres essais qu'en utilisant du brome dans le   cas d'un   composé analégue, selon le schéma réactionnel annexé (formules 6 et 7), on ne parvenait pas à bloquer la position para par rapport au groupe hydroxylique mais qu'il se prédisait une cyclisation de la manière non désirée engendrant le dé- rivé de la tétralone correspondant. 

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  EXEMPLES: 
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 al) Ester éthylique de l'acide cis- et trans-m-mêthoxy- a -carbox7- méthyl-cinnarnaque. 



   Dans un mélange de 300 grammes de   3-méthoxy-acétophénone,   de 1000 grammes d'ester diéthylique de l'acide succinique et de 1 litre de benzène abso- lu, on introduit 100 grammes d'hydrure de sodium et on agite le mélange en le refroidissant bien avec de l'eau glacée. Au bout d'environ 30 minutes il se pro- duit une vive réaction qui s'arrête lentement au cours des heures suivantes. 



  Au bout de 5 heures on détruit avec précaution l'excès d'hydrure de sodium par un mélange d'acide acétique glacial et de méthanol dans un rapport de 1:1,   on-aci-   difie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 20%, on sépare la phase organique et on l'extrait complètement avec une solution de   carbonate   de sodium à 5%. On acidifie les extraits rassemblés et au bout de plusieurs heures on sépare par filtration le produit de réaction partiellement cristallisé. On triture le résidu de filtration avec un peu d'éther et on laisse reposer le mé- lange pendant 1 jour dans un réfrigérant à lypphilisation afin de compléter la réaction.

   Par essorage de la   lessie   mère on obtient 210 grammes d'ester éthyli- 
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 que de l'acide cis-m-méthoxy-K-carbosy-méthyl- j3 -méthyl-cinnamique qui fond à   110-112 .   



   L'huile jaune (317 grammes) qu'abandonne le filtrat après évaporation du solvant est un mélange de   19%   d'ester éthylique de   1 acide     cis-m-méthoxy-   a - 
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 carboxy-méthyl- j3 -méthyl-ainnamique et de 80% d'ester éthylique de l'acide trans- m-méthoxy- a -carboxy-méthyl- j3 mméthylcinnamique, ainsi que le montrent des rendements de la cyclisation en 4-aaétoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-aarbéthoxy-naphta- lèneo   a ) Si l'on veut effectuer la condensation sur une plus grande échelle, il convient d'opérer de la manière suivante :

      
A une suspension bien refroidie de 500 grammes d'hydrure de sodium dans 4 litres de benzène on ajoute, tout en agitait, 400 cm3 d'un mélange de 1,5 
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 kilogramme de 3-méthoxy acétophénone et de 4 kilogrammes d'ester diéthylique de l'acide succinique. Dès qu'un très vif dégagement d'hydrogène commence à se pro- duire, on ajoute goutte à goutte le reste du mélange de façon que la réaction ne se fasse pas trop   violemment.Puis   on agite le mélange pendant encore 6 heures et on traite le mélange ultérieurement comme indiqué ci-avant.

   
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 hl ) Acide r -(m-métho5r-phényl)- P -carbéthoxy-valérianiquee On hydrogène à la température ambiante et sous la pression normale 300 grammes d'ester éthylique de l'acide cis-m-méthoxy-a-carboxy-méthy1--méthyl- cinnamique dans 1,5 litres de méthanol avec du sulfate de palladium/barium jusqu' à ce qu'il ne se produise plus d'absorption   d'hydrogène.,   Après élimination du catalyseur et évaporation du solvant on obtient une huile incolore (296 grammes 
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 qud se solidibbientôt sous forme de cristaux. Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, l'acide -(m-méthoxy-phénY1)--carbé- thoxy-valérianique fond à 69-70 . 



  2) Acide ÏL(m-méthoig-phényl)- 0 -carbéthpxy-valérianique. 



  On hydrogène l'ester éthylique de l'acide trans-m-méthoxy cx-carboxy- méthyl-3-méthyl-cinnamique de la même manière que le-composé cis correspondant. 



  On recristallise plusieurs fois le produit de réaction, qui est d'abord huileux, dans un mélange de''benzène et d'éther de pétrole. On obtient des cristaux incolo- 
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 res de l'acide r-(m-méthoxy-phényl)- P -carbéthoxy-valérianique qui fondent à 95- 0 cl) trans-8métb.op 5-chloro-°-méthyl-3carbétho tétralone. 



  Dans une solution de 500 grammes d'acide -(m-méthoxy-phényï)# j3-   carbéthoxy-valérianique   (point de fusion 69-70 ) dans 2 litres de chloroforme on   @   

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 introduit tout en agitant et en refroidissant à -10 , 125 grammes de chlore, puis on agite le mégange pendant encore deux heures à la température ambiante et on é- limine le solvant par distillation en terminant sous pression réduite.

   On chauffe le résidu avec 5 kilogrammes d'acide polyphosphorique pendant une heure à 70  tout en agitant, on   verre le   mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on extrait le produit de réaction avec du chloroformée On lave l'extrait avec de la lessive de soude normale et de l'eau, on le sèche et on élimine le chloroforme par dis- tillation en   terminait-   sous pression réduite, sur le bain d'eau bouillante. On délaye le résidu avec 150 cm3 de benzène et on y ajoute avec précaution de 1' éther de pétrole   jus'à   début de trouble.

   Après un repos de 12 heures on essore et on lave le résidu de filtration avec un mélange de benzène et d'éther de pé- trole dans un rapport de   1:100   On obtient 320 grammes de cristaux incolores de 
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 trans-8-méthoxy-5-chloio-4-méthyl-3-aarbéthoxy-tétralone qui fond à 88-89  De la solution mère on peut encore obtenir la tians-8-méthoxy-5-ahlo-   ro-4-méthyl-3-carboxy-tétralone   de la manière suivante. On élimine par distilla- tion'le solvant sur le bain d'eau bouillante en terminant sous pression réduite et on reprend le résidu avec 1 litre de méthanol. On ajoute à la solution 1 litre de lessive de soude normale, on fait bouillir le mélange jusqu'à dissolution com- plète et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué.

   On extrait l'huile qui se sépare avec du chloroforme et on concentre l'extrait chloroformique à 250 cm3. Au bout de quelques heures on essore et on lave le résidu de filtration avec du chloroforme. On obtient 96 grammes de cristaux incolores de trans-8- 
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 méthoxy-5-chloro-4-méthyl-3-carboxy-tétralone qui fondent à 237-239 . c2) cis-8-méthoxy-5-chloro-4-méthyl-3-carbéthoxy-tétralone. 



  On fait réagir l'acide r-(m-métho3cy%--phényl)- P -carbéthoxy-va1ériani- que (point de fusion 95-96 ) comme indiqué sous   cI)   et, après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on obtient des cristaux incolo- 
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 res de ais-8-méthoxy-5-ahloro-4-méthyl-3-caibéthoxy-tétralone qui fondent à 124- 126 . d) 8-méthoxy-5-ahloro-4-méthyl-3-aabboxy-1-hydroxy-naphtalène. 



  On dissout 300 grammes de cis- ou trans- 8-méthoxy-5-chloro-4-méthyl- 3-carbéthoxy-tétralone dans 1,5 litre de chloroforme et 500 cm3 d'éther, on ajoute à la solution 1 cm3 d'un mélange de 51,2 cm3 de brome et de 200 cm3 de chloroforme et on l'expose à la lumière d'une lampe de 1000 watts. Après un court délai la solution devient spontanément incolore. On ajoute alors aussi-tôt goutte à goutte, tout en agitant bien et en refroidissant par de l'eau glacée, le reste de la solu- tion de brome, et on interrompt l'exposition à la lumière. Puis on abandonne le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, on élimine le solvant par dis- tillation et on reprend le résidu cristallisé dans 750 cm3 de méthanol.

   On ajoute à la solution 750 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à   20%   additionnée au préalable d'un petit peu de dithionite de sodium et on fait bouillir le mélange pendant deux heures et demie à reflux. On acidifie la solution jaune à la tempé- rature d'ébullition et on sépare par essorage à chaud le précipité que l'on re- cristallise ensuite dans l'acide acétique glacial. On obtient 230 grammes de 
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 8-méthor-5-chloro-°-méthrl-3-v,sbog,p-1-hydrozy naphtalène sous forme d'aiguilles faiblement jaunes fondant à 211-212 . e1) Acide chloro-terranaphtoiquea On triture intimement 5 grammes de 8-méthoxy-5-chloio-4-méthyl-3- car- boxy-1-hydroxy-naphtalène avec 50 grammes de chlorure de pyridinium et on fond le tout par chauffage au bain d'huile. 



  Au bout de 15 minutes on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'acidi- fie fortement par de l'acide chlorhydrique concentré et au bout de quelque temps on sépare par essorage l'acide   chloro-terranaphtoique   qui a précipité. L'acide chloro-terranaphtoique cristallise dans l'acide acétique glacial sous forme d'ai- 

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 guilles jaunes qui se décomposent lentement au-dessus de 230  sans fondre. 
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 e2) 108-diméthoXY-5-chloro-4-méthyl-3-carbométhoxy-naphtalène  On dissout 280.,-,grammes de 8-méthoKy-5* chloro-4-méthyl-3-oarboxy-l- hydroxy-naphtalène dans une solution de 118 grammes d'hydroxyde de potassium dans 1000 cm3 de méthanol et on élimine le solvant par distillation en terminant sous pression réduite.

   On agite le résidu plusieurs fois avec à chaque   fois 200   cm3 de benzène et on élimine le solvant à chaque fois par distillation jusqu'à ce que toute l'humidité soit éliminée. Le sel de potassium sec ainsi préparé est finement pulvérisé, on le met en suspension avec 100 grammes de carbonate de po- tassium sec dans 1000 cm3 d'acétone absolue et on fait bouillir pendant 3 heures à reflux après avoir ajouté 300 cm3 de sulfate diméthylique. On dilue ensuite le mélange avec 1500 cm3 de benzène, on l'additionne de 1500 cm3 d'une solution d' hydroxyde de sodium à 10% et on l'émulsionne pendant 3 heures au moyen d'un vi-   bro-mélangeur.   Après quoi on sépare la phase organique, on la lave,avec de l'eau et on élimine le solvant par distillation. On agite le résidu huileux avec un peu 
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 d'éther.

   Peu de temps après le lo8-dimthor 5-chloro-q.-méthyl-8-earbométhoxy- naphtalène,se sépare sous forme de cristaux   presqu'incolores   fondant à 72 . 



  Quantité obtenue :270 grammes. 
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 e3) 8-wéthoxy-5-ahloro-4-méthyl-3-aaiboxy-1-aaétoxy-naphtalène. 



  On dissout 30 grammes de 8-méthor 5hlomQ:méthyl-3-carboxy 1- hydroxy-naphtalène dans 50 cm3 de pyridine et 100 cm3 d'anhydride acétique et on chauffe la solution pendant une heure au bain d'eau 'bouillante. Après refroi- dissement on dilue la solution avec 200 cm3 d'acide acétique glacial et on la verse dans 2000 cm3 d'acide chlorhydrique chaud   0,5-no   Après refroidissement du mélange, on sépare par essorage les cristaux incolores qui se sont formés. On obtient 31 grammes de produit ; point de fusion 216-218 . Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'acétone le composé fond à 217-218 .

Claims (1)

1. RESUME La présente invention comprend notamment: 1 ) Un procédé de préparation de dérivés du 3-carboxy-4-méthyl-naphta- EMI5.4 lène selon lequel on condense la m-méthoy acétophénone avec un ester de l'acide succinique, on hydrogène catalytiquement la double liaison du dérivé de l'acide cinnamique obtenu, on provoque la cyclisation, après avoir introduit un atome de chlore en position para du groupe méthoxylique, à une température modérément éle- vée et en présence d'un agent de condensation, on déshydrogène le dérivé de la tétralone qui s'est formé pour obtenir le composé naphtalénique correspondant, on hydrolyse le groupe d'ester présent et éventuellement on déméthyle le composé obtenu, qui répond à la formule 2 annexée,

   de façon usuelle en position 8 ou on alcoyle le groupe hydroxylique en position 1 et le groupe carboxylique ou on acy- le le groupe hydroxylique en position 1.

   2 ) A titre de produits industriels nouveaux les dérivés du 3-carboxy- 4-méthyl-naphtalène préparés selon le procédé spécifié sous 1 et leurs applica- tions dans l'industrie.