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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouveaux composés stéroïdes, à savoir les 17 : 21 - diacyloxy - 2:4 - dibromo-3 : 11 : 20- tricétoalloprégnanes, de formule générale suivante :
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dans laquelle R et R' désignent chacun un radical acyle,de préférence un radical alcoylacyle, contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical ben- zoyle. R et R' étant des radicaux identiques ou différents, Une difficulté majeure dans la synthèsa de la cortisone a été l'établissement du système 3-céto ¯ dans le noyau; Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki (Nature, 1951. 168. 28) ont montré qu'un composé similaire à ceux de formule A donnée plus haut, à savoir le 21-acétoxy-2 : 4-dibromo- l7-hydroxy-3 : -.
Il : 20-tricétoalloprégnane,peut être transformé en acétate- 21 de cortisone par réaction avec de l'iodure de sodium suivie d'une réduc- tion du composé résultant., Aucune indication n'a été donnée au sujet de la pureté du 21-acétoxy-2 : 4-dibromo-17-hydroxy-3 : 11 : 20-tricétoallopré- gnane obtenu par les auteurs précités, ni au sujet du rendement de sa con- version en acétate de cortisone. En suivant le mode opératoire de ces au- teurs, tel qu'il est décrit dans l'article en question, on n'a pu obtenir que des rendements de 10 à 12 % pour la conversion de dihydroallocortisone e en cortisone par ce procédé.
On a constaté à présent qu'en utilisant des intermédiaires, dans lesquels le groupe 17-hydroxyle est estérifié, les com- posés 2 4-dibromés correspondants sont plus facilement isolés que les mo- noesters correspondants dudit procédé antérieur, ce qui rend plus aisée l'ob- tention de rendements raisonnables. Les composés précités de formule A peu- vent être transformés en le diester correspondant avec un rendement égal si- non plus élevé que dans le cas du monoacétate déjà décrit par Rosenkranz et autres (loc.cit.). Les nouveaux composés de formule A constituent, dès lors, des produits intermédiaires de valeur dans la synthèse de la cortisone, en ce sens qu'ils sont généralement plus convenables que les 21-monoesters cor- respondants.
L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, les composés de formule générale :
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dans laquelle R et R' ont les significations indiquées plus haut.
L'invention concerne spécifiquement le nouveau composé, dans lequel R et R' sont des groupes acétyle, à savoir le 17 : 21-diacétoxy-2 : 4dibromo-3 :11: 20-tricétoalloprégnaneo
On donnera ci-après à titre d'exemple seulement les caractéristiques d'un des nouveaux composés suivant l'invention; il va de soi que ces caractéristiques ont été déterminées pour la matière la plus pure que l'on a été à même d'obtenir et peuvent subir des variations selon la pureté d'un échantillon particulier..,
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17 : 21-diacétoxy-2 : 1 à-dibromo-3 11 : 20-tricétoalloprégnane, Polo: 200 C (décomposition) 1 ¯l JD: ' 23-50 (CHC13)
Les nouveaux composés décrits dans le présent mémoire peuvent être préparés par le réarrangement de composés de formule générale :
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à l'aide de bromure d'hydrogène, dans un solvant organique inerte. Le réarrangement de 2 : 2-dibromo-stéroïdes de manière à obtenir des 2 : 4-dibro- mo-stïroïdes a été exécuté jusqu'à présent, pour autant que le sache la demanderesse, dans de l'acide acétique, On a constaté qu'il est au contraire préférable d'exécuter le réarrangement selon la présente invention dans un solvant organique non polaire, tel que chloroforme, chlorure de méthylène et bromure d'éthyle. On préfère utiliser du chloroforme exempt d'alcool.
Les composés 2 : 2-dibromés (B) mentionnés ci-dessus peuvent être obtenus par bromuration de trois types de composés représentés par les formules générales suivantes (1), (2) et (3). en utilisant deux, deux et une proportions moléculaires de brome respectivement :
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(Dans la formule (2) donnée ci-dessus. R" est un groupe acyle, de préférence un groupe alcoylacyle comportant 1à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle ou benzoyle).
Dans ces réactions de bromuration, il se dégage évidemment du bromure d'hydrogène, en sorte que le composé 2 : 2-dibromé Intermédiaire résultant tend à se réarranger spontanément. Dans le cas de composés des types (2) et (3). la bromuration peut être exécutée en présence d'un agent de fixation des acides, ce qui permet d'isoler les intermédiaires 2 : 2-dibromés ; dans le cas de composés du type (1). ces conditions ne conduisent pas à une bromuration et on n'a pas pu isoler l'intermédiaire 2 : 2-dibromé à partir de composés du type (1).
En fait, la bromuration de chacun des types (1). (2) et (3) s'effectue plus aisément en milieu acide. C'est pourquoi, on préfère obtenir les nouveaux composés 2 : 4-dibromés, en faisant réagir des composés des types (1). (2) ou (3) avec du brome, en présence de bromure d'hydrogène ajouté, sans isolément du composé 2 : 2-dibromé intermédiaire.
La bromuration se fait, de préférence, dans de l'acide acétique, lorsqu'il s'agit d'isoler l'intermédiaire 2 : 2-dibromé; dans le cas où l'intermédiaire n'est pas isolé, la bromuration de même que le réarrangement peuvent s'effectuer dans un solvant non polaire approprié,tel que chloroforme, chlorure de méthylène ou bromure d'éthyle.
Le mode préféré de mise en oeuvre du procédé suivant l'invention varie selon celui des trois types en question de matière de départ qui est utilisé. On préfère exécuter le procédé sans isolement des intermédiaires 2 : 2-dibromés. en utilisant le type de matière de départ représenté par la formule (1) donnée plus haut.
On décrira à présent les modes préférés d'exécution du procédé suivant l'invention.
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a) Emploi de composés de formule (Il--
La matière de départ, à savoir un composé de formule (1). peut être préparée de toute manière appropriée, par exemple par chauffage au re- flux de 21-acétoxy-17 Ó -hydroxy-3: 11 : 20-tricétoalloprégnane avec un anhydride d'acide approprié de formule R2O. tel que l'anhydride acétique. dans le cas où R désigne un groupe acétyle.
Les proportions préférées de brome sont comprises entre 1.8 et
2,2 équivalents moléculaires et sont, de préférence, de 2.0 équivalents mo- léculaires. La réaction de bromuration est, de préférence, exécutée à une température comprise entre -50 et +50 C.
Le réarrangement du composé 2 : 2-dibromé intermédiaire, tout en étant catalysé dans une mesure suffisante par le bromure d'hydrogène pro- duit dans la réaction, est facilité par l'addition d'un supplément de bromu- re d'hydrogène. par exemple d'environ 5.0 mois. En fait, le bromure d'hy- drogène est préférablement ajouté au début de la bromuration.
La durée de réaction variera selon le solvant, la concentration et la température. Il s'est, toutefois, révélé avantageux d'adopter dans toutes les circonstances le mode opératoire suivant.
Le premier équivalent moléculaire de brome est ajouté rapide- ment, la réaction étant presque instantanée, mais le second équivalent mo- léculaire est ajouté par portions, le mélange réactionnel étant admis à se décolorer entre chaque addition séparée. b) Emploi de composés de formule (2).
La matière de départ, c'est-à-dire un composé de formule (2). peut être préparée de n'importe quelle manière convenable, par exemple de la manière décrite dans l'exemple 2a donné plus loin.
Les modes préférés d'exécution de la bromuration et du réarrangement sont les mêmes que ceux décrits sous (a) ci-dessus. c) Emploi de composés de formule (3).
La matière de départ peut être préparée de n'importe quelle manière convenable, par exemple de la manière décrite dans l'exemple 3a donné plus loin.
Dans ce cas, les proportions préférées de brome sont comprises entre 0.9 et 1,1 équivalents moléculaires et sont avantageusement de 1.0 équivalent moléculaire. Les autres conditions préférées pour la bromuration et le réarrangement sont les mêmes que celles décrites plus haut sous (a) et (b). L'équivalent moléculaire de brome, tout comme le second équivalent moléculaire dans les deux cas précédents, est ajouté, de préférence, par portions, le mélange réactionnel étant admis à se décolorer entre chaque -addition séparée.
Comme indiqué plus haut, on préfère exécuter les stades de bromuration et de réarrangement, sans isoler le composé 2:2-dibmmé intermédiaire ; cet intermédiaire peut être isolé à partir de composés du type (2) ou du type (3), à condition que, comme on l'a déjà signalé, des mesures soient prises pour empêcher le réarrangement de l'intermédiaire par le bromure d'hydrogène produit pendant sa formation. Ainsi. le 17:21-diacyloxy-2- bromo-3:11:20-tricétoalloprégnane peut être bromé avec approximativement une proportion moléculaire de brome, par exemple à 70 C. en présence d'une quantité suffisante d'acétate de potassium, pour que cet acétate réagisse avec tout le bromure d'hydrogène dégagé.
Les exemples suivants, donnés à seul titre illustratif, permet-
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tront de bien comprendre l'invention. a) Emploi de composés de formule (1)
EXEMPLE 1.
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Préparation du 17 CÙ : : 21-diacétoxy 2:-dibromo-3:11.20-tricétoalloprénane.
Une solution de brome dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool (0,502 N ; 44.6 cc) est ajoutée rapidement à une solution de 17 Ó :21-
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diacétoxy-3:11:20-tricétoalloprégnane (5,0 gr) dans du chloroforme (10 ce) et d'acide bromhydrique anhydre dans du chloroforme (0,48 N ; 87,0 cc). Lorsque l'addition est terminée, une nouvelle quantité de brome dans du chloroforme (0.502 N ; 44.6 cc) est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 30 min.
La solution est alors lavée au moyen d'eau, d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et débarrassée du solvant par évaporation sous vide à température ambiante. Après trituration, du résidu dans de l'éther et élimination du solvant sous vide, on obtient du 17 Ó: 21 - diacétoxy- 2 : 4-dibromo- 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane
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(6,8 gr ; ion %>. P.F. : 181 - 30; (1 j : + 250 (chloroforme). b) Emploi de composés de formule (2) EXEMPLE 2.
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a) Préparation de 3 : 17 oL g 21 - triacétoxy - 11 : 20 - dicéto-prén-2-éne.
Une solution d'acide perchlorique (solution aqueuse à 50%; 0,125 cc) dans de l'anhydride acétique (100 cc) est ajoutée à une suspension de 21-acétoxy-17 Ó- hydroxy - 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane (50 gr) dans du benzène anhydre (800 cc) et le mélange est agité à température am- biante. Au bout de quelques minutes toute la matière solide est passée en solution et après une durée de réaction de 1/2 heure, la solution est lavée au moyen d'eau, d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, le solvant est évaporé sous pression réduite et la matière solide résultante est lavée à l'éther (approximativement 100 cc). L'élimination du solvant du filtrat éthéré donne un supplément de matière solide, qui est lavée à l'éther (10 cc).
Les deux fractions solides sont combinées, en sorte qu'on obtient 55,0 gr de 3 : 17 Ó : 21 - triacé- toxy - 11 : 20 - dicétoalloprégn-2-ène (91 %); P.F.: 169 - 173 C ; [Ó]D: + 45 (CHCl3). Par cristallisation dans le méthanol, on obtient l'énolacétate pur. P.F.: 178 - 81 (parfois, le point de fusion est de 170 - 2 C);
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f d j D = + 46,8 <GHCI3> Trouvé : C = 66.38 %; H = 7,49 %. L'analyse donne pour C27H36O8 C = 66,4 %; H = 7.4%. b) Préparation de 17Ó: 21 - diacétoxy - 2 : L-dibromo - 3 :11; 20 -
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tricétoal1oprégnaneo
Tout le chloroforme utilisé dans cet exemple a été séché sur du chlorure de calcium pendant plusieurs jours.
Une solution de 11 : 20 : dicéto - 3 : 17 Ó: 21 - triacétoxyalloprégn-2-ène(10 gr) dans du chloroforme (0.6 N ; 150 cc) est agitée à température ambiante, tandis qu'une solution de brome dans du chloroforme (0.455 N ; 100 ce) est ajoutée rapidement ; coloration du brome disparait presque instantanément. Lorsque l'addition est terminée une nouvelle solution de brome dans du chloroforme (0,455 N; 98 cc) est ajoutée goutte à goutte, en l'espace d'une demi-heure. Lorsque cette nouvelle addition est terminée, le mélange est agité pendant 3 minutes supplémentaires et lavé successivement au moyen d'eau, d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau.
Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant est
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chassé sous pression réduite à une température n'excédant pas 30 Co Par ad- dition d'un peu d'éther, la gomme résultante se solidifie complètement, après quoi l'éther est chassé sous pression réduite. on obtient ainsi 13.0 gr de produit brut; P.Fo : 180 (décomposition);[Ó]D: + 32 (CHCl3). Par cris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient du 17Ó: 21 -diacétoxy - 2 : 4-dibromo- 3 :11 :20 - tricétoalloprégnane pur ; P.F. : 200 (décomposition) ; [Ó]D26.5 (CHCl3). Trouvé : Br = 26.0%.
Pour C25H32O7Br2, le calcul donne Br : 26,5%. c) Emploi de composés de formule (3).
EXEMPLE 3. a) Préparation de 2-bromo-17Ó : 21 - diacétoxv - 3 - 11 :20- tricétoal- loprégnane.
Une solution de brome dans de l'acide acétique (1,32 N ; 76 cc;
1.0 mol. ) est ajoutée en une fois à une solution de 11 : 20 - dicéto - 3 :
17 Ó: 21 - triacétoxy-alloprégn-2-ène (24 gr) dans de l'acide acétique (100 cc) à température ambiante. La coloration du brome disparaît presque immédiatement et le produit cristallise hors de la solution. Après repos pendant 15 minutes supplémentaires, la matière solide est filtrée, lavée à l'éther et séchée. On obtient ainsi du 2-bromo-17 Ó: 21 - diacétoxy - 3 : 11 : 20-tricétoalloprégnane (18.0 gr ; 70 %). P.F. : 244 - 6 (décompo- sition); [Ó]D:+ 46.5 (CHCl3). (Trouvé Br = 15.0 %.
Pour C25H33O7Br. le calcul donne Br = 15,2 %). b) Préparation de 17 Ó :21- diacétoxy- 2 2 - dibromo- 3 : 11 : 20 tricétoalloprégnane.
Une solution de 2-bromo-17 Ó s 21 - diacétoxy - 3 : 11 : 20 tricétoalloprégnane (10 gr) dans de l'acide acétique anhydre, contenant 2 % d'acétate de potassium (1500 ce), est chauffée à 80 C et une solution de brome dans de l'acide acétique (0.5 N ; 99.0 ce ; 1.3 mol. ) est ajoutée en une seule fois. Le mélange est maintenu à 80 C pendant 40 minutes. Toute coloration de brome ayant disparu. le mélange est refroidi et versé dans de l'eau (70000 ce). La matière solide résultante est filtrée, la matière solide humide est recueillie dans du chlorure de méthylène, la solution est séchée et le solvant est chassé sous vide à température ambiante, Le résidu est trituré avec de l'acétate d'éthyle (50 cc) et la matière solide obtenue est filtrée et séchée sous vide.
Poids s 7,88 gr (69 %); P.F. : 215 - 7 ; [Ó] D: + 71.50 (CHC13) (Trouvé Br = 25.4 %; pour C25H3207Br2, le calcul donne Br = 26.2%).
Par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient du 17Ó: 21- diacétoxy - 2 : 2- dibromo - 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane pur ; P.F. 216 - 7 ; [Ó] D = + 72 (CHCl3).
(Trouvé : Br = 25.8 %; pour C25H32O7Br2. le calcul donne Br = 26,2 %. c) Préparation de 17 Ó :21 diacétoxv - 2 : 4- dibromo - 3: 11 : 20 - tricétoalloprégnane.
Une solution de 17 Ó : 21- diacétoxy - 2 : 2 - dibromo - 3 : 11: 20 - tricétoalloprégnane (2.0 gr) dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool (75 cc) et d'acide bromhydrique anhydre dans du chloroforme (0,65 N; 26.0 cc) est laissée au repos à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est alors lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, séché, et débarrassé du solvant, par évaporation sous vide à température ambiante. On obtient ainsi du 17 Ó : 21 - diacétoxy - 2 :4 dibmmo - 3 : 11 20 - tricétoalloprégnane (1,99 gr); P.F. : 200 C; [Ó]D=+ 26,2 (CHC13)o
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EXEMPLE 4.
Préparation de 17 Ó: 21 - diacétoxy - 2 - 4- dibromo - 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane.
Une solution de brome dans du chloroforme anhydre exempt d'al- cool (0.54 N ; 7.45 ce) est ajoutée, en l'espace de 3/4 d'heure, à une solu-
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tion de 2-bxomo-1l o(. 21 - diacétoxy - 3 : 11 : 20-- tricétoalloprégnane (1.0 gr) dans du chloroforme (30 cc) et à une solution d'acide bromhydrique anhydre dans du chloroforme (0.63 N ; 10.5 cc). Lorsque l'addition est terminée, le mélange est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séché sur du sulfate de magnésium et débarrassé du solvant par évaporation sous vide à température ambiante. On obtient ainsi du 17 Ó : 21 - diacétoxy - 2 : 4 - dibromo - 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane brfzt (1,162 gr ; 100 %).
P.F.:182 - 1840 C; [Ó]D: + 29 (CHC13).
REVENDICATIONS.
1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale:
EMI8.2
dans laquelle R et R' désignent chacun un radical acyle.