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La présente invention est relative à des perfectionnements à
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la préparation de composés de formule générale : CII2OR 1 00 - - - OH 0 Br dans laquelle $,est un groupe acyle, par exemple un groupe acétyle ou un groupe benzoyle.
Rosenkranz, Mancera, Gatica et Djerassi (J. Amer. Chem. Soc..., 1950, 72, 4077) ont montré que des composés similaires à ceux définis plus
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haut peuvent être transformés en composés 2-iodo-3--céto- 1 , par traite- ment avec de l'iodure de sodium, et que ces derniers composés peuvent être réduits à l'aide de chlorure chromeux et de réactifs similaires, pour don-
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ner des 3-céto- A 4-stéroides. Plus récemment, Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki (Nature. 1950, 68. 28) ont appliqué ces réactions pour transformer du 21-acétate de A:5-dihvdroallocortisone en 21-acétate de cortisone en utilisant un intermédiaire 2:4-dibromé.
La préparation de ces composés 2:4-dibromés à partir de 3-cêtotérodes a été décrite dans des publi- cations antérieures de Djerassi et ses collaborateurs et sera décrite plus en détails dans la suite du présent mémoire. En ce qui concerne le procédé susmentionné pour la transformation de 21-acétate de 2:4-dibromo-4:5-dihy-
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droalipportisone en 21-acétate de cortisone, il apparaîtra que le premier composé est une intermédiaire de valeur dans la synthèse de la cortisone et, dès lors, un procédé perfectionné pour sa préparation sera également précieux dans le travail de synthèse de la cortisone.
Djerassi et ses collaborateurs ont montré, dans une série de publications que la réaction d'un 3-cétoallostérolde avec deux équivalents moléculaires de brome donne lieu à la formation d'un dérivé 2:2-dibromé, qui subit un réarrangement sous l'influence de bromure d'hydrogène, de manière à former l'isomère 2:4-dibromé; voir par exemple, Djerassi et Scholz,
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J. Amer. Hem. Soc.. 1947, 9. 2410, et Rosenkranz, Pataki, St. Kaufman, Berlin et Djerassi, .T, AmA1"o ChAmiço poc? 1950, 2 4081.
Dans tous les cas, le procédé consistait à exécuter la bromuration dans de l'acide acéti - que glacial, auquel on avait ajouté une petite quantité de bromure d'hydrogène, et à permettre, après l'addition du brome, au mélange de rester au repos pendant une nuit ou deux à température ambiante, le rearrangement de l'intermédiaire 2:2-dibromé ayant lieu pendant cette période.
Dans la pu- blication susmentionnée, décrivant la préparation de 21-acétate de corti-
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sone à partir de 21-acétate de 4.-5-dihydroâll.Qcortîsone à l'aide d'un inter-- médiaire 2:4-dibromé (Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki, rature. 1950 168. 28) aucun rendement n'a été mentionné pour la préparation de l'intermédiaire 2:4-dibromé, qui a été isolé à l'état impur, ou pour les stades subséquents conduisant au 21-acétate de cortisone. En suivant les procédés des auteurs précités, tels qu'ils sont décrits dans la littérature, la deman- deresse n'a pu obtenir que des rendements de 10-12% pour la conversion de
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21-acétate de 4:5-dihydro±%cortisone en 21-acétate de cortisone.
On a trouvé à présent un procède perfectionné pour la prépara-
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tion de 21-esters de 2:4-dibromo-4:5-dihydrosllocortisone, grâce auquel procédé des rendements considérablement meilleurs que ceux obtenus par Djerassi et ses collaborateurs peuvent être obtenus.
Dans ce procédé perfectionné, la période réservée pour le rearrangement de l'intermédiaire 2 :2-dibromé en composé 2:4-dibromé requis est réduite des 16 heures appliquées par Djerassi et ses collaborateurs à 180 à 3 minutes, selon la température appliquée, celle-ci pouvant être comprise entre -20 et + 50 C. On a trouvé, au surplus, que le volume de solvant peut, si on le désire, être réduit de façon que la bromuration soit exécutée en suspension, plutot qu'en solution, comme dans le procédé décrit précédemment.
La présente invention concerne, dès lors, un procédé pour la
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(dans laquelle IL est un groupe acyle), dans lequel procédé l'isomère 2:2-dibromé correspondant est rearrangé par traitement avec du bromure d'hydrogène dans un solvant organique inerte, pendant une période de 3 à 180 minutes.
Les isomères 2:2-dibromés peuvent être obtenus par l'action de 2 mols. de brome sur un 21-ester de 4:5-dihydroallocortisone et comme il se dégage du bromure d'hydrogène pendant cette bromuration, le composé 2:2dibromé s'isomërise normalement in situ; toutefois, si la bromuration est exécutée dans des conditions basiques, par exemple en présence d'acétate de potassium, le composé 2:2-dibromé peut être isolé. Lorsque le procédé suivant l'invention est exécuté dans des conditions non-basiques, la durée pour le rearrangement compte à partir de la première addition de brome.
Dans ces cas, également, il est souhaitable d'ajouter du bromure d'hydrogène supplémentaire, car le bromure d'hydrogène produit lors de la bromuration peut ne pas être suffisant pour obtenir un rearrangement réellement efficace et rapide.
L'invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation de composés de formule générale spécifiée plus haut, dans laquelle R désigne un groupe acyle, par bromuration de 21-esters de 4:5-dihydroallocortisone avec approximativement 1,9-2,3 équivalents moléculaires de brome, en présence d'un solvant organique inerte et par rearrangement des composés 2:2dibromés formés, au besoin en présence de bromure d'hydrogène ajouté, la réaction étant arrêtée après 3 à 180 minutes environ, après la première ad- dition du brome.
Suivant une particularité de l'invention, la bromuration est exécutée à l'aide d'une suspension de la matière de départ dans le solvant organique inerte.
On a constaté que, lorsqu'on utilise le procédé suivant l'inven- tion pour la préparation de 21-acétate de 2:4-dibromo-4:5-dihydroallocortisone, le produit obtenu est beaucoup plus par que celui obtenu par le procédé de Djerassi et ses collaborateurs et peut être obtenu sous une forme cristalline, par cristallisation dans un solvant approprié, tel qu'un mé-
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lange d'acétate d'éthyle et de .-hexane, avec des rendements allant jusqu'à
72%. Une quantité appréciable de la matière de départ peut être récupérée de la liqueur-mère par réduction, par exemple au moyen de chlorure chro- meux, ce qui permet d'élever le rendement global jusqu'à 82%.
Le solvant organique inerte peut être un acide carboxylique aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone notamment de l'acide acé- tique ou un mélange de plusieurs de ces acides avec ou sans addition d'un hydrocarbure chloré,, tel que le chloroforme.
Des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme et le chlo- rure de méthylène, peuvent aussi être utilisés comme solvants et peuvent avantageusement être utilisés en mélange avec d'autres solvants. Ainsi;, du chlorure de méthylène contenant 10% d'éther diéthylique ou 2% d'éthanol constitue un solvant avantageux. Il n'est pas possible de donner des règles générales concernant le choix exact du solvant et le caractère approprié d'un solvant ou d'un mélange de solvants particulier peut seulement être dé- terminé par un essai préalable. La teneur en humidité du milieu ne doit pas excéder 0,5%.
La bromuration peut être effectuée en solution homogène ou en utilisant une suspension de la matière stéroïde de départ sous forme fine- ment divisée. Jusqu'à prisent, on ne savait pas que des suspensions pou- vaient être utilisées pour les réactions du genre en question, et on a constaté à présent qu'il peut souvent être avantageux d'utiliser des sus- pensions, ce qui évite la nécessité de grands volumes de réaction.
La forme préférée d'exécution de l'invention, à savoir celle qui consiste à opérer simultanément la bromuration et le rearrangement, peut être m se en oeuvre à des températures comprises entre -20 et +50 C. On préfère utiliser des températures de 15 à 2000. Il va de soi que la limite inférieure de température variera selon la nature du solvant, étant donné que certains des solvants spécifiés se solidifient à des températures supérieures à -20 C.
Gomme indiqué plus haut, le rearrangement doit être terminé en approximativement 3-180 minutes, cette période étant comptée, dans le cas où la bromuration et le rearrangement s'opèrent simultanément à partir de l'addition de brome La limite inférieure de temps ou de durée correspond à la limite supérieure de température. On a constaté que la durée optimum varie selon la température à laquelle la réaction est exécutée, le solvant utilisé est la quantité de bromure d'hydrogène ajoutée. En conséquence, la durée optimum pendant laquelle le milieu réactionnel doit être laissé au repos, après la fin de l'addition du brome,doit être déterminée par essai préalable dans les diverses conditions en présence.
On a constaté, par exemple, que lorsqu'on opère dans la gamme préférée de températures allant de 15 à 20 C,la durée optimum est comprise entre 3 et 5 minutes.
A la fin de cette période, la réaction doit être arrêtée, par exemple en versant le mélange réactionnel dans un grand volume d'eau.
Dans le procédé de bromuration et de rearrangement simultanés; on doit utiliser 1,9 à 2,3 équivalents moléculaires, et, de préférence, 2,1 équivalents moléculaires de brome.
Le brome doit être ajouté aussi rapidement que possible, en veillant à ce qu'on ne soit Jamais en présence d'un grand excès de brome n'ayant pas réagi.
Lorsqu'on utilise un acide aliphatique comme solvant., la vitesse d'addition du brome peut, par exemple., être contrôlée;, en ajoutant des fractions successives et en attendant, avant chaque addition, que la coloration produite par l'addition précédente ait disparu. Lorsqu'on utilise un hydrocarbure halogéné comme solvant, le stade de bromuration est trop rapide pour que le mode de contrôle spécifié ci-dessus puisse être appliqué et la vitesse d'addition la plus satisfaisante ne peut être exterminée que par des essais.
Dans le cas d'essais effectués à échelle relativement petite, il convient
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généralement d'ajouter le brome en 10 à 15 minutes. Comme indiqué plus haut, le procédé est avantageusement exécuté en présence de bromure d'hydro- gène, qui constitue un catalyseur spécifique pour le rearrangement des in- termédiaires 2 :2-dibromés, defaçon que l'on obtienne les composés 2:4- dibromés requis. On préfère, dès lors, ajouter 0,1 à 5 équivalents molé- culaires de bromure d'hydrogène au mélange réactionnel, avant addition du brome.
Les exemples suivants, donnés à seul titre illustratif, per- mettront de mieux comprendre l'invention.
EXEMPLE 1,-
A une suspension finement divisée de 21-acétoxy-17 Ó -hydroxy- 3:11:20-tricétoalloprégnane (80 gr) dans de l'acide acétique (900 cc; hu- midité : 0,1%), on ajoute une solution 5,6 N de bromure'd'hydrogène dans l'acide acétique (70 cc; 2 équivalents moléculaires ; humidité : 0,1%).
On agite vigoureusement la suspension, en l'additionnant d'une solution de brome (64,8 gr.; 2,05 équivalents moléculaires) dans l'acide acéti- que (200 ce) en l'espace de 3 1/4 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi à approximativement 16 , pendant ce traitement, à l'aide d'un bain d'eau et de glace. Lorsque tout le brome a été ajouté, le bain d'eau et de glace est éloigné et la solution est agitée pendant 6 minutes sup- plémentaires. La solution est ensuite versée dans de l'eau (3 litres) et extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de mé- thylène sont séparés, lavés successivement à l'eau à l'aide d'une solu- tion 0,25 N de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau puis déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre.
La solution est évaporée jusqu'à un faible volume sous pression réduite, puis additionnée d'acétate d'éthy- le (250 ce), après quoi la distillation est poursuivie. Le résidu (120 gr) est ajouté à un mélange bouillant d'acétate d'éthylène (50 cc) et de cyclo- hexane (60 cc). En chauffant et en agitant, on obtient un précipité de 21-acétoxy-2;4-dibromo-17 Ó-hydroxy-3:11:20-tricétoalloprégnane.
Le mé- lange est refroidi à température ambiante, dilué à l'aide de benzène (80 cc), après quoi le composé dibromé est recueilli, lavé à deux reprises avec du benzène et finalement avec du Il -hexane, en sorte que l'on obtient 72,3 gr de produit, (rendement : 65%); P.F.:172-4 (décomposition); # Ó #20 = + 81 (c: 1,04 chloroforme).. A l'analyse, on trouve Br : 28,0%
D Le calcul donne pour C23H30O6Br2, Br = 28,4% EXEMPLE 2.-
On met du 21-acétoxy-17 Ó hydroxy-3:11:20-tricétoalloprégnane (5 gr) finement divisé en suspension dans un mélange d'acide acétique (56 cc; humidité : 0,1%) et de chloroforme anhydre exempt d'alcool (14 cc), qui a été refroidi à 0 C.
Une solution 4,2 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (6 ce,, 2 équivalents moléculaires) est ajoutée, après quoi on ajoute, en agitant, une solution de brome (4 gr. 2 équivalents moléculaires), le brome étant ajouté goutte à goutte en l'espace de 27 mi- nutes. On laisse la solution au repos à 0 C pendant 70 minutes supplémen- taires ; après quoi on la dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme.
La couche organique est séparée, lavée à l'eau jusqu'à être neutre, déshy- dratée sur du sulfate de magnésium anhydre et débarrassée du chloroforme par distillation sous pression réduite. Le résidu est ajouté à de l'acé- tate d'éthyle chaud (4 cc) et agité jusqu'à séparation du composé dibromé.
Le produit obtenu est recueilli et lavé avec du benzène et du 11--hexane.
On obtient ainsi du 21-acétoxy-2:4-dibromo-17 Ó -hydroxy-3:11:20-tricéto- alloprégnane (3,3 gr ; 47,5%); P.F. : 174,6 (décomposition);[Ó]D =+81 (chloroforme).
EXEMPLE 3.-
Une suspension finement divisée de 21-acétoxy-17Ó -hydroxy-3: 11:20-tricétoalloprégnane (5 gr) dans un mélange d'acide acétique (60 ce;
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humidité : 0,1%) et de chloroforme anhydre exempt d'alcool (65 cc) est refroidie à -12 et traitée avec une solution 4,2 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (12 cc; 4 équivalents moléculaires). Tout en agitant la suspension, une solution de brome (4 gr; 2 équivalents moléculaires) dans de l'acide acétique (14 ce) y est ajoutée, en l'espace de 15 minutes. La solution est laissée au repos à -12 pendant 60 minutes sup- plémentaires,, après quoi on la laisse revenir à la température ambiante en l'espace de 100 minutes.
On ajoute ensuite de l'eau et on sépare la
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couche ch10rot'ormique, qui est lavée à l'eau jusqu'à neutralité et est déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est agité avec de l'acétate d'éthyle chaud (4 cc), en sorte que le composé dibromé se sépare. Le produit est recueilli, lavé à l'aide de benzène et de a-hexane, en sorte qu'on obtient
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du 2l-acétoxy-2:/-dïbromo-17 o(-hydroty-3:..:20-trïcétoa,'t,nrégnane (2,4 gr; 34e4%); 3 pif. 175-60 (décomposition);L 0( .,7D = + 78,5 (chloroforme).
Exemple Une suspension finement divisée de 21-acétoxy-17 oC -hydroxy- 3:11:20-tricétorégnane (20 gr) dans un mélange d'acide acétique (70 cc) et d'acide formique (120 ce; 98-100%; déshydraté par addition d'anhydride acétique) est traitée avec une solution 5,6 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (9 ce; 1 équivalent moléculaire), après quoi la suspension est additionnée d'une solution de brome (16,2 gr ;
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2,05 équivalents moléculaires) dans de l'acide acétique (50 cc.). La solution de brome est ajoutée en l'espace de 2 minutes, tandis que le mélange réactionnel est agité vigoureusement. Après avoir agité pendant 5 minutes supplémentaires., la solution est versée dans de l'eau (1.200 cc) et extraite avec du chlorure de méthylène..
L'extrait est lavé à l'eau, à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, pour être ensuite déshydraté sur du sulfate de magnésium anhydre.
Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est ajouté., en agitant, à un mélange bouillant d'acétate d'éthyle (15 cc) et de cyclo-
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hexane (18 ce), ce qui provoque la séparation du composé dlbromé. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le mélange est dilué à 1' aide de benzène et le produit est recueillis lavé à deux reprises à l'aide de benzène et finalement à l'aide de n-hexane. On obtient ainsi du
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21-acétoxy-2:4-dibromo-17 -hydroy-3:11:20-.trïcétorégnane (14 gr. 50,5%);
P.F. 16-70 (décomposition); /'c<.7p + 93 (chloroforme) EXEMPLE 5, -
Prépration de 21-acétoxy-2 :2-dibromo-17Ói-hvdroxy-3:11:20-
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t..a..on8,r'f On dissout du 21-acéto 2-bromo-l7 -hydror 3;11s20-tricétosHoprégnane (10 gr) dans une solution 0,5 N d'acétate de potassium dans de l'acide acétique (600 cc; humidité 1, 0,1%) à 80 C et une solution de brome (1,25 cc; 1,15 mol. ) dans une solution 0,5 N d'acétate de potassium dans de l'acide acétique (100 cc) est ajoutée à une vitesse correspon- dant à celle à laquelle l'halogène est absorbé. L'addition prend environ 15 minutes, après quoi la solution est versée dans de la saumure (6 litres) Le précipité blanc est séparé par filtration, lavé avec de l'acide acétique à 10% et séché sur P2O5.
De cette manière, on obtient un composé dibromé brut (10 gr); [Ó ]D = + 135 (chloroforme) . Par cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de la:-hexane., on obtient des aiguilles
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(4,25 gr; rendement : 36%) de 21-aeétoxv-2:2-dJ.bromo-17 0< -hvdT-o-3:l: ZQ.rj,2a,llog,r,gn POF. : 160-4 (décomposition).. 'c<.7 4J + 152 (chloroforme). Trouvé : Br = 28,3%. Pour C23H30O6Br2, le calcul donne Br = 28,4%. 23-30 EXEMPLE 6..-
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21-actg 5:ibromo-17 eI' '...'s"TSS'roallo'tre'
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On met du 21-acétoxy-2:2-dibromo-17c(-hydroxy-3:11:20-tricétoatrégnane(3,35 gr) en suspension dans de l'acide acétique (100 cc; hu- midité : 0,1%). A la suspension obtenue, on ajoute une solution 3,4 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (6,7 ce).
Après 10 minutes, la matière solide a passé en solution et le cours ultérieur de la réaction est suivi dans un tube de polarimètre. Après 10 minutes, la rotation spé- cifique est de + 80,5 et après 15 minutes cette rotation est tanbée à + 78 , après quoi elle est restée constante. Après 20 minutes, la solu- tion est diluée avec de la saumure (4 litres) et la matière précipitée est recueillie, lavée à l'eau et séchée sous vide sur du P2O5. Le produit (3,05 gr) est dissous dans du benzène (50 cc). A la solution chauffée est ajouté du n-hexane (40 cc), qui provoque la précipitation d'une matiè- re solide gommeuse.
Le mélange est admis à se refroidir à 0 , après quoi la liqueur surnageante est décantée et la matière solide est dissoute dans du benzène (10 cc); cette solution est chauffée et agitée, ce qui provoque
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la séparation de 21-acétoxy-2:.1{-dibromo-l7 -hydro 3:11:20--ricéto prégnane. Le produit est recueilli, lavé au benzène et finalement au n-hexane, en sorte qu'on obtient 1,62 gr (48,5%), P.F. : 172-4 (décomposition);
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,,-r P< -7D - + 91..5 (chloroforme).
Par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle (30 cc) et du n-hexane (68 ce), on obtient des aiguilles incolores (1,16 gr); P.F.: 172-3 (décompositïon); c<¯7D = + 87 (CHC13, c = 1,01%) Trouvé :Br = 27,5%. Pour G23H30O6Br2, le calcul donne Br = 28,4%. EXEMPLE 7.-
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Bromuration d'acétate de dihvdroa11ocortisone dans du chlorofor- me et du chlorure de méthylène. a) dans du chloroforme.-
Une solution de brome dans du chloroforme anhydre (1,02 N ; 16,0 ce; 1,1 mol. ) est ajoutée en une fois, en agitant, à une solution d'
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acétate de dihvdroallocortisoïB f3 gr) dans du chloroforme anhydre (87 ce) contenant du bromure d'hydrogène (1 mol.). Une autre solution de brome (1,02 N; 16,0 ce; 1,1 mol.) est ajoutée en agitant, en l'espace d'une demiheure.
On ajoute immédiatement de l'eau (200 ce), on lave la couche organique à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (100 cc) et à l'aide d'eau (100 cc). Après évaporation du solvant à température ambiante, on obtient une matière vitreuse; /* Ó ] = + 72 (c = 1,0 dans CHCl3). Br = 28,0%. Le spectre infra-rouge indique que le verre con-
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tient une forte proportion d'acétate de 2:4-dibromodihydro±&cortisone. b) clans du chlorure de méthylène.=,
Une solution de brome dans du chlorure de méthylène anhydre (1,02 N ; 16,0 cc; 1,1 mol.) est ajoutée en une fois, en agitant, à une solu-
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tion d'acétate de dihydroallocortisone (3 gr) dans du chlorure de méthylène anhydre (87 cc) contenant du bromure d'hydrogène (1 mol.).
Une autre solution de brome (1,02 N; 16,0 cc; 1,1 mol) est ajoutée, en agitant, en l'espace d'une demi-heure. Le produit est isolé de la manière décrite ci-dessus sous a). On obtient une matière vitreuse, qui est dissoute dans un mélange bouillant de cyclohexane (3 cc) et d'acétate d'éthyle (3 gr.) Après refroidis-
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sement et addition de benzène (3 ce), de l'acétate de 2:1 dibromodihydro cortisone se sépare lentement. La matière solide est recueillie et lavée à l'aide de benzène (3 ce) et d'éther (3 cc). Poids : 0,98 gr ; [ Ó]D = + 85 (c = 1,0 dans CECI 3); P.F. : 175 (décomposition ; Br : 28,0%. c) dans du chlorure de méthylène contenant de l'éther éthylique.
Une solution de brome dans du chlorure de méthylène anhydre (1,05 N; 32,5 cc; 2,3 mol. ) est ajoutée en.15 minutes, en agitant, à une
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solution d'acétate de d1hydrocortisone (3 gr) dans un mélange de chlorure de méthylène (75 ce) et d'éther éthylique (12 cc) contenant du bromure d'hydrogène (1 mol). L'acétate de 2:4-dibromodihydro±&cortisone est isolé et cristallisé comme décrit ci-dessus sous b) . Poids de matière soli-
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de : 1,26 gr; [Ó]D: + 86 (c = 1,0 dans CHCL3); P.F.: 173 (décomposition). Br=28,8%. d) dans du chlorure de méthylène contenant de l'[alcool éthylique.
Une solution de brome dans du chlorure de méthylène anhydre (1,02 N; 16,0 cc; 1,1 mol.) est ajoutée en une fois, en agitant,, à une soh@- tion d'acétate de dihydroallocortisone (3 gr) dans du chlorure de méthylène anhydre (87 ce) contenant de l'alcool éthylique anhydre (2,4 cc) et du bro- mure d'hydrogène (1 mol.). Une autre solution de brome (1,02 N; 16,0 ml.
1,1 mol) est ajoutée, en agitant, en une demi-heure. Le produit est isolé comme décrit sous a) ci-dessus On obtient une matière vitreuse ! [Ó]D + 65 (c = 1,0 dans CHCl3). Br = 28,0%. Le spectre infra-rouge indique que la matière vitreuse contient une forte proportion d'acétate de 2:4-di- bromodihydroallocortisone.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé pour la préparation de composés de formule géné-
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(dans laquelle $,est un groupe acyle),par rearrangement des isomères 2:2dibromés correspondants par traitement à l'aide du bromure d'hydrogène, en présence d'un solvant inerte, caractérisé en ce que la durée du traitement à l'aide de bromure d'hydrogène est comprise entre 3 et 180 minutes environ.