BE414067A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de cétones cycliques polynucléaires substituées, non saturées, à partir de stérines et d'acides biliaires" 
Il est connu qu'on peut obtenir des cetones cycliques polynucléaires substituées avec un noyau saturé par oxydation des dérivés des stérines ou des acides biliaires.

   La demanderesse a fait l'observation surprenante qu'on peut aussi ob- 

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 tenir les cétones cycliques polynucléaires substituées, non saturées lorsqu'on traite avec des oxydants les dérivés des stérines et des acides biliaires ou de leurs produits de dé- gradation dont le ou les groupes oxhydryles fixés à leurs noyaux sont protégés contre l'action des oxydants soit par esterification ou étherification, soit par remplacement des groupes oxhydryles par des halogènes, et dont les doubles li- aisons de leurs noyaux sont protégées contre l'action des oxy- dants par addition d'halogène ou d'acide halogènehydrique, puis on sépare les produits neutres de la masse réactionnelle,

   éli- mine le produit initial éventuellement présent par cristallisa- tion régénère les doubles liaisons dans une phase quelconque de la purification des cétones cycliques, sépare des produits neutres les dérivés cétoniques cycliques, le cas échéant après distillation dans le vide, au moyen d'agents susceptibles de réagir avec des cétones, régénère les cétones libres à partir de ces dérivés cétoniques et retransforme le cas échéant les groupes oxhydryles protégés en groupes oxhydryles libres.

      er Comme agents susceptibles de régéner er les doubles liaisons   on emploira d'une part pour éliminer l'halogène par exemple de la poudre de zinc et de l'acide acétique ou des iodures alca- lins ou d'autre part pour scinder les acides halogènehydriques par exemple des bases tertiaires telles que la pyridine ou la diméthylaniline ou des sels d'acides organiques tels que les acétates alcalins. 



   Comme agents d'oxydation on emploie dans le procédé de la présente invention par exemple l'acide chromique, le permanga- nate, etc.. 



   Les produits initiaux appropriés sont par exemple les dérivés de la choléstérine, de la sitostérine, de la stigmatérine, du 

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 cinchol des acides biliaires non saturés, etc., ainsi que les composés allo et épi correspondants, par exemple de l'épi-allocholéstérine. On peut aussi employer comme produits initiaux pour le procédé de la présente invention les dérivés non saturés dans leurs noyaux des stérines ou des acides biliaires substitués, dont les longues chaînes latérales ont déjà été partiellement dégradées. Des produits de ce genre se forment par exemple comme produits secondaires dans le procédé de la présente invention. 



  En outre on peut aussi employer des mélanges de stérines ou d'acides biliaires dont l'un ou l'autre ou plusieurs de leurs noyaux sont non-saturés, pour autant que la structure de leur squelette est analogue. 



   Pour protéger les groupes oxhydryles desstérines contre l'action des oxydants, on part par exemple de leurs éthers-sels avec des acides monocarboxyliques (acide acétique, acide propionique, acide benzoïque, acide carbamique, etc.), avec des acides dicarboxyliques (acide succinique, acide phtalique etc. ) avec l'acide carbonique, les acides halogènehydriques, etc.. La transformation du groupe oxhydryle en éther-oxyde permet également d'obtenir de bons résultats. 



   Parmi les agents susceptibles de réagir avec les cétones cycliques non saturées du mélange réactionnel, on peut utiliser par exemple la semicarbazide, la thiosemicarbazide, l'hydroxylamine, l'aminoguanidine, les acylhydrazides substitués, neutres ou basiques, par exemple les sels chlorhydriques des trialkyl-   ammonium-acétylhydrazides,   la phénylhydrazine, la   diphénylhydra-   zine, les   nitrophénylhydrazines,   etc.. 



   Lorsqu'on saponifie de façon énergique les produits de l'action des agents susceptibles de réagir avec les cétones sur les 

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 oxycétones, obtenus d'après le procédé de la présente invention, dont les groupes oxhydryles sont transformés en groupes éthers-sels, par exemple lorsqu'on saponifie alternativement avec des agents acides et avec des agents alcalins, ou avec une solution alcoolique-aqueuse relativement concentrée d'acide sulfurique, on obtient directement les oxycétones libres. Par contre lorsqu'on effectue prudemment l'hydrolyse, seul l'agent qui a réagi avec le groupe cétonique est scindé et l'on obtient les éthers-sels des oxycétones.

   Dans ce cas il est particulièrement avantageux d'employer pour la saponification par exemple une solution alcoolique   d'aci-   de oxalique ou d'acide sulfurique dilué (1: 1), en présence de l'acide organique avec lequel l'oxycétone est éthérifiée, par exemple de l'acide acétique glacial dans le cas d'oxycétones   acéty-   lées. Des éthers-sels de ce genre peuvent naturellement aussi être obtenus par transformation subséquente des oxycétones libres en éthers-sels. 



   Les nouveaux composés obtenus sont voisins des hormones sexuelles ; ils trouvent leur emploi en thérapeutique et peuvent servir de produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés du caractère des hormones sexuelles. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. 



   Exemple 1
On chauffe à 45  en remuant énergiquement, 1 partie d'acétate de dibromo-cholestérine avec 37 parties d'acide acétique glacial, puis introduit au cours de 4 heures une solution de 1,15 partie de trioxyde de chrome dans 3,5 parties d'acide acétique à 80%, ce qui fait passer rapidement tout le produit en solution; on chauffe encore pendant 6 heures en remuant, détruit l'acide chromique en excès en ajoutant du méthanol, puis concentre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau 

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 et le soumet pendant 1 heure à une distillation à la vapeur d'eau dans le vide. On extrait ensuite complètement avec de l'éther et lave la solution éthérée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique à 10%, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.

   Après avoir évaporé la solution éthérée, on chauffe le résidu pendant 1 heure, en secouant, au bain-marie bouillant avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique glacial pour scinder le brome, filtre par aspiration et ajoute environ 5% d'eau à la solution dans l'acide acétique glacial. En abandonnant le tout à lui-même, la majeure partie de l'acétate de choléstérine formé par débromuration du produit initial inchangé se précipite. On dilue avec une grande quantité d'eau les eaux-mères acétiques, extrait avec de l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau et une solution normale d'hydroxyde de sodium; le sel de sodium difficilement soluble de l'acide 15,6-3-acétoxy-cholénique se précipite.

   On lave encore la solution éthérée avec de l'eau, on la concentre et fait réagir le résidu contenant les autres parties neutres, directement ou après distillation préalable sous un vide élevé, avec de la semi-   carbazideo  
La semicarbazone obtenue fond, après recristallisation dans l'alcool méthylique, à 279-280  avec décomposition.

   On peut effectuer la saponification du reste semicarbazidique ainsi que du groupe éther-sel par exemple en chauffant alternativement avec de l'acide sulfurique dilué et avec un alcali, ou aussi en une opération en traitant ce produit avec de l'acide sulfurique alcoolique fort; par exemple on chauffe avantageusement la semicarbazone avec un mélange d'acide sulfurique 15 fois normal et d'alcool 1 :2, verse le mélange de saponification dans de l'eau, extrait complètement avec de l'éther, lave la solution éthérée 

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 avec de l'eau, évapore cette solution à sec et recristallise le résidu avec un peu de charbon animal dans de   l'héxaneo   On obtient ainsi la   déhydroandrostérone   non saturée (4,5,6-3-oxy- étio-cholénone-[17]) correspondant à la semicarbazone, sous forme de deux formes polymorphes.

   L'une de ces formes cristallise en aiguilles fondant à 140-141  et l'autre sous forme de feuillets hexagonaux irréguliers fondant à 152-153 . Le nouveau composé a la constitution suivante: 
 EMI6.1 
 
Au lieu de partir de l'acétate de la   dibromo-oholéstérine   on peut aussi partir du benzoate. De la même manière on peut employer comme produits initiaux les produits d'addition du chlore ou des acides   halogènehydriques,   tels que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, aux éthers-sels du cholestérol. On peut   de   plus employer par exemple l'hydroxylamine à la place de la semicarbazide pour séparer la cétone cyclique. 



   Exemple 2
On dissout 67 parties d'acétate de   dibromo-stigmastérine   dans 450 parties de tétrachlorure de carbone et 1500 parties d'acide acétique glacial et introduit en remuant dans ce mélange, à 45 , au cours d'environ 40 heures, une solution de 90 parties de   trioxyde   de chrome dans 51 parties d'eau et 220 parties d'acide acétique glacial. Puis on abandonne le mélange à lui-même pendant encore 20 heures à   450eet   traite ensuite comme on l'a indiqué à l'exemple précédent. On obtient ainsi également la déhydroan- 

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 drostérone décrite dans cet exemple. 



   On obtient la même cétone cyclique non saturée en employant l'acétate de dibromo-sitostérine comme produit initial. 



   Exemple 3
Dans les exemples 1 et 2 on peut remplacer l'acide chromique par le permanganate de potassium. Les quantités nécessaires de cet oxydant sont environ une fois et demi celles indiquées pour l'acide chromique. 



   Exemple 4
On dissout 5 parties d'éther méthylique de la choléstérine dans 20 parties de chlorure d'éthylène, refroidit à 10  et introduit goutte à goutte, à cette température, une solution de 2 parties de brome dans 5 parties de chlorure d'éthylène. A cette solution du dibromure on ajoute 200 parties d'acide acétique glacial, puis lentement une solution de 20 parties de trioxyde de chrome dans 50 parties d'acide acétique glacial et 40 parties d'eau, et remue le tout pendant 36 heures à 30 . On détruit l'acide chromique en excès en ajoutant 14 parties d'alcool, remue la solution réactionnelle encore pendant 6 heures et évapore ensuite dans le vide 2/3 de son volume de dissolvant. Puis on élimine le brome en remuant le mélange réactionnel pendant 12 heures avec 6 parties de poudre de zinc à la température ambiante, filtre et évapore le filtrat dans le vide.

   Le résidu est additionné d'eau et extrait par du benzène. On secoue soigneusement la solution benzénique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5%, puis avec de l'eau et on la sè.che. Après avoir évaporé à sec on fait réagir le résidu de l'évaporation avec une solution alcoolique d'acétate de semicarbazide et isole à froid la semicarbazone difficilement soluble, qu'on peut recristalliser dans de l'alcool méthylique. Après saponification du - - 

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 résidu semicarbazidique avec de l'acide sulfurique alcoolique dilué et recristallisation dans l'acétone ou dans l'alcool di- 
 EMI8.1 
 lué, on obtient la ((5'6-3éthoxy-étio-cnolénone-(17) à l'état   incolore, cristallin ; l'éther méthylique de la déhydro-   androstérone. 



   De manière analogue on peut employer comme produit initial l'éther-oxyde éthylique ou un éther-oxyde plus élevé du cholestérol. 



   Exemple 5
On dissout 5 parties de chlorure de choléstérine dans 25 parties de tétrachlorure de carbone et 25 parties diacide acétique. Dans cette solution on introduit à froid de l'acide   ohlor-   hydrique jusqu'à ce que la solution soit saturée et on la concentre à 2/3 de son volume, dans le vide, à 40 ,pour éliminer l'acide chlorhydrique en excès. Au résidu on ajoute 150 parties d'acide glacial, puis lentement une solution de 25 parties de trioxyde de chrome dans 75 parties d'acide acétique glacial et 50 parties d'eau et remue le tout pendant 40 heures à 40 puis, après avoir ajouté 10 parties d'alcool, on remue encore pendant 8 heures à la température ambiante. On évapore ensuite presque complètement le dissolvant, verse le résidu dans de l'eau et extrait avec du benzène.

   On secoue la solution benzénique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5% puis avec de l'eau, on la concentre, ajoute une solution de 1 partie d'hydroxyde de sodium dans 40 parties d'alcool et chauffe pendant 3 heures à l'é-   bullition.   pour scinder l'acide chlorhydrique. On coule le mélange réactionnel dans de l'acide   dilué,,secoue   avec du benzène, lave la solution benzénique avec de l'eau, sèche et évapore à sec dans le vidéo On fait réagir le résidu avec une solution alcoolique d'acétate de semicarbazide, sépare la semicarbazone formée, difficilement soluble à froid et la recristallise dans de l'alcool 

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 éthylique jusqu'à ce que le produit obtenu fonde à 278-2790. 



  En saponifiant le reste semicarbazidique avec de l'acide sulfurique dilué on obtient la 45,6-3-chloro-étio-cholénone-(17) qui fond à 159-160  après recristallisation dans de l'alcool méthylique. Ce produit peut être le cas échéant transformé en son éther-sel correspondant, par exemple en benzoate fondant à 254-255 , en le chauffant avec des sels alcalins des acides carboxyliques, par exemple avec le benzoate de sodium. 



  Par saponification alcaline on obtient la déhydroandrostérone dont l'une des formes cristallines fond à 140-141  et l'autre   à 152-153 .    



   De manière analogue on peut employer comme produit initial un dihalogénure, du chlorure ou du bromure   de   cholestéryle. 



   Revendications. 

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Claims (1)

1. 1.) Un procédé pour l'obtention de cétones cycliques polynucléaires substituées, non saturées, consistant à traiter avec des oxydants les dérivés des stérines et des acides biliaires ou de leurs produits de dégradation dont le ou les groupes oxhydryles fixés à leurs noyaux sont protégés.- contre l'action des oxydants soit par transformation en groupes éthers-sels ou en groupes éthers-oxydes, soit par remplacement des groupes oxhydryles par des halogène ;

   et dont les doubles liaisons de leurs noyaux sont protégéescontre l'action des oxydants par addition d'halogène ou d'acide halogènehydrique, puis à séparer les produits neutres de la masse réactionnelle, à éliminer le produit initial éventuellement présent par cristallisation, à régénérer les doubles liaisons dans une phase quelconque de la purification des cétones cycliques, à séparer des produits neutres les dérivés cétoniques cycliques, le cas échéant après distillation dans le vide, au moyen d'agents susceptibles de réagir avec des cétones <Desc/Clms Page number 10> à régénérer les cétones libres à partir de ces dérivés cétoniques et à retransformer le cas échéant les groupes oxhydryles protégés en groupes oxhydryles libres.

   2. ) Ce procédé peut être caractérisé en outre par les points suivants: a. ) On régénère les doubles liaisons des cétones cycliques par traitement avec des agents éliminant les halogènes ou les acides halogènehydriques. b.) On emploie le trioxyde de chrome comme agent oxydant. c. ) On emploie des dérivés du choléstérol, du sitostérol, du stigmatérol ou du cinchol comme produits initiaux.