BE504901A - - Google Patents

Description

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   ACRYLONITRILES ET   PROCEDES 'POUR   LEUR PREPARATION. 



   L'invention est relative à de nouveaux alpha-aryl-bêta-alkoxy- acrylonitriles et à un procédé perfectionné pour leur préparation. 



   Ces compositions sont des composés intermédiaires importants pour la préparation d'agents   chémothérapeutiques,   particulièrement ceux de la   série'.. des     5-aryl-4-aminopyrimidines   comme décrit dans le Brevet belge N  503.913 du 12 Juin 1951. Leur importance découle du fait que des alpha- aryl-bêta-hydroxy-acrylonitriles se condensent peu, ou bien, s'ils sont sub- stitués en position bêta par des groupements alkyles ou aryles, peuvent ne pas se condenser avec de la guanidine ou des   amidines.,   tandis que les déri-, vés   bêta-alkoxy   correspondants réagissent pour former les pyrimidines dési- rées avec de bons rendements. 



   On peut représenter les nouveaux composés de la présente inven- tion par la formule générale suivante 
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   où Ar est un groupe phényle ou halophényle et R1 un hydrogène ou un radical alkyl inférieur.   



   On peut préparer ces composés en traitant les alpha-aryl-bêta-   hydroxy-acrylonitriles   (II)   (qu'on   peut également dénommer alpha-aryl-alpha- acyl acétonitrile (I), les deux formes étant tautomères)' par un agent d'al- kylation pour obtenir le dérivé bêta-alcoxy   (III).   Des agents d'alkylation ordinaires tels que l'iodure d'éthyle et le sulfate diméthylique donnent 
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I   II   III une certaine quantité de la substance désirée; cependant, on peut obtenir des rendements supérieurs en faisant usage 1 ) d'un diazoalcane ou 2 ) du nouveau procédé décrit ici dans lequel l'agent d'alkylation est un orthoes- ter.

   Etant donnés les incertitudes et difficultés provenant de l'emploi de   diazoalcanes,   particulièrement sur une échelle industrielle, on préfère l'emploi d'un orthoester. 



   Le procédé consiste à chauffer ensemble le bêta-hydroxynitrile (II) à alkyler avec un orthoester approprié, et à éliminer par distillation l'ester et   l'alcool,  qui sont des sous-produits de la réaction, et un excès quelconque d'orthoester n'ayant pas réagi. On peut, pour certains. usages, utiliser l'alcoxynitrile (III) résiduel à l'état brut, il'peut cristalliser spontanément et peut dans certains cas être séparé par distillation, de pré- férence dans le vide. 



   La réaction du bêta-hydroxynitrile avec un orthoester peut être représentée comme suit ; 
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Il est bien entendu que l'invention n'est en aucune façon limitée ou liée par cette explication du cours de la réaction, qu'on avance unique- ment à titre illustratif. 



   Puisque le radical alkyle   (R,III)   ne participe pas à la réaction ultérieure de   l'alcoxynitrile,,   tous les radicaux alkyles inférieurs sont es- sentiellement équivalents. En outre, les orthoesters de différents acides sont également réactifs. Par conséquent, on dispose d'un choix étendu d'or- thoesters, et la préférence à donner à un orthoester particulier est déter- minée par la facilité de se le procurer et son prix. 



   Il est préférable toutefois de choisir un orthoester dans lequel les radicaux R' et R de la formule IV sont les mêmes, parce qu'il y a tendan- ce à ce que la réaction produise également de petites quantités de composé   III dans lequel le radical R' apparaît à la place du radical R1 et, en faisant ce choix, on obtient un rendement plus élevé de l'acrylonitrile désiré.   



   Les exemples qui suivent illustrent la façon dont l'invention peut être exécutée, étant bien entendu que l'invention n'y est pas limitée. 



   EXEMPLE 1.- alpha-p-chlorphén-l-bêta-éthoxyacrylonitrile. - 
On chauffe 20 gr   d'alpha-formyl-p-chlorphénylacétonitrile   au-des- sus d'une flamme libre avec 40 ml d'orthoformiate d'éthyle. On recueille le mélange d'alcool   éthylique   et de formiate d'éthyle qui se dégage. Après environ une heure, on recueille   12,4   gr et la température de distillation monte au delà de 80 . La réaction est complète. On sépare alors l'excès d'orthoformiate d'éthyle dans le vide et on distille le résidu. Il donne   17   gr d'une huile incolore, bouillant à 132 -133  sous   0,04   mm., qui se so- lidifie par refroidissement. 



  Calcul sur C11H10ONCl :C, 63,6; H, 4,8 N, 6,8; Cl, 17,1 on trouve : C,  63,1;   H, 5, 0; N, 6,8; Cl,   16,6.   

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  E..XEMPLE ;2.al ha 2 -dichlor hén 1-bêta métho ac lonitri.le - On chauffe ensemble 10 gr de alpha-òrnvl-2g4-dichlorphényl- acétonitrile et 25 ml d'orthoacétate de méthyle comme dans 1'exemple pré- 
 EMI3.2 
 cédento Quand il ne se dégage plus de méthanol ni d'acétate de méthyle, on sépare l'excès d'orthoacétate de méthyle dans le vide et on fait cristal- liser le résidu. Après recristallisation à partir d'éthanol, il forme des aiguilles qui fondent à   105-107 C.   Ce point de fusion ne s'abaisse pas quand on mélange le composé obtenu au produit obtenu par l'action de diazo- méthane sur le même cétonitrile. 
 EMI3.3 
 



  Calcul sur GlH60NC12g C, 52,9; He 296; N, 6,2 L'analyse donne C, 53,0; H, 3,0; N, 6,4. 



    EXEMPLE 3.-    
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 alpha-p-ch1orphnvl-bêta-éthoxy-bêta-méthv-acrYlonitrile.- 
On fait réagir ensemble comme ci-dessus de l'alpha-acétyl-p- chlorphénylacétonitrile et de l'orthoformiate d'éthyle. Après séparation de l'excès d'orthoester, le produit se cristallise. En le faisant recristal- liser à partir de méthanol, il forme des prismes qui fondent à 110 . 



  Point d'ébullition :: 128-130  sous 0,04 mm. 
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  Calcul sur C12H120NCI Cp 65 P2 j H, 5 9,-3 N, 6,3 L'analyse donne i G 65,3; 3 g9 5 . Ne 6,1. 



  EXEMPLE 4.- gl#±g %±'zg dichlgrQ±wk bêta m±µùow bêta métàg±jgrz±goi±r±1%= 
On chauffe 12 gr du cétonitrile correspondant avec 24 ml d'or- thoacétate de méthyle, de la manière habituelle. Le résidu se solidifie après qu'on a séparé l'excès de l'orthoester. Recristallisé à partir d'é- thanol, il forme des tablettes fondantà   71-74 .   
 EMI3.6 
 



  L'analyse calculée sur C11H90NC1z donne N, 59$. On trouve N, 6ex. 



  EXEMPLE 5 :¯ alpha-:>-chlorphén:vl-bêta-éthoXY":'bêta-méthoxvInéthY1ac:r:y10nitri1e.- On chauffe 10 gr d'a1pa:-méthoxyacétyl-p-ch1orphény1-acétonitrile avec 20 ml"d'orthoformate d'éthyle de la façon usuelle. Après sé- parationdde   l'ester,   le solide résiduel se   solidifie.   Il cristallise à partir d'éthanol en-aiguilles incolores fondant à 53-55 . 
 EMI3.7 
 



  L'analyse calculée sur C1'SH1402NC1 donne Ng'5.96. On trouve N, 5,7. 



  EXEMPLE 6 al hs. -dichlc hén 1 t.-êtho bêta néth lac ioni.trile '- On traite 5,5 gr d.'alpha-acétyl-3,4-dichlorphényl-acétonitile par 110 ml d9orthbformiate d'éthyle., La séparation de matières volatiles et de l'excès d'orthoester donne un résidu solide. Si on le fait recris- talliser à partir   d'éthanol,   il forme des aiguilles qui fondent à 90-93 . 
 EMI3.8 
 



  L'analyse calculée sur C12H11ONC12 donne N, 5,5%. On trouve N, 5,6%. 



  EXEMPLE 7 . - a1pha-m-ch1orphéIlv1-bêta-n-butoxyacr:vlonitri1e.- On reflue 9.,0 gr d'aipha-formyl-m-chlorphén3rlacétonitrile avec 20 ml   d'orthoformiate   de n-butyle, le mélange de formiate de n-butyle et alcool   n-butylique   bout à 110 . Quand la réaction est complète, on sépare 
 EMI3.9 
 lorthoester en excès dans le vide. 1'a1pha-m-chlorphényl-bêta-n-butoxyacry- lonitrile est une huile lourde. On la condense avec de la guanidine et on obtient 5g5 gr de 2g4-diam-no-5 m-ehlorphénylprimidïne, qui fond â 2080 et est identique à un échantillon préparé par d'autres procédés. 

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  EXEMPLE 8.- 
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 a1pha-p-ch10rphénYl-bêta-éthoxv-bêta-éthY1acrY1onitri1e.- 
On reflue 32 gr d'alpha-propionyl-p-chlorphényl-acétonitrile avec 64 cm3 d'orthoformiate   d'éthyle,   Quand la substance à bas point d'ébullition est évaporée,on sépare   l'orthoformiate   en excès. L'alpha-p-chlorphényl-bê-   ta-éthoxy-bêta-éthylacrylonitrile   forme une huile lourde qui, par condensa- 
 EMI4.2 
 tion avec la guanidine.donne la 2,4-dianinooo5-p-chloiphényl-6-éthylpyrimidi- ne. 



    EXEMPLE 9.-    
 EMI4.3 
 a1pha-phény1-bêta-éthoxv-bêta-éthylacrv1onitri1e.- On chauffe 40 gr d'alpha-propionylphénylacétonitrile avec 80 ml d' orthoform3..ate d-éthyle comme plus haut. On obtient le produit après sépa- ration du formiate d'éthyle et de l'alcool éthylique, sous forme d'une huile épaisse. 



    EXEMPLE 10.-    
 EMI4.4 
 aJ.]ha-p-tolYI-bêta-méthoxv-bêta-méthY1acrY10nitri1e.On chauffe 15 gr d'alpha-acétyltolylacétonitrile avec 30 ml d'orthoacétate de méthyle. On sépare la substance à bas point d'ébullition à mesure qu'elle se forme et finalement on sépare l'orthoacétate dans le vide. Le produit forme une huile épaisse. 



   EXEMPLE   11.-   
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 alpha-p-chlorphénY1-bêta-méthoxvacrv1onitri1e.- On chauffe 18 gr d'alpha-formyl-p-chlorphénylacétonitrile avec 35 ml d.'orthoformiate d'éthyle au-dessus d'une flamme libre. Le propionate de méthyle et   l'alcool   méthylique bouillent aux   environs   de   70 .   On libère le résidu de l'orthoester dans le vide et le produit forme une huile épaisse qui cristallise Point de fusion environ 130 C. 



     EXEMPLE   12.- 
 EMI4.6 
 a1pha--e.-chlorphénY1-bêta-éthoxv-bêta-n-heptYlacrv10nitri1e.- On le prépare à partir d'a1pha-caprylyl-p-ch10rphény1-acétonitri- le et orthoformiate d'éthyle comme ci-dessus. Le produit est une huile épais- se incristallisable. 



     EXEMPLE   13.- 
 EMI4.7 
 al ha- hén 1-bêta n- lo "ta-mét lae lonitrile - 
On le prépare de la manière ordinaire à partir d'alpha-acétylphé-   nylacétonitrile   et   orthoformiate   d'amyle. Le produit forme une huile lourde   incristallisable. 



  EXEMPLE 14.-    
 EMI4.8 
 a1pha-phénY1-bêta-n-propoxv-bêta-propvlacrv1onitri1e.- On le prépare comme ci-dessus à partir d'a1pha-bn!:-y.ryl-phényla- cétonitrile et   orthoformiate   de n-propyle.   C'est   une huile épaisse. 



    EXEMPLE 15.-    
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 a1pha-p-chlorphénY1-bêta-éthoxvacrv1onitri1e en utilisant de l'orthoacétate d'éthy1e.- -utilisant l'orthoac'tate On chauffe 20 gr d'alpha-formyl-,o-chlorphénylacétonitrile recris-   tallisé   avec 50 ml   d'orthoacétate   d'éthyle sous une flamme libre, et on re- cueille 15 gr de mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool éthylique. Après 1 heure, on sépare l'excès de réactif par évaporation dans le vide et par 
 EMI4.10 
 distillation., on obtient 17,9 gr d'a1pha-p-ch10rphény1-bêta-éthoT.facry10ni- trile, qui bout à   132-133    sous 0,04 mm. 



   Quand on le fait réagir avec la guanidine, on obtient 15 gr de 

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 2z4-dianino-5-P-chlorphénylpyrimidine, qui fond à 194-195  et ce point de fusion ne se modifie pas quand on mélange le produit à la pyrimidine prove- nant du produit de l'Exemple 1. 
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  EXENIPLE 16 . - .   l2ita-éthoxY-bêta-éthyl-a1-Pha-p-ch10rphénY1acrvlonitrile..- -On chauffe sous reflux un mélange de 107 gr d'alphaprarpionyl- p-chlorphénylacétonitrile et 214 ml d' orthoformiate d'éthyle sous reflux, et on recueille l'alcool éthylique et le formiate d'éthyle qui se dégagent pendant la réaction en tête d'une courte colonne de fractionnement. Quand après environ 3 1/2 heures, la température du distillat monte au delà de 80 , la réaction est complète, et on distille alors l'excès d'orthoformiate d'é- thyle dans le   vide. --On   ajoute les 130 gr d'huile résiduelle de couleur fon- cée à   uns   solution de guanidine, préparée au moyen de 56 gr de chlorhydrate de guanidine et d'une solution de 14 gr de sodium dans 550 ml d'alcool éthy- lique sec, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 24 heures.

   Après refroidissement et- repos pendant   48   heures, on-recueille les cristaux qui se séparent, on les lave à l'alcool puis avec une solution aqueuse d'hydro- 
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 xyde de sodium et de l'eau, et on obtient 38 gr de 24-diamino-5-p-chlorphé- ."y6-éthylpyrimidine. On évapore les liqueurs 'alcooliques provenant de la réaction avec la guanidine, on remue la matière résiduelle dans 2 1 d'eau bouillante et on ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique concentré pour porter le pH à 5.   Après   filtration d'une certaine quantité d'huile visqueuse, on basifie le filtrat aqueux chaud par un excès d'hydro- xyde de sodium aqueux et on le refroidit. On recueille le solide précipité on sèche et on triture avec de l'acétone froid pour obtenir à nouveau 17- gr de solide contenant un sous-produit.

   On extrait ce mélange par des portions de 750 ml d'eau chaude et on refroidit les extraits pour obtenir plusieurs fractions enrichies en sous-produit en même temps qu'une fraction finale de 
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 2ô-diamino5 p-chlorphényl-6-éthylpyrimidine pure. 



  EXEMPLE i7 - - b"ta étho êta ét 1-al ha- -ch.or hé =3.ae lonitrile Quand on fait réagir 100 gr d'alpha-propiony1-p-chlor-phény1acé- tonitrile avec 160 ml d'orthopropionate d'éthyle,   (McElvain     & Nelson,   J. Amer. 
 EMI5.5 
 chem" Soc. 'y 1942, , 1825) par le procédé de l'Exemple l, la réaction est complète en 2 heures et on obtient 108 gr de   bêta-éthoxy-bêta-éthyl-alpha-p-     chlorphényl-acrylonitrile   sous forme   d'huile   à peu près incolore. On l'a- joute à une solution de guanidine, préparée à partir de 47 gr de chlorhydrate de guanidine et d'une solution de 12 gr de sodium dans 460 ml d'alcool éthy- lique sec, et on reflue le mélange pendant 18 heures.

   Après repos pendant 
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 24 heures, 75 gr (63%) de 2 a4-diam2.no-5p-chlorphényl-6-éthylpyrimidine, fon- dant à 234,5-236  ont cristallisé. Contrairement à l'Exemple 16, les liqueurs mères ne   produisent   seulement que 2 gr supplémentaires de ce produit, et il n'y a aucun sous-produit. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS EMI5.7 1. Procédé de préparation d'alpha-aryl-bêta-alcoxy-acrylonitrile ayant la formule EMI5.8 où Ar est un groupe phényle ou halophényle, R est un radical alkyle infé- rieur et R1 est de l'hydrogène ou un radical alkyl inférieur à partir d'un alpha-aryl-alpha-acylacétonitrile (tautomère avec un alpha-aryl-bêta-hydroxy- EMI5.9 'tacrylonitrile)y caractérisé en ce qu'on fait réagir lcétonitri1e avec un orthoester, en effectuant cette réaction par chauffage d'un mélange des corps réagissants à une température qui ne dépasse pas le point d'ébullition de l'orthoester, et de manière à effectuer la séparation continue des produits volatils de la réaction., puis on sépare l'excès d'thoester par distillation,

   EMI5.10 de préférence sous pression réduite, avec obtention de l'alpha-aryl-bêta-al- <Desc/Clms Page number 6> coxyacrylonitrile.

   2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1' orthoester a la formate EMI6.1 où R est défini suivant la revendication 1.

   3. - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'orthopropionate d'éthyle avec de l'alpha-pripionyl- p-chlorphénylacétonitrile pour obtenir du bêta-éthoxy-bêta-éthyl-alpha-p- chlorphénylacétonitrile pour obtenir du bêta-éthoxy-bêta-éthyl-alpha-p- chlorphénylacrylonitrila.

   4. - Procédés de préparation d'acrylonitriles suivant la reven- dication 1, en substance comme décrit ci-dessus.

   5. - Acrylonitriles suivant la revendication 1, préparés en sub- stance comme décrit ci-dessus. EMI6.2

   6.- Substance de formule RO - C = C - CN 1 1 R 1 Ar où Ar est choisi dans la classe qui consiste en radicaux phényle et halophé- nyle, R est un radical alkyle inférieur et R1 est choisi dans la classe qui consiste en hydrogène et radicaux alkyles intérieurs.

   7.- A titre de produit industriel nouveau., l'alpha-p-chlorphényl- bêta-éthoxy-bêta-éthylacrylonitrile.

   8.- A titre de produit industriel nouveau l'alpha-3',4'-dichlor- phényl-bêta-éthoxy-bêta-éthylacrylonitrile.

   9.- A titre de produit industriel nouveau l'alpha-p-chlorphényl- bêta-éthoxy-bêta-méthylacrylonitrile.

   10.- A titre de produit industriel nouveau l'alpha-3',4'-dichlor- phényl-bêta-éthox--bêta-méthylacrylonitrile.