BE530625A

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Publication number: BE530625A
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Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de dé- rives acylés de composés organiques saturés, polyhydroxylés ou polyhydroxya- minés qui contiennent comme reste acyle au minimum le reste d'un acide pro- pionique portant en position un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthéri- fié et, en positon [alpha]et ss des restes aliphatiques contenant ensemble au minimum 10 atomes de carbone. Ces composés, comme d'autre part le reste des composés polyhydroxylés ou polyhydroxyaminés, peuvent porter aussi d'autres susbstituants, par exemple des groupes aldéhydiques ou cétoniques libres ou fonctionnellement modifiés.

La présente invention concerne notamment la pré- paration de dérivés acylés de mono-, de di- ou de trisaccharides, d'inositols ou de composés correspondants dans lesquels un hydroxyle est remplacé par un groupe aminogène, de leurs dérivés alcoylés à l'oxygène ou à l'azote ou de leurs dérivés acylés par des acides aliphatiques inférieurs, notamment de saccharides ou d'aminosaccharides dont la chaîne d'atomes de carbone contient 5 ou 6 atomes et tout spécialement de D-glucosamine.

Dans les composés définis ci-dessus, c'est en premier lieu un groupe hydroxy, par exemple primaire ou secondaire ou d'un groupe acétal qui contient comme substituant le reste propionyle caractérisé ci-dessus.

La présente invention concerne donc notamment la préparation d'esters de composés polyhydroxylés et polyhydroxyaminés définis ci-dessus: Dans les composés polyhydroxyaminés, un groupe aminogène peut cependant aus- si être substitué par le reste propionyle caractérisé ci-dessus; dans ce cas ces composés sont des amides. Les restes acyles du genre mentionné ci-dessus dérivent notamment d'acides carboxyliques et de leurs analogues, tels qu'on peut les isoler par extraction de M. tuberculosis et de bacilles de la diph- térie; ils dérivent en particulier de l'acide mycolique de formule:
R1-CH-CH-COOH dans laquelle R1 représente une chaîne aliphatique ramifiée ayant environ 59 atomes de carbone et pouvant porter des groupes hydroxy libres, estérifiés ou ethérifiés, ou des groupes oxo, et R2 représente un reste tétracosanylique normal.

Ces nouveaux dérivés acylés, spécialement la 0- (méthoxy-acéto-d- mycolyl)-N-acéthyl-D-glucosamine, agissent physiologiquement de façon intéres- sante. Dsont de l'effet notamment sur le développement des bacilles de la tuberculose, et il influencent les modifications que les bacilles produisent dans les organismes animaux, par exemple l'état d'immunité. On peut les em- ployer comme médicaments, spécialement comme agent d'immunisation, ou comme produits intermédiaire pour la préparation de produits précieux.

Ces nouveaux dérivés acylés peuvent être préparés par les métho- des en elles-mêmes connues. On peut par exemple faire réagir des acides pro- pioniques portant en position ss un groupe hydroxy libre estérifié ou éthéri- fié, et en positions et ss des restes aliphatiques contenant ensemble au minimum 10 atomes de carbone, leurs sels ou leurs dérivés à la fonction aci- des, par exemple leurs halogénures, sur des composés polyhydroxylés ou poly- hydroxyaminés organiques saturés, ou sur leurs dérivés fonctionnels, par exemple sur leurs esters avec des hydracides halogénés. On peut alors aussi employer comme produits initiaux ceux dans lesquels les groupes hydroxy et/ ou aminogènes qui ne doivent pas prendre part à la réaction, sont protégés.

Si on le désire, on peut les transformer à nouveau en groupes hydroxy et/ou aminogèneslibres.

Pour autant que les produits initiaux employés dans le procédé ci-dessus n'ont pas encore été décrits, ils peuvent être préparés par des procédés en eux-mêmes connus.

Dans les exemples non limitatifs ci-après, le rapport des par- ties en poids aux parties en volume est le même que celui qui existe entre

le gramme et le centimètre cube.

Exemple 1.

A 1,9 partie en poids d'acide [alpha]-mycolique Test on ajoute 10 par- ties en volume de chlorure de thionyle, et chauffe au bain d'huile juste ce qu'il faut pour assurer la dissolution. Après 2 heures de contact à tempéra- ture ordinaire, le chlorure de thionyle est chassé sous vide, le résidu re- pris par 5 parties en volume de benzène anhydre, ramené à sec, puis dissous dans 5 parties en'volume de' benzène .

La solution benzénique de chlorure de mycolyle est versée goutte à goutte dans une solution de 0,5 partie en poids de N-acétyl-D-glucosamine, dissous dans 20 parties en volume de pyridine anhydre, à température oridi- naire. La solution est abandonnée 72 heures, en réchauffant de temps en temps dans un bain à 60 .

Le mélange réactionnel est ensuite versé dans de l'eau glacée, acidifié et extrait à l'éther; l'extraction et les lavages sont compliqués par la formation continuelle d'émulsions. @
Le produit brut obtenu ést chromàtographié sur 30 parties en poids d'alumine (neutralisée; activité I-II) ; on obtient 0,436 partie en poids de substance à partir de la solution d'élution à l'éther de pétrole.

Ce produit est chromatographié sur 100 parties d'acide silicique. A partir de la solution d'élution par un mélange de benzène et d'éther à parties éga- les, on obtient 0,06 partie en poids de substance. Après précipitation de la solution éthérée de ce produit par le méthanol, la O-mycolyl-N-acétyl-D-glucosamme se sous forme d'une poudre presque blanche,F 43 -44 etyl = -9 (CHCL3).

Exemple 2.

2 parties en poids d'un acide [alpha]-mycolique di-hydroxylé de la souche H-37 Rv streptomycino-résistante sont dissoutes à température ordinai- re dans 15 parties en volume de chlorure de thionyle. Après 3 heures de con- tact à la température ordinaire, le chlorure de thiônyle est chassé sous vi- de, le résidu est repris par 5 parties en volume de benzène anhydre, ramené à sec, puis dissous dans 5 parties en volume de benzène.

La solution de chlorure d'acide est versée dant une selation de 0,75 partie en poids de N-acétyl-D-glucosamine dissoute dans 60 parties en volume de pyridine anhydre, à la température ordinaire. Le mélange est aban- donné 72 heures.

Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple. 1 Le pro- duit brut de condensation est d'abord chromatographie sur 45 parties en poids d'alumine. A partir de la solution obtenue par élution au tétrachlorure de carbone, on obtient 1,15 partie de substance. Ce produit est soumis à une nouvelle chromatographie sur 160 parties en poids d'acide silicique. Par évaporation de la solution d'élution par de l'éther renfermant 20% de métha- nol, on obtient 0,4 partie en poids de substance. Après précipitation de la solution éthérée de ce produit par le méthanol, la 0-(sulfito-mycolyl)-N- acétvl-D-glucosamine se présente sous forme d'une poudre légèrement jaune, F 47-50 , Cet:) eT = + 2 (CHCl3).

Exemple 3.

On chauffe 30 minutes à reflux 0,075 partie en poids de 0-(sul- fito-mycoly)-N-acétyl-D-glucosamine obtenue comme décrit à l'exemple 2, avec 5 parties en volume de benzène, 5 parties d'éthanol et 1 partie d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est ensuite repris par d3 l'eau, puis extrait à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit ob- tenu après évaporation de l'éther est purifié en le redissolvant dans de

l'éther et en le précipitant de sa solution éthérée par un excès de méthanol.

On obtient ainsi 0,06 partie en poids de 0-mycolyl-N-acétyl-D-glucosamine, sulide très légèrement jaune, F 43-45 , (a)J = presque nul.

Exemple 4 .

Le chlorure de mycolyle est préparé à partir de 2 parties en poids diacide myco lique dihydroxylé de la souche H-37 Rv streptomycino-résis- tante, et condensé avec la N-acétyl-D-glucosamine, comme il a été décrit à l'exemple 2.

Le produit brut obtenu est chromatographié sur 45 parties en poids d'alumine. A partir de la solution obtenue par élution par de l'éther renfer- mant 20% de méthanol, on isole 0,25 partie en poids de substance. Après pré- cipitation de la solution éthérée de ce produit par le méthanol, la 0,0'-di- (sulfite-mycolyl)-N-acétyl-D-glycosamine se présente sous forme d'une poudre légèrement jaune, F 41-43 , (Ó))J= -5 ( CHCl3)
Exemple 5.

0,9 partie en poids de l'acétat d'un acide mycolique méthoxylé de la souche H-37 Rv streptomycino-résistante est dissoutedans 8 parties en volume de chlorure de thionyle. Après traitement comme dans les exemples pré- cédents, le chlorure d'acide obtenu est repis dans 5 partiels en volume de benzène.

La solution de chlorure d'acide est versée goutte à goutte dans la solution de 0,25 partie en poids de N-acétyl-D-glucosamine dans 10 parties en volume de pyridine. Le mélange est abandonné 4 heures à la température or- dinaire et 14 heures à 37 .

Le mélange réactionnel est traité comme dans les exemples précé- dents et le produit brut obtenu est chromatographie sur 25 parties en poids d'un mélange de silicate de magnésium et de célite (2:1). Le produit obtenu en évaporant les solutions d'élution au benzène renfermant 50% d'éther et à l'éther, est soumis à une deuxième ,chromatographie sur 15 parties en poids d'alumine. A partir de la solution d'élution à l'éther renfermant 20% de mét- hanol, on obtient 0,1 partie en poids de substance. Après précipitation de la solution éthérée de ce produit par le méthanol, la 0-(acéto-mycolyl-N- acétyl-D-glucosamine se présente sous forme d'une poudre blanche, F 42-44 , ([alpha])J= + 15 (CHC13).

D'une manière analogue on obtient à partir du chlorure d'un aci- de#-mycolque acétylé de la souche bovine Marmorek par condensation avec de la N-carbobenzoxy-D-glucosamine un produit cireux, légèrement jaune, d'un point de fusion de 42-44
Exemple 6 .

Le chlorure de mycolyle est préparé à partir de 1,2 partie en poids d'acide mycolique dihydroxylé de la souche H-37 Rv streptomycine-ré- sistante par action du chlorure de thionyle, comme décrit dans l'exemple 2.

La solution de chlorure d'acide dans 5 parties en volume de ben- zène, est versée dans une suspension de 0,5 partie en poids de N-acétyl-D- glucoxylamine finement pulvérisée dans 30 parties en volume de pyridine an- hydre, à la température ordinaire. Le mélange est laissé en contact 3 jours, en agitant fréquemment.

Le mélange réactionnel est traité comme il est indiqué dans l'ex- emple 1. Le produit de condensation est chromatographié sur 25 parties en poids d'alumine. A partir de la solution obtenue par élution au tétrachlorure de carbone, on obtient 0,2 partie en poids de substance constituée essentiel- lement par le 0-(sulfito-mycolyl)-N-acétyl-D-glucosylamine, poudre presque blanche, F 46-48 .

Exemple 7 .

Le chlorure d'acéto-mycolyle est préparé à partir de 1 partie en poids d'acétate d'un acide mycolique de la souche H-37 Rv streptomycino-ré- sistante, comme il est décrit dans l'exemple 5.

La solution de chlorure d'acide dans 5 parties en volume de ben- zène, est versée goutte à goutte dans une solution de 0,75 partie en poids de [alpha]-D-méthyl-glucoside dissous dans 20 parties en volume de pyridine anhy- dre. Après 3 jours de contact à la température ordinaire, le mélange réaction- nel est traité comme dans l'exemple 1.

Le produit brut de condensation est chromatographié sur 25 par- ties en poids d'alumine. A partir de la solution obtenue par élution au té- trachlorure de carbone, on obtient 0,35 partie en poids de substance. Le pro- duit ainsi obtenu est chromatographié à nouveau sur 30 parties en poids d'a- cide silicique. Les solutions d'élution par un mélange de benzène et d'éther à parties égales (en volume) et par l'éther seul, fournissent par évaporation 0,16 partie en poids de o-(acétomycolyl)-[alpha]-D-méthyl-glucosise, solide blanc, F 37-39 .

Exemple 8
Le chlorure d'acéto-mycolyle est préparé comme il est décrit dans l'exemple 7.

La solution de chlorure d'acide dans 5 parties en volume de ben- zène, est versée goutte à goutte dans une solution de 0,4 partie en poids de N-acétyl-D-méthyl-glucosaminide dissous dans 20 parties en volume de pyridine anhydre. Après 3 jours de contact à la température ordinaire, le mélange ré- actionnel est traité comme il est décrit dans l'exemple 1.

Après traitement comme dans l'exemple 7, on obtient 0,12 partie en poids de o-(acéto-mycolyl)-N-acétyl-D-méthyl-glucosaminide. solide légère- ment jaune, F 42 -44 .

Exemple 9.

Le chlorure de mycolyle est préparé à partir de 2 parties en poids d'acide mycolique, comme il est décrit à l'exemple 1, puis repris par 5 parties en volume de benzène anhydre.

La solution de chlorure d'acide est versée dans une solution de 0,8 partie en poids de tétracétyl-1,3,4,6-D0glucosamine dans 8 parties en vo- lume de pyridine anhydre, en refroidissant dans de l'eau glacée. Il se forme aussitôt un précipité gélatineux. Le mélange est laissé revenir à la tempéra- ture ordinaire, et abandonné 18 heures, en agitant et en rechauffant de temps en temps dans un bain à 60 .

Le mélange réactionnel est ensuite versé dans de l'eau glacée, le tout est acidifié par de l'acide sulfurique et extrait au chloroforme.Les extraits chloroformiques sont réunis, lavés à l'eau et séchés sur du sulfate de sodium, puis le chloroforme est évaporé. Le produit obtenu, solide cireux légèrement jaune, est repris par un peu de chloroforme et précipité par un excès de méthanol, pour éliminer la majeure partie de la tétracétylglucosa- mine qui n'a pas réagi.

Le produit obtenu est chromatographié sur 45 parties en poids d'alumine neutralisée (activité I-II). De la solution obtenue par élution au tétrachlorure de carbone, on évapore le solvant et on obtient 0,676 par- tie en poids de N-mycolyl-tétracétylglucosamine. Après reprécipitation de sa solution éthérée par le méthanol, ce composé se présente sous la forme d'une poudre légèrement jaune, neutre, fondant à 42 -45 , ([alpha])J=+ 5 ( CHCl3)
On dissout 0,04 partie en poids du produit précédent dans 2 par- ties en volume de benzène, puis on ajoute 0,15 partie de potasse dissoute dans 2 parties en volume de méthanol. Le mélange est chauffé 3 heures à reflux.

Le produit de la saponification, isolé de manière habituelle, est précipité

de sa solution éthérée par le méthanol; on obtient ainsi la N-mycolyl-D- glucosamine sous forme d'une poudre presque blanche, neutre fondant à 50-53 , Exemple 10.

Le chlorure d'acide a été préparé à partir de 1,1 partie en poids d'acétate d'acide coryno-mycolique naturel, par action de 15 parties en volume de chlorure de thionyle dans les conditions décrites dans l'exemple 2. Ce chlorure d'acide, repris par 5 parties en volume de benzène anhydre, a été ajouté goutte à goutte à une solution de 0,3 partie en poids de N-acétyl-D- glucosamine dissoute dans 40 parties en volume de pyridine anhydre.

Après 18 heures de contact à 37 , le produit de la réaction est traité comme il a été décrit dans l'exemple 1. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur 25 parties en poids d'alumine. A partir des solutionF d'élution par l'éther renfermant 20% de méthanol, on obtient 0,22 partie en poids de 0-(acéto-coryno-mycolyl)-N-acétyl-D-glucosamine, sous forme d'un solide légèrement jaune, F 30-35 , ([alpha])J+ + 13 (CHCl3)..

Exemple 11.

Le chlorure d'acide a été préparé à partir de 1,2 partie en poids d'un acide mycolique méthoxylé, comme il a été décrit dans l'exemple 2, puis mis en solution dans 5 parties en volume de benzène. Cette solution est ver- sée goutte à goutte dans une solution de 0,2 partie en poids de N-acétyl-D- glucosamine dans 20 parties en volume de pyridine. Après 48 heures de contact à la température ordinaire, le mélange est traité comme il a été décrit dans l'exemple 1.

Le produit brut obtenu est chromatographié sur 30 parties en poids d'alumine. A partir des solutions d'élution par de l'éther renfermant 20% el volume de méthanol, on obtient 0,35 partie en poids de o-o'-bis-(méthoxy-my- colyl)-N-acétyl-D-glucosamine, sous forme d'un solide presque blanc, F 50-53 , ([alpha])J= + 3 (CHCl3).

Claims

R E V E N D I C A T I O N S .

1.- Un procédé de préparation de dérivés acylés de composés or- ganiques saturés, polyhydroxylés ou polyhydroxyaminés, qui contiennent comme reste acyle au minimum le reste d'un acide propionique portant en position ss un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, et en position , et )3 des restes aliphatiques contenant ensemble au minimum 10 atomes de carbone, carac- térisé par le fait qu'on opère selon les méthodes en elles-mêmes connues.

La présente invention peut aussi être caractérisée par les points suivants: 2. - On opère selon les diverses méthodes en elles-mêmes connues de préparation d'esters d'acides carboxyliques.

3. - On opère selon les diverses méthodes en elles- mêmes connues de préparation d'amides d'acides carboxyliques.

4 . - On fait réagir des acides propioniques portant en position ss un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, et en position II. et }3 des restes aliphatiques contenant ensemble au minimum 10 atomes de carbone, leurs sels ou leurs dérivés à la fonction acide, sur des composés organiques satu- rés, polyhydroxylés ou polyhydroxyaminés, ou sur leurs dérivés fonctionnels.

5. - Dans les composés obtenus ayant des groupes hydroxy et/ou a- minogène protégés, ces groupes sont transformés en groupes hydroxy et /ou a- minogènes libres.

6. - On emploie des mono-, des di- ou des trisaccharides, ou des inositols, comme composés organiques saturés polyhydroxylés.

7. - On emploie des mono-, des di- ou des trisaccharides, ou des <Desc/Clms Page number 6> inositols, dans lesquels un groupe hydroxy est remplacé par un groupe amino- gène, comme composés polyhydroxyaminés.

8. - Comme composés organiques saturés, polyhydroxylés ou polyhy- droxyaminés, on emploie des saccharides ou des aminosaccharides dont la chaîne d'atomes de carbone contient 5 - 6 atomes de carbone.

9. - On emploie la D-gluccsamine comme composé poly-hydroxyaminé.

10. - Comme acides propioniques définis ci-dessus, on emploie des acides carboxyliques et leurs analogues, tels qu'on peut les isoler par ex- traction de M. tuberculosis et de bacilles de la diphtérie.

11.- Comme acides propioniques définis ci-dessus, on emploie des acides mycoliques de formule: R1-CH-CH-COOH OH R2 dans laquelle R1 représente une chaîne aliphatique ramifié contenant environ 59 atomes de carbone et R2 représente un radical tétracosanylique normal. EMI6.1

12.- On prépare la 0-(méthoxy-acéto-<- mycolyl)-)'N-acétyl-D-glu- cosamine.

13.- On opère essentiellement comme il est décrit dans les exem- ples.

En tant que produits industriels nouveaux: 14.- Les dérivés acylés de composés organiques saturés, polyhy- droxylés et polyhydroxyaminés, qui contiennent comme reste acyle au minimum le reste d'un acide propionique portant en position 13 un groupe hydroxy li- EMI6.2 bre, estérifié ou éthérifié et en position et des restes aliphatiques contenant ensemble au minimum 10 atomes de carbone.

15. - Les esters d'un acide propionique définis ci-dessus avec des composés organiques saturés, polyhydroxylés ou polyhydroxyaminés.

16.- Les amides d'un acide propionique défini ci-dessus avec des composés organiques saturés polyhydroxyaminés.

17.- Les esters d'un acide propionique défini ci-dessus avec des mono-, des di- ou des trisaccharides ou des inositols, ou avec des composés correspondants dans lesquels un groupe hydroxy est remplacé par un groupe a- minogène.

18.- Les esters d'un acide propionique défini ci-dessus avec des saccharides ou des aminosaccharides, dont la chaîne d'atomes de carbone con- tient 5 ou 6 atomes.

19. - Les esters d'un acide propionique défini ci-dessus avec la EMI6.3 7-gluco sam.ine .

20. - Les amides d'un acide propionique défini ci-dessus avec des mono-, des di- ou des trisaccharides ou des inositols dans lesquels un grou- pe hydroxy est remplacé par un groupe aminogène.

21.- Les amides d'un acide propionique défini ci-dessus avec des aminosaccharides dont la chaîne d'atomes de carbone contient 5 ou 6 atomes.

22. - Les amides d'un acide propionique défini ci-dessus avec la D-glucosamine.

23.- Les dérivés acylés suivant 14.- à 22. -, dans lesquels le res- te acyle tel qu'il a été défini, est le reste d'un acide carboxylique ou d'un de ses analogues, tels qu'on peut les isoler par extraction de M.'tuberculo- sis ou de bacilles de la diphtérie. <Desc/Clms Page number 7>

24.- Les dérivés acylés suivant 14.- à 22.-, dans lesquels le res- te acyle tel qu'il a été défini est le reste d'un acide myaolique de formule: R1-CH-CH=COOH OH R2 dans laquelle R1 représente une chaîne aliphatique ramifié contenant environ 59 atomes de carbone et R2 représente un radical tétracosanylique normal.

25 . - Les N-mycolyl-D-glucosamines.

26. - Les 0-mycolyl-N-acétyl-D-glucosamines. EMI7.1

27.- Les (0-sulfito-mycolyl)-N-acétyl-D-glucosamines.

28.- Les 0, 0'-di ( sulfitoycolylAT-acétyl D-gl.co samine s .

29.- Les 0-(acétomycolyl)-N-acétyl-D-glucosamines.

30.- Les 0-(acéto.ycolyl)-N-carbcbenzoxy D-lucosam.ines 31.- Les 0-(ul.fïton.ycolyl)-N-acétyl-D-Lucosylamines.

32.- Les 0-(acéto-3nycolyl)-t D-méthyl-glucosides.

33 .-Les .0-(acéto-mycolyl)-N-acétyl-D-méthyl-glucosaminides.

34.- Les 0-(acéto-coryno-mycolyl)-N-acétyl-D-glucosamines.

35.- Les 0, 0'-bis-(méthoxymycolyl)-N-acétyl-D-glucosamines.

36.- Les dérivés acylés de composés organiques saàuré8,polyhydroxy- lés ou polyhydroxyaminés, tels qu'ils sont décrits dans les exemples.