CH321333A - Procédé de préparation de dérivés 11-oxo de la testostérone - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de     dérivés        11-oxo    de la testostérone    On a déjà utilisé la testostérone et divers  dérivés de la testostérone pour leur activité       testiculoïde.    Parmi les dérivés habituellement  utilisés se trouvent par exemple le     propionate     de     testdstérone    et la     17-méthyl-testostérone.     En plus de l'activité     testiculoïde,    ces substances  androgènes présentent fréquemment d'autres  effets qui peuvent être indésirables.

   Ainsi,       17-méthyl-testostérone,    et dans certains cas le       propionate    de testostérone, ont pour effet de  provoquer de     l'oedème    ou un arrêt du     coeur.     Le but de l'invention est la préparation de  substances androgènes très utiles ne possédant  ces propriétés indésirables qu'à un degré moins  élevé.  



  Les composés à la préparation desquels se  rapporte la présente invention sont des solides  cristallins blancs, assez solubles dans les sol  vants organiques habituels, et     relativement    in  solubles dans l'eau.  



  Le procédé selon la présente invention,  pour la préparation de dérivés     11-oxo    de la  testostérone, est caractérisé en ce qu'on oxyde  un     17-ester    de     a4-androstène-3-one-11(i,17(3-          diol    en solution acide au moyen d'acide     chro-          mique,    de façon à obtenir un ester de     11-céto-          testostérone.     



  Cet ester répond à la formule générale  suivante  
EMI0001.0021     
    dans laquelle R représente un reste d'acide,  notamment d'acide gras inférieur ou     d'acide     benzoïque.  



  La préparation des esters de la     11-hydroxy-          testostérone    utilisés comme matières de départ  dans le procédé de la présente     invention    est  décrite dans le brevet No 319781.  



  Pour la mise en     oeuvre    du procédé suivant  l'invention, le     17-acétate    de     04-androstène-3-          one-11(3,17[3-diol    est le produit de départ pré  féré. Cependant, on peut     utiliser    d'autres esters  de ce composé tels que le     propionate,    le     buty-          rate,    le benzoate et analogues.  



  Les esters résultant de l'oxydation peuvent  être soumis à une hydrolyse en milieu alcalin  aqueux, en vue d'obtenir la     11-céto-testosté-          rone.    Le milieu alcalin aqueux peut être une  solution aqueuse d'hydroxyde, de carbonate ou  de bicarbonate alcalin ou     alcalino-terreux    ou  de matières analogues.      L'oxydation a lieu de préférence à une  température d'environ     10-100(l    C. On réalise  de préférence l'oxydation en présence d'acide  acétique glacial.

   Comme agent oxydant on uti  lise l'acide chromique, ajouté comme tel ou  sous forme d'anhydride     chromique    additionné  d'eau, en formant ainsi l'acide     chromique          in/situ.    La réaction est ordinairement achevée  aux températures indiquées ci-dessus en une  demi à 3 ou à 4 heures.

   Après achèvement  de la réaction on peut isoler le produit en  ajoutant une solution aqueuse d'un alcool au  mélange réactionnel, ce qui provoque la préci  pitation de l'ester de     11-céto-testostérone.    On       purifie    ensuite le produit par recristallisation  dans un solvant organique ou un mélange de  solvants organiques tels que le mélange     acétone-          éther    de pétrole, puis on peut l'hydrolyser pour  obtenir la     11-céto-testostérone.     



  L'exemple suivant     illustre    l'invention.    <I>Exemple</I>    Le produit de départ est préparé comme  suit: on chauffe au bain-marie pendant  20 minutes une solution de 156 mg de  3     -benzyloxy-A3#5-        androstadiène-11(i        -17[i        -diol          dans    8     em3        d'acide        acétique        aqueux    à     50        %,     on la refroidit, on la verse dans une solution  saturée de bicarbonate de sodium,

   on la     re-          largue    et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On  lave l'extrait avec une solution     saline    saturée  et à l'eau. On le sèche sur du sulfate de magné  sium, on le filtre sur de la terre de diatomées  et on l'évapore sous pression réduite pour  obtenir un solide cristallin blanc.

   La     recristal-          lisation    dans un mélange d'acétone, d'éther de  pétrole     (64-66o    C) et d'éther donne 82 mg de       A4-androstène-11p;17(3-diol-3-one        (11(3-hy-          droxy-testostérone),    point de fusion: 235  236,5o C ; e.42=14900 (alcool absolu),     [ct]        30     =     --I-136    (chloroforme). On traité 300 mg de       A4-androstène-1    l     (3,17p-diol-3-one    ainsi obtenue  dans 3 cm' de     pyridine    par 3     cm3    d'anhydride  acétique.

   On laisse le mélange reposer à la  température ambiante pendant 24 heures, puis  on le verse dans l'eau glacée. On extrait le  produit par l'acétate d'éthyle. L'évaporation  sous pression réduite donne une huile qui cris-         tallise    au repos et par frottement. Le résidu  (environ 330 mg) consiste en     17-acétate    de       A4-androstène-11[3,17(3-diol-3-one    brut.  



  L'oxydation de l'acétate ainsi préparé est  effectuée comme suit<B>:</B> on dissout l'acétate dans  5     cm3        d'acide    acétique glacial et on traite la  solution refroidie par 180 mg d'anhydride  chromique additionnés de trois gouttes d'eau  (acide chromique) dans 5     cm3    d'acide acétique  glacial. On laisse le mélange reposer à la tem  pérature ambiante     (24o    C) pendant 1 heure 45.  L'addition d'eau contenant quelques gouttes  dé méthanol donne des cristaux que l'on re  cueille.

   La recristallisation dans un mélange  d'acétone et d'éther de pétrole donne 98 mg  d'acétate de     A4-androstène-3,11-dione;        17[3-ol          (17-acétate    de     11-céto-testostérône),    point de  fusion: 166,5-167,5 C     lmax;m,im    = 237-238     m#t          (dans        l'alcool        absolu)    ;

       [ ]'24        n        =        -173        (chloro-          forme.    A partir des liqueurs-mères on obtient  encore 31 mg de produit moins pur, point de  fusion :     164,5-1660    C.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés 11-oxo de la testostérone, caractérisé en ce qu'on oxyde un 17-ester de A4-androstène-3-one-ll(3,17(3- diol en solution acide au moyen d'acide chro- mique, de façon à obtenir un ester de 11-céto- testostérone. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation par l'acide chromique en présence d'acide acétique glacial. 2.

   Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à une température comprise entre 101, et 100 C. 3. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce qu'on soumet l'ester obtenu à une hydrolyse en milieu alcalin aqueux, en vue d'obtenir la 11-céto-testostérone.