BE531445A

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Publication number: BE531445A
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Description


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  PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES STEROIDES. Lettre rectificative   Jointe   pour valoir comme de droit à la date du 22/9/'54. à la page 2 lignes 8 et 9 il faut   lire :   l'acide chromique" au lieu de 
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 "oxyde chronique". à la page 4 exemple 4, lignes 5 et 6 il faut lire : "trioxyde de chrome" au lieu de "oxyde de chrome". 

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   La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouveaux composés stéroïdes, qui peuvent être représentés par la formule générale suivante : 
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 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou:un groupe hydroxyle estérifié, par exemple un groupe   acétoxy,   et X désigne de l'hydrogène ou du brome. 



   Ces nouveaux composés de formate I constituent des intermédiaires précieux dans la synthèse de la cortisone et de substances Y apparentées à partir de   l'hécogénine,   à cause de la présence du groupe céto dans la pe-   sition   11 et du fait que les noyaux-oxygénés à 5 et 6 éléments peuvent être   aisément transformés en la chaine latérale en C17 de la cortisone et d'autres stérol:des d'importance physiologique.   



   L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, les composés de formule générale I donnée plus haut, dans laquelle R et X ont les   significations   indiquées. 



   On préfère le composé, dans lequel R est un groupe acétoxy et X du brome. L'invention concerne donc, à titre de nouveau composé stéroï- 
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 de spécifique préféré, le 3 fi -acétoxf-23 bromo-12  ( -chloro 11-00-5 c( :   22a-spirostane.   



   Pour permettre une identification plus aisée de ce nouveau composé stéroïde préféré, on en donne ci-après certaines caractéristiques physiques :
P.F. : 234-235 C (décomposition);   [[alpha]] D   = -680 (chloroforme). 



   Il est évident que les caractéristiques données ci-avant ont été obtenues pour la matière la plus pure que l'on a été à même de préparer jusqu'à présent et peuvent être sujettes à des variations, selon la pureté d'un échantillon particulier du composé. 



     On   a constaté que les nouveaux composés suivant l'invention peuvent être préparés par   oxydation   du groupe 11-hydroxy d'un composé de formule générale : 

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 (dans laquelle R est un groupe   hydroxyle   ou un groupe hydroxyle estérifié, par exemple un groupe acétoxy, et X désigne de l'hydrogène ou du brome) en un groupe   céto.   



   L'invention concerne, dès lors, également un procédé pour la préparation des nouveaux composés de formule générale I, dans lequel un composé de formule générale II est traité en solution à l'aide d'un agent oxydant. 



   L'agent oxydant préféré pour exécuter le traitement est l'oxyde chromique,.: La réaction peut avantageusement être exécutée à une   températu-   re comprise entre 0 et 130  C. 



   La réaction peut être exécutée soit dans un système à une phase liquide, soit dans un système à deux phases liquides. Si la réaction doit avoir lieu dans un système à une seule phase liquide, on peut employer de l'acide chromique dans de l'acide acétique ou de la pyridine. Lorsqu'on utilise de l'acide acétique, on préfère exécuter la réaction en présence d'un tampon approprié, tel que l'acétate de sodium,   à   des températures élevées, par exemple à la température de l'acide acétique-bouillant (118  C). 



  Lorsqu'on utilise un système à deux phases liquides, on préfère utiliser une solution de chlorhydrine de formule II dans du benzène et une solution d'acide chromique dans de l'acide acétique aqueux. 



   Les matières de départ du présent procédé, à savoir les composés de formule générale II,   peuvent   être préparées de la manière décrite dans la demande de-brevet belge n    417.092   déposée le 27 août 1954 au nom de la demanderesse. 



   Le produit obtenu peut être séparéet purifié de toute manière convenable. Il peut, par exemple, être extrait à l'aide de benzène, évaporé jusqu'à si(cité,trituré avec du méthanol et séparé par filtration. On a, toutefois, constaté que ce produit peut aussi être converti, si on le désire, sans isolement préalable, en 11-oxo-tigogénine et ses 3-esters, ces   com-   posés constituant, comme on le sait déjà, des intermédiaires de valeur dans la synthèse de la cortisone et des substances-y apparentées. La   ll-oxo-ti-   gogénine et ses 3-esters peuvent être représentés par la formule de structure suivante : 

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 (dans laquelle R a la signification donnée plus haut) et peuvent être aisé- ment obtenues à partir de composés de formule I, par déshalogénation. 



   L'invention concerne, dès lors, également un procédé pour la préparation de 11-oxo-tigogénine et ses 3-esters, dans lequel procédé un composé de formule générale I est déshalogéné, de préférence par chauffage avec du zinc et un acide aliphatique liquide, tel que l'acide acétique. 



   La   11-oxo-tigogénine   ou son 3-ester ainsi préparé peut être iso-   lé et purifié de toute manière convenable. Le zinc peut, par exemple, être séparé par filtration et le filtrat peut ensuite être dilue à l'eau, de ma-   niére à obtenir le produit cristallin, qui est à son tour séparé par fil- tration et séché. 



   Pour que l'invention puisse être bien comprise, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif. 
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  Exemple 1. 



  Exule 1. 



  3 -acétoxy-23-brono-12 0( -chloro-ll-oxo-5 01. 22a-spirostane. 



  On met du 3 fi -acétoxy-23-bromo-12 cé -chloro-11 /Î -hydroxy-   5 [alpha]:   22a-spirostane (2 gr) en suspension dans un mélange de benzène (20 ce), d'acide acétique-aqueux à 50 % (20 ce) et d'acide chromique   5N   dans de 1' acide acétique (4 ce). 



   Le mélange est agité mécaniquement pendant 18 heures dans un flacon bouché. Pendant ce temps, la sapogénine passe en solution. La couche benzénique est séparée, lavée à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux, séchée sur sulfate de sodium et distillée jusqu'à siccité. Le résidu   gom-   meux est trituré avec du méthanol froid (15   ce)   et le produit cristallin est séparé par filtration et séché. 1,7 gr (85 %); P.F. :   227-228      (dec.);   
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 [01. ] D = -65  (1 % CHCl3).. 



   Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient une   matière fondant à 229-230  (dec.); [[alpha]]. D -67 . A l'analyse, on trouve C = 59,3 % et H = 7,35 %; Il,384 mgr donnent 6,13 mgr d'halogénure d'argent. Le calcul donne, pour C29H42 05C1Br, C = 59,4 % et H = 7,2 Selon le calcul, 11,384 mgr donnent 6,43 mgr d'halogénure d'argent.   



  Exemple 2. 
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  3 ss -acétoxy-23-bromo-12 [alpha]-chloro-ll-oxo-5[alpha] : 22a-spirostane. 

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   On ajoute du 3 ss -acétoxy-23-bromo-12   [alpha]   -chloro-11 ss   -hydroxy-   5   [alpha] :   22a-spirostane (1 gr) dissous dans de la pyridine sèche (20 ce) à une   suspension-de complexe CrO3/pyridine, obtenu en ajoutant du CrO3 (1 gr) à de la pyridine-sèche (20 ce). Le mélange est agité mécaniquement pendant 3   heures et est alors dilué avec de l'eau et extrait avec du benzène. L'exi- trait benzénique est lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique 2N et   à   l'eau, séché sur sulfate de sodium et distillé jusqu'à siccité. Le résidu est tri- turé avec-du méthanol (10 ce) et le produit cristallin est séparé par fil-   tration et séché. 0,9 gr; P.F. 234-235  (décomposition); [[alpha]] D = -68  (CHCl3).   



  Exemple 3. 



  3 ss -acétoxy-11-oxo-5   [alpha] :   22a-spirostane   On   chauffe du 3 ss -acétoxy-23-bromo-12   [alpha]   -chloro-11-oxo-5   [alpha]   : 22a-spirostane (1 gr) au reflux dans de l'acide acétique glacial (15 ce) avec de la poudre de zinc (4 gr) et de l'acétate de¯sodium fondu (0,5 gr)   pendant-1   1/2 heures. Le zinc est séparé par filtration et le filtrat est dilué à l'eau, en sorte qu'on obtient un produit cristallinincolore exempt   d'halogène.¯ 0,70 gr.; P.F. : 217-220 ; [[alpha]] D = -40  (chloroforme). 



  Par chromatographie sur de l'alumine,-on obtient dans les éluats benzéni-   ques une matière fondant à 224-225 ,   [[alpha]]   D = -40  (CHCl3). 



  Exemple 4. 



    3   -acétoxy-23-bromo-12   [alpha]     -chloro-11-oxo-5 [alpha]:   22a-spirostane. 



   On met du 3 ss   -acétoxy-23-bromo-12     [alpha]   -chloro-11 ss   -hydroxy-   5   [alpha] :  22a-spirostane   (10   gr) en suspension, en agitant, dans de l'acide acé- tique glacial (40 cc) contenant de l'acétate de sodium-fondu (5 gr). La sus- pension est chauffée à l'ébullition sous reflux, tandis qu'une solution d'oxy- -de chromique (4 gr) dans de l'acide acétique aqueux (4 ce d'eau, 3 ce d'aci- de acétique) est ajoutée en l'espace d'1/4 d'heure. La réaction est achevée par chauffage à l'ébullition et agitation pendant encore   3/4   d'heure.   On   -ajoute de l'eau   (50   ce) au mélange réactionnel chaud et après refroidisse- ment à température ambiante, le produit est isolé par filtration. 



   Rendement : 9,3 gr (93 %);   [[alpha]]D20 :     -67,9 .   



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale : EMI6.1 <Desc/Clms Page number 7> dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié et X désigne de l'hydrogène ou du brome.

2. Nouveaux composés suivant la revendication 1, dans lequel R est un groupe acétoxy. EMI7.1

3. 3 fi -aeetoxy-23-broBto-12 0( -chloro-ll-oxo-5 o : 22a-spirosta- ne.

4. Procédé pour la préparation des composés de formule générale indiquée dans la revendication 1, dans lequel un composé de formule générale : EMI7.2 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié et X désigne de l'hydrogène ou du brome, est traité en solution à l'aide d'un agent oxydant, de manière à oxyder le groupe 11-hydroxy en un groupe céto.

5. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel l'agent oxydant est de l'acide chromique.

6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 et 5, dans lequel la réaction est exécutée dans de l'acide acétique ou de la pyridine.

7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 et 5, dans lequel la réaction est exécutée en mettant une solution de la chlorhydrine dans un solvant organique inerte en contact avec une solution aqueuse d'acide chromique.

8. Procédé suivant la revendication 7, dans lequel le solvant organique inerte est du benzène et l'acide chromique est dissous dans de l'acide acétique aqueux.

9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 et 5, dans lequel la réaction est exécutée dans de l'acide acétique, en présence d'un tampon, de préférence de l'acétate de sodium.

10. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 9, dans lequel la réaction est exécutée à une température comprise entre 0 C et 130 C.

11. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 10, dans lequel R est un groupe acétoxy et X du brome.

12. Procédé pour la préparation des composés de formule générale indiquée dans la revendication 1, en substance, tel que décrit dans les exemples 1, 2 et 4.

13. Procédé pour la préparation de 11-oxo-tigogénine et ses 3-esters, dans lequel un composé de formule générale : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié et X désigne de l'hydrogène ou du brome, est déshalogéné.

14. Procédé suivant la revendication 13,dans lequel la déshalogénation est effectuée en chauffant la matière de départ avec du zinc et un acide aliphatique liquide.

15. Procédé suivant la revendication 14, dans lequel l'acide aliphatique est de l'acide acétique.

16. Procédé pour la préparation d'acétate de Il : oxo-tigogénine,, en substance, tel que décrit dans 1-'exemple 3.