<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES
STEROIDES..
La présente invention est relative à des perfectionnement à la préparation de nouvelles substances stéroides de formule générale :
EMI1.1
dans laquelle R désigne un groupe.hydroxyle estérifié et X du chlore ou du brome.
Ces composés sont précieux dans les recherches relatives à la synthèse de la cortisone et de substances apparentées, entre autres pour la raison suivante : de formule :On sait que le 3 ss -acétoxy-7:11-dicéto-8:9-oxydoergostène,
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
est une substance utile dans la synthèse de la cortisone et sa préparation
EMI2.3
à partir de 3 -ae étox y-7 11 C( -dihydrox9ergosta-$(9):22-diène a été décrite par Heusser et autres (Helv. Chim.Acta, 1951, 34, 2106). Le ren- dement n'atteignait, toutefois, que 30-35%.
On a trouvé à présent que les nouveaux composés présentant la formule générale I.susindiquée conviennent mieux pour être utilisés dans la synthèse de la cortisone que ceux présentant la formule II susindiquée, d'une part, parce qu'ils peuvent être obtenus plus aisément et avec de meilleurs rendements et sont plus-facilement isolés que les composés mention- nés en dernier lieu et, d'autre part, parce qu'ils peuvent être facilement transformés par déshalogénation en composés de formule générale :
EMI2.4
EMI2.5
dans laquelle R représente un groupe hydroxy estérifié, et qui sont connus comme constituant des intermédiaires importants dans la synthèse de cortiso- ne à partir d'ergostérol.
En outre, ces nouveaux composés se préparent par un procédé en deux stades, différent de celui décrit par Heusser et autres
EMI2.6
loCL e c.4t .
La présente invention couvre, entre autres, le second stade de ce procédé en deux stades, dont le premier stade est décrit dans la demande de brevet belge n 401.156 déposée le 19 juillet 1952.
L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, ceux présentant la formule I donnée plus haut.
L'invention concerne, en outre, de manière spécifique, à titre de nouveaux composés, ceux présentant la formule générale I, dans laquelle R désigne un groupe acétoxy ou benzyloxy et X du brome.
Pour les besoins de l'identification, les constantes physiques
<Desc/Clms Page number 3>
des deux nouveaux esters mentionnés en dernier lieu sont données ici
EMI3.1
3 r' -acétoxy-22:23-dibromo-7:11-dicéto-g:9-o , doer,ostane. point de fusion : 208-210clic 1..lD - - 4g , (chloroforme) - -"------.-- 3 ! -acét9Xv-22:¯23-dichloro-7:ll-dicéto-8:9-oXYdoeriostane. point de fusion : z C L J F3 - - 54 C - 1,0 chloroforme) ¯ ¯ ¯ ¯...¯ ¯.¯ 3 I -benzoyloxy-22 :23-dibromo=:11-dicéto-8:9-oxydoerostane. point de fusion : 228-230 C
EMI3.2
D = - 37 (chloroforme)
Il est entendu que ces constantes ont été déterminées pour les matières les plus pures que la demanderesse a été à même d'obtenir et que les cons.tantes peuvent varier selon la pureté des échantillons particuliers des composés.
Suivant une particularité de l'invention, des composés de for- mule générale :
EMI3.3
dans laquelle R est un groupe hydroxyle estérifié et X du chlore ou du bro- me, et qui peuvent être préparés de la manière décrite dans la demande de
EMI3.4
brevet belge n Jp1.156 déposée le 19 juillet 1952, sont oxydés, suivant l'in- vention, de manière à former les 7:11-dicéto-8:9-oxydes, par emploi de trio- xyde de chrome ou de bichromate de potassium dans l'acide acétique, soit a- vec soit sans addition d'eau, ou un acide minéral, tel que, par exemple, 1' acide sulfurique. On a trouvé qu'une solution à 0,5 - 10% de trioxyde de chro- me ou de bichromate de potassium est satisfaisante. L'acétone, le chlorofor- me, le tétrachlorure de carbone ou d'autres solvants organiques inertes peu- vent être employés pour rendre le milieu réactionnel homogène.
La réaction peut être exécutée à des températures comprises entre 0 et 100 C, bien que la demanderesse préfère opérer à environ 20 C Spring et autres (Che- mistry and Industry, 24,Il.51, 1035) ont décrit un procédé pour introduire une fonction 11-oxygène dans le noyau stéroide, en partant d'ergostérol et
EMI3.5
en passant par le dibromure 22:23-dibrcHnoergosta 7:9(il)-diéne-3¯ j -yl acétate, qui était oxydé et débromé, de manière à donner la 3 -acétoxy -9 4 :11 0( -époxyergost-22-ène-7-one.
On verra que les composés préparés selon la présente invention diffèrent du composé mentionné en dernier lieu notamment par la présence d'un pont oxydo dans la position 8:9 au lieu de la position 9 :11.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
L'invention' eoncerne, dès, lors, un procédé de préparation de composés de formule générale I, dans lequel des composes de formule généra- le IV sont oxydés par traitement avec 0,5 à 10% d'une solution de trioxy- de de chrome ou de bichromate de potassium dans un,acide monocarboxylique aliphatique liquide, de préférence l'acide acétique, soit avec, 'soit sans addition d'eau ou d'un acide minéral, la réaction étant exécutée à une tem- pérature comprise entre 0 et 100 C et,-de préférence, de 20 C environ.
Suivant une autre particularité de l'invention, applicable-au procédé mentionné en dernier lieu, de préparation des composés de formule-gé- nérale I, de l'acétone et/ou du chloroforme et/ou du tétrachlorure de car- bone et/ou un ou plusieurs autres solvants inertes peuvent être ajoutés au mélange réactionnel en vue de rendre celui-ci homogène.
Les nouveaux composés peuvent également être obtenus en oxydant directement les # 7 - µ:11-oxydes correspondants par'de l'acide chronique, en présence d'un acide minéral. Comme un tel procédé implique un réarrange- ment suivi d'une oxydation, il est généralement souhaitable d'introduire 1' acide minéral avant l'acide chromique. Les # 7 -9:11 oxydes peuvent .être préparés de la manière décrite dans la demande de brevet belge n 401.158 dé- posée le 19 juillet 1952.
Afin de faciliter une meilleure compréhension de l'invention, les exemples suivants sont donnés uniquement à titre d'illustration..
EXEMPLE 1
EMI4.2
Procédé-au départ de composés de-formule Iii.
5,1 gr de 3 ss -acétoxy-22:23-dibromo-7 - : 11 [alpha] -dibydroxy- 8:9-oxydoergostane sont dissous dans-150 ce d'une solution d'acide chromi- que (préparée; à partir de 5,0 gr de CrO3 dans 6,0 cc d'eau, le volume étant porté à 250 cc avec de l'acide acétique glacial). Après quelques minutes, des aiguilles soyeuses commencent à se séparer. Après repos à température ambiante pendant 1 heure, on ajoute 20 ce..de méthanol aqueux à 50 % et après 15 minutes supplémentaires, le mélange est versé dans de l'eau et extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est bien lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de magné- sium, le solvant est évaporé sous vide.
Le résidusolide est lavé avec 10 cc d'acétone et la matière solide est séparée par filtration. On obtient 5,0 gr d'un produit fondant à 205-208 C et présentant un indice [oU D = - 47 (chloroforme). Le rendement est pratiquement quantitatif.
Après cristallisation dans des mélanges d'acétone et de métha-
EMI4.3
nol,, on obtient du 3 -acétoxy-22:23-dibromo-7:11;àicéto-8:9-oxydoergos- tàne, sous forme de fines aiguilles ,fondant à 208-210 C et présentant un indice [[alpha]] D= - 49 (chloroforme)... '
EMI4.4
Calcul : C'-c 56,21 , H, 6,6; Br, 24,66. G30H4405Br2 requiert : C,' S,9 ; H, 6,88; Br. 24,8%.
EXEMPLE 2...
EMI4.5
::--J2.i-E!!¯¯fÌ!!¯!!:.
3 -* -benaylox¯y-2z:23-dibrc,o=7:11-dicéto-8: oxydoerostane. ,
EMI4.6
0,5 gx' de 3 / -'benzoyloxy-22:23-libromo-7 ; 11 oi -dihydro- xy-8.:9-o.ydoergostaiae eet dissous dans 60 en d'une solution d'acide chrcmi- '.que (cette solution a été préparée par dissolution de 1,25 gr' d'acide chro- -mique dans 60 gouttes d'eau,et dilution jusqu'à un volume de 250 cc avec de
EMI4.7
l'acide.acétique glaciçài).¯4piès- quelqués minutes, une matière solide'cris- talline commence à se séparer de -la- solution et après 1 heure de séjour à température ambiante, le mélange est versé dans de l'eau et extrait au chlo- roforme. L'extrait organique est lavé avec une solution de bicarbonate de
<Desc/Clms Page number 5>
sodium et avec de l'eau.
Après évaporation du solvant et cristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,3 gr du produit désiré fondant à 228-230 C et présentant un indice [[alpha]] D = - 37 . Rendement = 60%.
EXEMPLE 3
EMI5.1
Procède au-dé ârtde A - 9:11-oxyde.
20 gr de dibrcmure d'ergostérol D acétate époxyde sont mis en suspension dans 100 cc d'acétone et traités avec 6 cc d'acide sulfuriqùe 2N.
L'agitation est poursuivie pendant 4 heures. La solution oxydante, consistant en 15,8 gr d'anhydride chromique dissous dans 11 cc d'eau et portée à un volume de 320 cc avec de l'acide acétique, est ajoutée à la suspension agi- tée,en l'espace de 5 minutes, le mélange étant maintenu à température am- biante au moyen d'un bain de refroidissement aqueux. L'agitation est pour- suivie pendant 1 heure, après quoi un mélange de 50 cc de méthanol et de 50 cc d'eau est ajouté. Après 15 minutes, le mélange est dilué avec 1,5 ce d'eau et extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à-l'eau, saturé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau et séché sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant sous vide donne 20 gr d' un produit solide brut.
Ce produit est extrait avec 300 cc de méthanol bouillant, après quoi la matière insoluble est séparée par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à un tiers de son volume. Par'refroidisse- ment, on obtient 2 grammes d'une matière solide blanche fondant à 205 C, présentant un indice [[alpha]]20D = - 25 (2% dans CHC13) et montrant seule- ment une absorption en U.V. générale.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.