BE531784A - - Google Patents

Description

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   Au brevet déposé le 19 Juillet   1954   au nom de   REICHSTEIN,    Tadéus   et ayant pour titre : "Nouvelle substance active et procédé pour son isolement à partir de glandes   surrénales     est décrit l'isolement et la préparation à   l'état   pur d'un composé d'activité biologique très grande, nommé "aldostérone". 



   Des essais de dégradation de cette nouvelle substance active permettent de lui attribuer les formules suivantes probablement en   équili-   bre l'une avec   l'autreg   
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 dans la plupart des réactions opest la forme sem3.acétal qui réagit. 



   La présente invention a pour objet la préparation de dérivés fonctionnels de cette nouvelle substance active, par modification fonctionnelle totale ou partielle des groupes hydroxy et/ou oxo, par exemple de dérivés oxygénés, sulfurés ou azotés de l'aldostérone, par exemple   d'esters,   
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 d'éthers, d'esters énoUques, d'éthers énoliques, d'acétais, de thio-dérivés correspondants, tels que les thio-éthers et les thiolacétalx, ou d' autre part d9hydrazones, d'oxîmes et de dérivés autnagènesp ainsi que de cétimines, appelées aussi   énamines.   L'invention concerne également des dérivés internes, obtenus en modifiant'plusieurs groupes fonctionnels de l'aldostérone par condensation intramoléculaire, comme le 18:

   11,21-acétal interne dérivant du groupe oxo en position 18 et des groupes hydroxy en position 11 et 21. 



   Dans les esters et esters   énoliques,   les restes acides peuvent provenir diacidesorganiques et   inorgani que s     quelconques,   par exemple d' acidescarboxyliques,   thi on-carboxyli que s ,     thi olcarbaxyli que  ou   sulfoni-   
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 ques aliphatiques, alicycliques, arali.phati qu.e s , aromatiques ou hétérocycliques, de préférence de l'acide formique de 19acide acétique, de l'acide ch.loracéti qu, 4kt lfiaoiàt WZlt.oti"'què !cil3' P aMm.rrP:ropiom1i::quEl"f'd:è' '"'J.' a- , aide butyrique'? dSlcàEÙri.9fIi1$ dB'adixMcfurlliâ1:fl:lDro:ê'tiqute'., #s P acide d.éthylaeétique-4'des, &c:l:xiie.::tl,Ó.apro. n:i:

  ei$J#cide'6'Oa<thiqUes .'( , - c.s .acides capryliquE! s. de's -aefdm1.â 'paI'J.mi 'tiqrle s'. 1ie, < bt %c$dé f)m'O-tomquei(. da l'acide.undécylique 9.de il-acide mndécyiéniqqe .. < àA ..bi.apàde àDxà1àqe g. ge '¯ ¯ acide 'succinique, de JJ acide .lp;., ,de, l'acide .Iâl:ÉdEq.C3-.t ,de, l,a3.rie' lactique' des acides carbamiques, de'a .B.c"1ilis. .7.oxycarbQxyliqzesl,de i' cidà 1 . 



  /9-cy,elopentylper*opionique. de l'aciòeÉZlge*ahyàroben%aµqueo;dà.à'a±k@ benzai- 11lueJo.; de- 1-'acide phénylacétlque......Jiè';-l'.aC1qe zy-clohexy2acétique.des acide3 phenyLpoploniques de 1-",àoiête, -de cllacl.q.e phtalique 4e..- <L' acide fnTannei-c-a.rbdxyrique; '.de" Jl' Rait#l j.ipreli#bt:ilriê'( de 1'rc.ahe méiiliapesulfniqae, dul.i.c.et.trlce=9..,s:

  .su.fur,icus, 0.9.a-- rdrmeides halogénés ou des acides   phosphoriqueso   
Dans les éthers, les dérivés énoliques, comme les éthers énoliques, les acétals ou les dérivés sulfurés ou azotés correspondants, les res- 
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 tes peuvent également être aliphttiqwes, alicycliquesq araliphati que s , aromatiques ou hétérouycliqueso Parmi les dérivés azotés, il y a lieu de mention- ner plus particulièrement les   énamineso   De tels restes sont par exemple les groupes alcoyles ou alcoylènes, comme les groupes méthyle, éthyle ou éthylène, lesgroupes   aralcooliques,   comme le groupe   benzyle ,   di ou   tri-phénylméthyle   
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 les groupes tétrahydryranyles, les restes pyrrolidiniques ou pipéridini- ques, ainsi que les restes de sucres, comme ceux du glucose,

  du galactose, ou du maltose. 

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   Les nouveaux composes de la présente invention peuvent être préparés suivant les méthodes en   elles-mêmes   connues, à partir de l'aldor- 
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 terone. Pour la préparation des esters et des esters énoliqués, on emploiera par exemple les acides indiqués plus haut, leurs halogénures ou leurs anhydrides, ainsi que leurs dsrivés thioiques ou des cétênes; on peut également utiliser l'aicoolyseo Pour l'éthérifioation et l'acétàlisation, on utilisera par exemple des esters réactifs d'alcools correspondants, en particulier ceux d'hydracides halogènes, diacides sulfoni qr.e s organiques, ou de l'acide orthofrrnique,, ainsi que d'autre pâtt des alcools libres, des t64-   tralcoyl-siliciums,   etc.

   Selon les agents utilisés, on opère en présence d'agents de condensation acides   'Ou   basiques,   cu   de catalyseurs, par exemple d'acides sulfoniques, d'acides minéraux comme les acides chlorhydrique ou sulfurique, ou de bass   organiques,   en particulier d'aminés tertiaires. 



   L'obtention des thio-acétals et des éthers thioénoliques selon le présent procédé a lieu par exemple par traitement à l'aide de composés   mercaptaniques.   Les éthers thio-énoliques et par exemple les 11,18-acétals dont le   groupement   acétal contient de l'oxygène et du soufre sont de pré- 
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 férence préparés en faisant réagir les thio-acéthls acycliques obtenus, sur des dérivés de métaux lourds donnant lieu à la formation de mercaptides. 



  Comme composés mercaptaniques, on utilise en particulier des alcoylmarcaptans, par exemple le métyi-, l'éthyl-, le benzylmercaptan, ou l'éthylène-   dimercaptan   et les composés analogues, en présence de catalyseurs acides 
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 comme les acides chlorhydrique, sulf'11m.que, toluène-sulfonique, le chloru- re de zinc,ou le chlorhydrate de pyridine. Les dérivés de métaux lourds 
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 donnant lieu à la formation de meroaptides sont, en particulier, des oxydes ou des sels inorganiques- au organiques, par exemple des chlorures, des nitrates, des carbonates, des acétates, des propionates, des benzoates de   mercure,   de cadmium, d'argent, de cuivre, de plomb de bismuth, de cobalt, ou de nickel.

   Il est bon d'effectuer la réaction en l'absence d'eau et é- 
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 éventuellement en présence d'agents organiques ou inorganiques capables de lier les acides, comme la pyridine, la oollidine, ou des carbonate s, par exemple des carbonates de métaux alcalins, alcalino-terreux du de métaux 
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 lourds. La scission de mercaptans des thio-cétals acycliques peut également être obtenue par l'action de la chaleur. 



   En choisissant convenablement les conditions réactionnelles et la quantité des agents employés, on peut provoquer une modification fonctionnelle totale ou seulement partielle des groupes hydroxy ou oxo présents, par exemple les estérifier ou les éthérifier. 



   Dans les composés obtenus, on peut transformer en groupes libres les groupes hydroxy ou oxo fonctionnellement modifiés. On peut ainsi, en particulier dans les dérivés   poly-substitués,   mettre également partiellement en liberté les groupes fonctionnellement modifiés. Dans ce but, on opère par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, par exemple à l'aide d' agents acides ou basiques, par alcoolyse, hydrolyse des acétals, ou encore par   hydrogénation,   en particulier dans le cas de restes d'acides ou d'alcools araliphatiques.

   A partir des acétals dont le groupement acétal contient de l'oxygène et du soufre, par exemple en position   11,18,   on obtient les semiacétals cycliques, de préférence à l'aide de sels de métaux lourds tels que le chlorure de mercure, en présence d'agents basiques tels que le carbonate de cadmium. Lorsque les dérivés obtenus de cette façon ou par méthode directe ne sont que partiellement modifiés, par exemple estérifiés ou éthérifiés, on peut, par modification fonctionnelle, par exemple par estérification ou 
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 par éthérification, préparer des dérivés polymbstitnés, en particulier éga- lement des esters ou des éthers mixtes ou des esters-éthers.

   On peut aussi, 
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 en choisissant convenablement les conditions réactionnelles, è',l'aide des agents indiqués plus haut, revenir à la substance active libre,   à   partir de dérivés partiellement ou totalement modifiés. Il est possible, par exemple d'effectuer avec un très bon   rendement   l'hydrolyse des esters par voie chimique ou enzymatique., par exemple par l'action de bicarbonates de métaux   alca-   lins ou   destérases   convenables, provenant par exemple de sérum de cheval, ce   qui   est surprenant et constitue un résultat que   l'en     iL:

  !   pouvait pas prévoir 

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 étant donné la sensibilité élevée, connue, des préparations brutes de la nouvelle substance   activeo   
L'invention concerne aussi les procédés suivant lesquels on ne réalise qu'une partie des stades décrits ci-dessus, par exemple une hydro- lyse partielle des polyesters et des polyéthers et/ou l'estérification ou   léthérification   de dérivés qui ne sont que partiellement estérifiés ou éthérifiéso 
Les produits obtenus selon le procédé de la présente invention permettent de réaliser un grand progrès de la thérapeutique par les hormo- nes cortico-surrénales; ils peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus. 



   La présente invention comprend également des mélanges de sub- stances employés en médecine humaine ou vétérinaire, et renfermant un des dérivés fonctionnels indiqués de la nouvelle substance active obtenue à partir des capsules surrénales, et un support de médicament solide ou li-   quideo   Ces mélanges peuvent être utilisés sous forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes,   OU'SOUS   forme liquide, la substance active étant dissoute, en suspension, par exemple à l'état microcristallin, ou en émulsiono Les composés qui ne réagissent pas avec la substance active, par exemple   1± eau  les huilesvégétales, comme l'huile de   sésame,     l'alcool   ben-   zylique,   le polyéthylèneglycol, les gélatines, l'amidon,

   le stéarate de magnésium et le   talc,conviennent   comme supporte. 



   L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigra- deso 
Exemple 1 
On dissout 20 mg d'aldostérone,   présentant   un double point de fusion à   104-112    et à   153-158 ,   dans 0,3 cm de pyridine   sèche ,     a j oute   à 0  200 mg d'anhydride acétique et laisse reposer deux jours à 25 o On dis-   sout alors le tout dans de l'éther pur, lave à plusieurs reprises avec chaque fois 1,5 cm3 diacide chlorhydri que dilué froid, à l'eau, avec une   solution de bicarbonate de sodium, et à nouveau à   l'eau,   sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et évapore sous video On chromatographie le résidu (23 mg) sur 1,

  2 g d'oxyde   {aluminium   d'activité II. On jette les premiers éluats obtenus avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole (1:1), les derniers, ainsi que ceux obtenus à l'aide de benzène renfermant le polyacétate de la substance active que l'on obtient sous forme vitreuse incolore.

   La détermination des groupes acyloxy par la méthode connue à l' hydroxamate, indique, en supposant un poids moléculaire approximatif de   430,   la présence de deux groupes   acétoxyo   Par évaporation sous vide d'une solution méthanolique du. produit réactionnel ci-dessus, on obtient le diacé- tate d'aldostérone cristallisé qui fond à   70-72    et possède la formules 
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Le spectre infra-rouge de ce composé dans le sulfure de carbone présente dans le domaine de la double liaison, à 5,67  , 5,75  ,   5 ,93    , et 6,17  , ainsi que dans le domaine de Fingerprint, entre autre à 9,36  , 9,52  ,9,98, 10,23  ,   10 ,41    ,   10,55    ,   1108   ;

  il, et   Il,58    , des bandes bien marquées, mais n'en présente par contre plus aucune dans le domaine du groupe hydroxyle. 



   Pour purifier ce diacétate, on peut, au   lieu   d'opérer par chro- matographie sur de l' oxyde d'aluminium, opérer également par chromatographie de répartition sur du kieselguhr, en utilisant comme phase fixe un mélange d'eau et de méthanol   (1:1)   et comme phase mobile un mélange-de benzène et d'éther de pétrole (2 :3 ). 



   On arrive au même composé en acétylant la nouvelle substance active avec du chlorure d'acétyle ou du   cétène   au lieu d'anhydride acétique ou encore en acétylant ultérieurement dans ,les conditions indiquées, l'un des écétates partiels décrits dans les exemples 2 et 4. 



   D'une manière analogue, on peut aussi préparer par exemple le di-isobutyrate et le dibenzoate d'aldostérone correspondants. 



   A partir du diacétatedécrit ci-dessus, on peut obtenir comme suit la substance active libre : 
A une solution de   8,32   mg de diacétate   dans 1,3   cm3 de méthanol, on ajoute 10 mg de bicarbonate -de potassium dans 0,35 car d'eau, puis, après fusion dans un tube scellé dans lequel on fait le vide, on laisse reposer 48 heures à 20 . On sépare alors par filtration des traces d'un précipité, puis on lave le filtre avec du méthanol à 70%. Le filtrat limpide est dé-   barrassé sous vide du méthanol; on extrait le résidu aqueux à deux reprises avec chaque fois 50 cm d'un mélange de chloroforme et d'éther (1:3), lave   à l'eau la solution de chloroforme et d'éther, sèche sur du sulfate de so- dium et évapore sous vide.

   Le résidu (5,19 mg) cristallise dans une petite quantité d'un mélange d'acétone et d'éther. Ces cristaux présentent le dou- ble point de fusion caractéristique de la substance libre. 



   Exemple 2 
On dissout 20 mg d'aldostérone dans une petite quantité d'acé- tone, ajoute un peu de benzène absolu, puis élimine complètement l'eau qui pourrait se trouver dans le mélange par évaporation sous vide à 50 . On dissout le résidu dans 0,15 cm3 de pyridine sèche, ajoute   10   mg d'anhydride acétique et laisse reposer 7 heures à 20 . On évapore alors sous vide à 50 , dissout le résidu dans 5 cm d'un mélange de chloroforme et d'éther (1:3), puis lave à plusieurs reprises à 0  avec chaque fois 1 cm3 d'acide chlorhy- drique demi-normal, avec une solution de carbonate de sodium et à l'eau. 



    On traite chaque fois les liquides de lavage, dans un deuxième entonnoir séparateur, avec 3 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'éther. On sèche les   extraits réunis sur un peu de sulfate de sodium et évapore à 50 . On ajoute au résidu (22,5 mg environ) 0,1 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'éther et laisse cristalliser à 0 . On obtient des cristaux   incolores   réunis en   druses   sphé- riques, qui fondent à   190-192 ,   et réduisent rapidement et fortement, à 20 , la solution alcaline d'argento-diammine.

   Ce nouveau composé est le 21-mono- acétate d'aldostérone de formule: 
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 Par la méthode à lehy0roxamate, on peut déceler dans ce compo- sé un groupe   acétcxyo   
Le spectre infra-rouge de ce composé dissous dans le chloroforme présente des bandes caractéristiques, entre autres à 2978   (groupe hy- 
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 droxyle libre) à 5 ,72 p9 5,82 Il, 5 ,97 . et à 6,16 i dans le domaine de la double liaison, et a 8,83 u 9 941 ;

  1 9 9 s6 10 ,00 u 10918 u 9 ,41 u   1115     et 11,55   dans le domaine, de   Fingerprinto   
A partir des eaux-mères des cristaux purs, par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium ou du silicate de magnésium, ou par   chromatogra-   phie de répartition, on peut obtenir encore un peu de 21-monoacétate pur à   cote   d'une petite quantité de diacétate d'aldostéroneo On élue le   diacéta-   te sur de   l'oxyde   d'aluminium avec du benzène pur et un mélange de benzène et d'éther (1:1). Le   21-monoacétate   vient ensuite avec   l'éther   pur ainsi 
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 qu 9 avec un mélange d'éther et d9a' cétàte d'éthyle ou un mélange d'éther et de méthanol. 



   D'une manière analogue, on peut estérifier   l'aldostérone   en 
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 position 21 avec de l'acide propionique, de l'acide trin±thylacét1qle , de   l'acide     cyclopentylpropionique,   de l'acide   phénylacétique   ou avec de 1?acide 
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 bonzoïqueo 
Exemple 
On dissout 10 mg du   21-monoacétate   d'aldostérone décrit à 1' exemple 2 (point de fusion =   190-1920)   dans 50 mg de pyridine sèche, puis on ajoute,à 0 , 6 mg de chlorure de benzoyle dans peu de chloroforme. 



  Après avoir laissé reposer 12 heures à 24 , on opère comme décrit dans l' exemple 1, et on purifie l'acétate-benzoate brut par chromatographie sur de   1-'oxyde   d'aluminium, en utilisant de l'éther de pétrole, du benzène et 
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 de 19'éther comme agents déiLution./L'aoétate-benzoate amorphe, élue avec un mélange d'éther de pétrole et de   benzène,   fournit, lors de la détermination des groupes acyles par la   métho de   à   l'hydroxamate,   une valeur qui est 
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 bien en accord avec l'existence d'un monoacêtate-monobenzoate. Ce composé est la   21-acétyl-18-benzoylaldostérone   de formule : 
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 D'une manière analogue, on peut obtenir également l'acétate- 
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 valérate et lacêtate-trim9'thylacétate. 



    Exemple 4    On acétyle 10 mg d'aldostérone de la façon indiquée à l'exemple 
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 19 puis on opère comme dans cet exemple. Pour saponifier partiellE3ment, on abandonne le produit brut amorphe, plusieurs jours,dans un solvant humide par exemple de l'éther ou de   l'acétone   contenant de l'eau, puis on concentre sous   vidéo  On soumet le résidu à une chromatographie de   réparti ti on   sur du kieselguhr. en utilisant un mélange de benzène et d'éther de pétrole 
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 ,(2 13 ) comme phase mobile et un mélange de méthanol et d'eau (isl) comme phase stationnaireo On obtient alors le   18-monoacétate   d'aldostérone de formule 

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 qui fond à 220  environ. 



   La détermination du nombre de groupes acétoxy par la méthode 
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 à l 'hydrox8.D\ate calculé pour un poids moléculaire de 388,5 donne une valeur en bon accord avec un   monoacétate.   Dans le spectre infra-rouge de ce compo- 
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 sé en solution choroformique apparaissent entre autres les bandes carac- téristiques du groupe hydroxyle et celles du groupe acétoxy (dans le domaine de la double liaison). 



   La saponification partielle du diacétate ainsi que celle d'autres diesters   mens   mixtes, peut également être réalisée avec du bicarbona- 
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 te de potassium en milieu méthanolique aqueux, dans des condistions douces, ainsi qu'à l'aide   d'enzymes.   



   D'une manière analogue, on obtient par exemple le 18-monopropionate et le   18-monobenzoate   d'aldostérone. 



   Les mono et di-acétates décrits, ainsi que l'aldostérone proprement dite donnent,lorsqu'on les traite 1 à 2 heures à l'ébullition avec 
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 une solution méthanolique ou aqueuse à 1% diacide chlorhydrique, ou encore par repcs de un à deux jours à 20 , un mélange de composés duquel on peut obtenir, à l'aide d'acétone et d'éther, des aiguilles incolores qui fondent 
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 à 218 224 . On peut les sublimer à 160  environ, sous un vide de 0,05 , sans qu'il y ait de décomposition. 



   Exemple 5
On dissout 5 mg du 18-monoacétate d'aldostérone décrit à l' exemple 4, dans 25 mg de pyridine sèche, ajoute à 0    2,8   mg de chlorure 
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 de l'acide trimethylaoetique dans un peu de chloroforme et laisse reposer 24 heures à 25 . Après avoir isolé le produit réactionnel de manière usuelle et chromatographie, comme on l'a décrit à l'exemple le on obtient la 21-   triméthylacétyl-18-acétyl-aldostérone   de formule: 
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 D'une manière analogue . on peut préparer aussi par exemple le valér8't1e. , le benzoate, l'oenanthate, l'uridécylénate ou le cyclopentylpropionate de i'iiy- droxy-acétate décrit à l'exemple 4. 



   Exemple 6. 



   On dissout 3 mg d'aldostérone dans 1,2 cm3 d'acide chlorhydri- 
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 que aqueux demi-normal et laisse reposer 48 heures à la temPérature ambiante. On extrait ensuite le mélange réacticnnel arec 1';., mélange de chloroforme et d'éther (1:3) lave la soluticn dans le chloroflcrre et l'éther avec une solution diluée de bicarbonate de potassium puis avac de l'eau sèche sur du. sulfate de sodium et évapore sous  ,de.

   On c::ort.,graphze le rési- 

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 du (3 mg environ)   sur 0 91   g d'oxyde d'aluminium exempt d'alcalien employant un mélange d'éther de pétrole et de benzène (1:), du benzène, un mélange de benzène et d'éther (1:), de l'éther et de l'acétate d'éthyle comme a- 
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 gents d9élutiono L'éluat 'tafeu.rtrgreu.i,.,-. 8ûbiasatd-bn 9u$r,l1nvid6-r t1s13i3<'etj cxiat"8ikllsât1on, de1ns,Jl téther'ÓJ deipwtits faisceaux de,bâtonnets plats, enre.os,s- neàad6e206vCec.p2.?st Ji6kJ. 
 EMI7.2 
 199112m.acétaodecl'àt'one. de formule aL ----qn2 CR CO 0= Il présente dans l'ultra-violet un maximum   d'absorption   aux environs de 
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 240 mu. mais il ne possède aucun pouvoir réducteur vie4-à-vis du chlorure de triphényl-tétrazolium. 



   Exemple 7 On dissout 6 mg du   18.-11,21-acétal   d'aldostérone décrit à 1' 
 EMI7.4 
 exemple 6 (point de fusion = 196*206 ) dans 0,6 cn13 d'anhydride acétique, ajoute 0,001 cm3 d'acide sulfurique concentré et laisse reposer environ 1 heure à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace, extrait avec un mélange de chloroforme et d'éther (1:3), lave la solution dans le chloroforme et l'éther avec du bicarbonate de potassium età l'eau,puis on évapore sousvide après avoir séché sur du sul- 
 EMI7.5 
 fate de sodium.

   On purifie le résidu suivant les indications de ,c'exemple   1.   et obtient le diacétate d'aldostérone, 
Exemple 8
On fait bouillir 4 heures à reflux avec du gel de silice sec, et en se servant d'un petit séparateur   d'eau,   9 mg du   18.-11,2-1-acétal   d' 
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 aldostérone décrit à l'exemple 6 (point de fusion = 19606 ), 9 mg d'éthylène,lycol9 0,1 mg de monohydrate de l'acide para-tolu'ène-sulfonique et 20 cm de benzène. Après refroidissement, on lave le mélange avec une solution aqueuse de bicarbonate de potassium puis à l'eauo On agite encore les extraits aqueux avec 10 cm3 de benzène, réunit les solutions benzéniques et, après les avoir séchéessur le sulfate de sodium, lesévapore sous vide. 
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  Après purification ohromatogral1ique suivant les indications de l'exemple 1, on obtient le   3-éthylène-cétal   du 18:11, 21-acétal d'aldostérone de formule 
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En chauffant avec de l'acide acétique aqueux, ou en laissant reposer dans de l'acétone en présence d'une quantité catalytique de mono- 
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 hydrate de l9aoide para-toluene-sulfonique, on peut scinder le 3-éthylènecétal et obtenir le 111921-aoétal d'aldostérone utilisé comme substance de départe
Exemple 9
On laisse reposer 4 heures à -10  environ, un mélange, préparé 
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 en refroidissant, de 7,8 mg du 3-éthyléne-cétal du 181n fil-aaétal d'aldos- térone décrit à l'exemple   8,  de   2 ,72   mg de chlorure de zinc franchement fon- 

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 EMI8.1 
 de 0,

  02 ent rie methylmercaptan et de quelques gouttes de tétrachlorure de carbone. On dilue ensuite avec un peu de tétrachlorure de carbone,lave aveo une solution diluée de carbonate de sodium, et à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, puis évapore sous vide la solution dans le tétrachlorure de carbone. 



   On dissout sans purification, dans quelques gouttes   d'éthanol,   
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 le diméthyl-thio-aoétal brut de,, 3--éthylène-dioxy-11 , 21-dihydroxy- 2G-oxa-pr égéna-1-one que l'on obtient ainsi, ajoute 5 ,,4d. mg de chlorure de mercure et laisse reposer 1 heure. On chauffe ensuite peu de temps à 70  et sépare par filtration le chloromsrcur:r#rcaptide de mercure, On fait passer de l'hydrogène sulfuré dans le filtrat refroidi., filtre,lave 
 EMI8.3 
 aye'3 .....'1 peu d'éthanol, traite peu de temps avec un peu de carbonate d'ar- gent, puis concentre le filtrât sous vide à température ordinaire. On reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther   (1:3),   le lave à l'eau, et après séchage sur du sulfate de sodium, évapore le sol- 
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 vant sous vide.

   On obtient ainsi le 11-oxygène-18-méthylthioacétal dura - ,3 -p-hylène â3 oxy-11 -cy- 1 hydroxy-lg ,20 -di oxo-pré gn ène de formule.- 
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 En chauffant ce composé avec de l'acide acétique aqueux, on 
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 obtient le 18-iDehylthioside de l'aldostérone de formle: 
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 présentant à nouveau une forte absorption aux environs de 240 mu. Par traitement de ce composé avec du chlorure de   mercure   en présence de carbonate 
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 de cadmium, en solution acétoniquet on peut obtenir l'aldostérone. 



  On peut également transformer le méthylthioside d'aldostérone- 3-ethylèneoetal en aldostérone en opérant dans l'ordre inverse, en le dé sul- furant d'abord, par le chlorure de mercure et le carbonate de cadmium, en 
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 aldostéroneéthylènecétal de formule: of # OH r'" puis en sondant le groupe ethylSëoetal par chauffage avec de l'aoide acétique dilue. 



    Exemple 30    
On chauffe sous vide, à 50 , 2,1 mg d'aldostérone avec une petite quantité de benzène absolu, puis on dissout dans 0,02 cm3 de pyridine absolue et ajoute 0,17 cm3 d'une solution à 10% de chlorure de benzoyle dans du benzène absolu. Après 48 heures à 20 , on distille sous.vide jusqu'à dessication, reprend le résidu, dans 5 cm3 d'un mélange d'éther et de chlo- 
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 roforme (3 al) , puis lave jusqu'à neutralité avec chaque fois 0,5 or43 d'eau, de l'acide chlorhydrique   demi-normal,   une solution demi-normale de   oarbo-   

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 nate de   sodium,   et à l'eau. On lave à nouveau séparément les eaux de lavage acideset alcalinesavec un peu de solvantoOn réunit toute s lessolutions d'éther et de chloroforme et les sèche sur du sulfate de sodium.

   Après élimination du solvant par distillation, on reprend le résidu amorphe (2 mg) . dans une petite quantité d'un mélange d'éther et d'acétone , puis le laisse cristalliser à froide 
Après lavage avec un peu de chloroforme, on obtiant le monobenzoate d'aldostérons sous forme de faisceaux de fines aiguilles incolores, fondant à   203-211    en se décomposanto Le spectre d'absorption dans l'infrarouge (dansle chloroforme ) montre des bandescaractéristiques à 2,77   (groupe hydroxyle libre), à   5,79     avec un épaulement à environ 5,85   
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 (benzoate et 20-cétone) 9 â 5 998 11777 (3/mctoneo'inon saturée), aini qu'a 6 gh 9 7,29 f19 7,61 f19 9 ,3 .9 936 9 9,61 u, 10,01 9 91 9 et 11,12 il. 



  Exemple 11 A 4'1 mg d9hCY'g7terl'c'.gx"nt a.b :'l.r,:pea.J e;e7 pM-tiY Q-' 1. 1n3Qc' dans le "'ii1fi .dÀ16afu 1CCT' le ,rrét;1dUl:- d,11j9. (iJ rlttJil3 ésr- pyridine, ,ab:s91tl,.. >u-:Ll3 oioeàm o v3 nmli 4? in  solution 1 k,î, 01 , glpu gM 9 rmre -de' W<aoe14m phényàadUom diËatjp#tdieu absolLaep. l1l7 aleuavPmà- 1R9 r' 0faËL]<ën.t 's' -dans 1,j -,vite-K d(i.aseu 1;3Íak, àgns j5u cml..àR- <ù:ü.p.j:'oJ C\11ie !(..,J'u...:!"JA la. sO}J.1lïJoD-.

   AYe:p 1;" 9 uPJ, a11I.:; J'::' cru3 d'une solution décinormale d'aci:de chlorhydrique, 1 em3 d'une solution normale de carbonate de sodium et 1 cm3   d'eau.   Les   soluti ons   aqueuses sont extraites encore une fois avec du chloroformée Après avoir séché les solu- 
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 tions ehLoroformiqaes et avoir évaporé le chloroforme, on obtient 4,3 mg d'un résidu amorphe que l'on purifie par chromatographie de répartition sur papier, en employant un mélange de benzène et d'éther de pétrole comme pha-   se mobile et de méthanol et d'eau comme phase stationnaire (système B selon Bush) On constate à l'ultraviolet qu'il se forme 3 zones d'absorption   dont la plus polaire contient encore un peu d'aldostérone.De la zone un peu moins polaire, on peut   éluer   une lactone fondant à 284-288 ,

   tandis 
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 que de la zone la moins polaire, on peut retirer po mg de monotriméthyl- 
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 acétate daldcstérone, de formules gj' cxoco-É -CHlz j , '¯'CH CH. 



   LJ 0= 
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 Pour purifier ce produit brut, on le chromatographie sur 250 mg d'oxyde d'aluminium, en âiuant av c des quantités de 1 en? de mélanges de benzène et d'éther de pétrole 2:1 et 1:1 de benzène, d'un mélange de benzène et d'éther 1:1, d'éther, d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther 
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 19l et d'acétate d'éthyle. Des éluejta:' obtenus avec le mélange acétate d'éthyl-éther, on obtient le monotriméthylacetate pur, à l'état amorphe. 



  Au   chromatogramme   sur papier selon le système Bush B3, ce composé donne   une valeur RF de 0,58; il présente d'autre part un fort pouvoir réducteur, une absorption bien marquée dans l'ultraviolet et une fluorescence jaune   avec une solution d'hydroxyde de sodium, tandis qu'il ne donne pas une colo- ration caractéristique, avec de l'acide phosphoriqueo La valeur de RF dans un mélange de glycol   propylénique   et de toluène est de 0,68.Le spectre in- fra-rouge de cette substance en solution dans le chlorure de méthylène, pré- 
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 sente les bandes suivantes.- 2 ,'7 7 11 (OH) 5 977 J1 (ester) z82 u (20-cétone) z98 p -3-cétone) et 6q18 jz (double liaison). Dans le domaine de Figez sprint se trouvent aussi des bandes à 6,9,1/3 7,35 ; J 7 ,53 ; 8,17 8>2-5 8 43 8 9 69 ; 9 :68 10 9v 9 1 gl0 ,  1V gW et 10,70 pu

Claims (1)

1. Revendications.

   1. Un procédé pour la préparation de dérivés fonctionnels d'une nouvelle substance active des capsules surrénales, caractéristé par le fait qu'on prépare des dérivés fonctionnels de l'aldostérone et qu'on met le cas échéant en liberté des groupes hydroxy et/au oxo fonctionnellement modifiés.

   Le présent procédé peut également être caractérisé par les points suivants 1.0n esterifie, éthérifie et/ou aoétalise l'aldostérone.

   2. On estérifie et/ou éthérifde totalement les groupes hydroxy de l'aldostérone.

   3. On effectue une modification fonctionnelle partielle des groupe s hydroxy et/ou oxo de l'aldostérone.

   4. On estérifie ou éthérifie partiellement les groupes hydroxy de l'aldostérone.

   5. On transforme partiellement en groupes libres les groupes fonctionnellement modifiés des dérivés de l'aldostérone.

   6. On transforme partiellement en groupes libres, dans les dérivés de l'aldostérone totalement estérifiés ou éthérifiés, les groupes fonctionnellement modifiés mentionnés.

   7. On poursuit la modification fonctionnelle des dérivés de 1' aldostérone à fonctions partiellement modifiées.

   8. On poursuit l'estérification ou on effectue l'éthérification des dérivés de l'aldostérone partiellement estérifiés.

   9. On poursuit l'éthérification ou on effectue l'estérification des dérivés de l'aldostérons partiellement éthérifiés.

   10. On prépare des esters mixtes, des éthers mixtes, ou des ester-éthers.

   11. On prépare des esters énoliques, des éthers énoliques, des acétals et leurs thiodérivés correspondants.

   12. On prépare le 18:11,21-acétal interne de l'aldostérone ou ses dérivés fonctionnels.

   13. On hydrolyse à l'aide d'agents chimiques ou d'enzymes, les composés totalement ou partiellement estérifiés.

   Il) A titre de produits industriels nouveaux : 14. Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé cidessus défini.

   15. Les dérivés fonctionnels de l'aldostérone.

   16. Les esters, éthers, énolesters, énoléthers, acétals et thiodérivés correspondants,ainsi que les énamines de l'aldostérone.

   17. Les dérivés fonctionnels de l'aldostérone dans lesquels tous les groupes hydroxy sont estérifiés et/ou éthérifiés.

   18. Les dérivés fonctionnels de l'aldostérone dans lesquels les groupes hydroxy et/ou oxo ne sont qu'en partie fonctionnellement modi- fiés.

   19. Les dérivés fonctionnels de l'aldostérone dans lesquels les groupes hydroxy ne sont que partiellement estérifiés ou éthérifiés.

   20. Les esters mixtes, les éthers mixtes, et les ester-éthers de l'aldostérons.

   21. Les 18,21-diesters du 11,18-cyclosemiacétal de l'aldostérone. <Desc/Clms Page number 11>

   22.Les 21-mono-esters de l'aldostéroneo 23o Les 18-monoesters du 11,18-cyclo-semiacétal de l'aldostérone, 24. Les 3-acétals de l'aldostérone et leurs dérivés fonctionnelse 25. Les 18-monoéthers du 11,18-cyclo-semiacétal de l'aldostérone, et leurs dérivés fonctionnels.

   26o Le 18,-11,21-acétal interne de l'aldostérone et ses dérivés fonctionnels.

   27. Les nouveaux dérivés de l'aldostérone cités dans les exem- pleso