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Un grand nombre de substances actives a déjà été obtenu à partir des' surrénales. C'est ainsi qu'il y a quelques années la demanderesse a, conjointement avec Monsieur Tadéus Reichstein, isolé entre autres.l'aldostérone.
On savait que dans une forme particulière du syndrome adréno-génital d'origine congénitale il se produisait de grandes pertes de sel. On discutait l'hy- pothèse que par suite d'une hyperplasie des surrénales, il se produisait en excès un facteur de séparation du sodium. D'autres auteurs imputaient par contre ce phé- nomène à une insuffisance des cortico-surrénales ayant pour conséquence une pro- duction insuffisante des stéroïdes exerçant un effet de rétention du sodium, com- me par exemple l'aldostérone. La demanderesse est alors partie de la supposition qu'il existait un facteur de séparation du sodium et elle a cherché systématique- ment depuis 1955 une telle substance active.
A la suite de travaux difficil esfai- sant appel à des méthodes particulières d'isolement et de contrôle, la demanderes- se est parvenue à isoler sous une forme cristalline pure une substance d'un point de fusion de 258-260 qui présente les propriétés d'élimination du sodium.
Lorsqu'on a isolé pour la première fois la nouvelle substance active, on a pu obtenir, à partir de 1000 kg de surrénales de porcs, un milligramme du nouveau composé sous forme cristalline pure. Sur la base d'autres découvertes, on peut estimer que la proportion de cette substance active est d'environ 30 mg pour 1000 kg de surrénales. Apparemment, cette glande ne saurait être utilisée comme substance de départ pour mettre à la disposition des malades, comme médicament, la nouvelle substance active. On a, en conséquence, cherché à clarifier la consti- tution du composé cristallin pur,afin d'ouvrir éventuellement de nouvelles voies pour sa préparation.
On a trouvé qu'on obtient également la même substance active d'une façon simple et facilement exécutable du point de vue technique, en mettant en liberté les groupes fonctionnellement modifiés dans des dérivés fonctionnels de l'alloprégnane (3ss, 16a-diol-20-oneo La présente invention montre donc que la substance active décrite possède la constitution de l'alloprégnane-3ss, 16a-diol-20- one de formule:
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Le procédé conforme à l'invention permet sa préparation à partir de composés facilement accessibles.
D'autres essais pnt montré que le 5ss-isomèrs de la nouvelle substance active, à savoir la prégnane-3ss, 16a-diol-20-one de formule
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possédait également un effet d'élimination du sodium.
La présente invention concerne la préparation de ces deux prégnane-
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3fi,16a-diol-20-ones par transformation en chacune d'entre elles de leurs dérivés fonctionnels.
Comme substances de départ pour le procédé de la présente invention,
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on se sert de dérivés fonctionnels des piégnane-3p,16a-diol-20-ones, dans lesquels au moins l'un des groupes'hydroxy ou oxo est fonctionnellement modifié, par exem- ple de leurs esters, éthers, glucosides, esters énoliques, éthers énoliques, cé- tals, de leurs thio-dérivés correspondants, par exemple des thio-éthers, thio- cétals et esters de thio-acides, ainsi que des hydrazones, semi-carbazones, oxi- mes, énamines.
Dans les esters et les éthers énoliques, les restes d'acides sont, par exemple, ceux d'acides carboxyliques aliphatiques ou cyclo-aliphatiques sa- turés ou non saturés, d'acides carboxyliques aromatiques ou hétérocycliques, par exemple des acides formique, acétique, chloracétique, trifluoracétique, des aci-
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des carbamiques, des acides alooxy-oarboxyliques, de l'acide propionique, des a- cides butyriques, de l'acide lactique, d'acides valérianiques, comme l'acide n- valérianique'ou-des acides triméthylacétique, diéthyl-acétique, des acides caproï-
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, gues3j Comme 'l'acide p-triméthyl-propionique, des acides oenanthique, caprylique, péiargonique, caprique, d'acides undécyléniques, par'exemple de l'acide undécy- lénique proprement dit, des acides laurique,
myristique, palmitique ou d'acides stéariques, par exemple de l'acide oléique, des acides crotonique, undécanique, des acides cyclopental-, cyclohexyl- ou phényl-acétiques ou -propioniques, des
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acides hexahydrobenzoïque, benzoïque, de phénoxy-alcane-oiques, comme les acides phénoxy-acétique, p-¯chloro-phénor-acétique 2,4-diahloio-phénoxy-aa,étique, 4- tertio-butyl-ph6noxy-acétique, 3-phénoxy-propioniquee 4-phénoxy-butyrique, des acides furan,è-2-caxbogylique 5-tertio-butyl-furane-2-carbogylique 5-bromo-fura- ne-2-carboxylique, 4es acides nicotinique, isonicotinique, ainsi que d'acides dicarboxyliques, comme les acides oxalique, succinique, maléique, glutarique, di- méthylglutarique, pimélique, acétone-dicarboxylique, phtalique, tétrahydro-phta- lique,
hexahydrophtalique, endométhylène-tétrahydro-phtalique, endométhylène-
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hexahydrophtalique, endoxy-t étra-hydrophtalique, endoxy-t étrahydrophtalique, camphorique, cyclopropane-dicarboxyliquee cyclo-butane-dicaboxylique di-glyco- lique, éthylène-bis-glycolique, d'acides polyéthylène-bis-glycoliques, des acides
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quindéique, oin'ohoméronique, ainsi que les semi-esters des éthers monoalcoyliques du polyéthylène-glycol avec les acides dicarboxyliques ci-dessus, avec des acides céto-carboxyliques comme les acides (3-céto-carbogyliques par exemple avec les acides acétyl-, propionyl-, butyryl- ou caprinoyl-acétiques, avec des acides ani- més comme l'acide diéthylamino-acétique, etc.
A la place des restes d'acides car- boxyliques, il peut y avoir aussi ceux d'acides sulfoniques, par exemple de l'a-
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cide méthane-suifonique ou de l'acide toluène-sulfonique, ainsi que d'acides inor- ganiques comme les acides phosphoriques, sulfuriques ou les hydracides halogénéso
Dans les éthers, éthers énoliques, acétals ou dans les thio-dérivés correspondants, les restes peuvent appartenir à la série aliphatique, alicycli- que, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique.
De tels restes sont, par exem- ple, des groupes alcoyles ou des groupes alcoyléniques, par exemple des groupes méthyles, des groupes éthyles, ou des groupes éthylènes, des groupes aralcoyles, comme les groupes benzyles, des groupes di- ou tri-phénylméthyles, des groupes tétrahydropyranyles ou des restes glucides, comme ceux du glucose, du galactose, du mannose, de l'arabinose, du maltose, du lactose ou d'autres galactosido-glu- coses ou lactosido-glucoseso
Conformément au procédé, les esters, éthers,.glucosides, esters eno-
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liques, éthers énoliques, acétals, leurs thio-dérivés correspondants1a n Bapbaz#es.oximes et énamines peuvent être transformés en les prégnane-3(3 16a diol- 20-ones d'une manière connue en elle-même, par hydrolyse chimique ou enzymatique.
A cet effet,'on utilise, suivant la nature du dérivé fonctionnel, les agents et/
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ou les méthodes connus en eux-mêmes qui sont appropriés. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, scinder des groupes alcoxy, aryloxy, acyloxy, des groupes cétals, des coupes éthers énoliques, des groupes esters énoliques, à l'aide d'agents d'hydrolyse acides ou alcalins, par exemple à l'aide d'acides minéraux dilués com- me l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, à l'aide d'acides carboxyliques organiques aqueux, par exemple l'acide acétique, en présence de quantités cata- lytiques d'acide p-toluène-sulfonique, de solutions aqueuses ou alcooliques- aqueuses d'hydroxydes, de carbonates ou de bicarbonates de métaux alcalins ou al- calino-terreux, ou bien'à l'aide d'enzymes appropriées.
Les groupes aralcoxy et les esters carboniques correspondants peuvent être déjà scindes la plupart du temps par une hydrogénation effectuée avec précaution, à l'aide par exemple d'un catalyseur à base de palladium et de carbonate de calcium. Les énamines peuvent, en général, être scindées déjà par un chauffage dans un solvant.aqueux. En ce qui concerne les hydrazones, les semi-carbazones et les oximes, on les scinde avantageusement avec des agents acides en présence de composés carbonylés comme l'acide pyruvique et/ou le p-hydroxy-benzaldéhyde.
Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant
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des procédés connus en eux-mêmes. C'est ainsi que les 3fi-acétates et les 3fi,16 - diacétates sont préparés en réduisant les 3fi-acétate-16a-benzyléthers correspon- dants et en faisant agir des agents d'acétylation sur les 3(3-acétates de prégnane-
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3p,l6o-diol-20-one qui se forment. (H. Hirschman et autres, "J. Org. Chem." 20, 572, (1955), "J. ofo Amo Chem. Soco", 78, 3755 (1956)).
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limita- tifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centi- grades.
Exemple 1
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Dans 10 cm3 de méthanol, on dissout 50 mg de 3fi, 16c diacétate d'al- lojiégnane-3fi,16a-diol-20-one et laisse reposer pendant 16 heures à 20 ) avec 2,5 cm3 d'une solution à 2% de carbonate de potassium. On concentre alors sous vide à la température ambiante et extrait au chloroforme. Après avoir lavé à neutra- lité à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et élimine le solvant par distillation sous vide. Le résidu est, par recristalli- sation dans le méthanol, débarrassé de sous-produits comme la #16 -alloprégnè- ne-3ss-01-20-one, et l'on obtient ainsi, après concentration et addition d'acétone,
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l'alloprégnane-3p,l6a-diol-20-one fondant à 258-260 .
Exemple 2 Dans 30 cm3 de méthanol, on dissout 100 mg de 3ss, 16a-diacétate d'al-
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loprégnane-3p,l6o-diol-20-one, puis ajoute 5 cm d'une solution binormale d'hy- droxyde de sodium. Après avoir laissé reposer pendant 10 minutes à 20 , on neu- tralise avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et concentre sous vide. On ex- trait la suspension aqueuse avec du chloroforme, la lave à neutralité avec une solution diluée de carbonate de sodium, avec de l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, puis poursuit le traitement comme indiqué dans l'exemple 1 pour obtenir
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l'alloprégnane-3P,16a-diol-20-one fondant à 258-260 .
Exemple 3 Dans 20 cm3 de méthanol, on dissout 50 mg de 3ss-monoacétate d'allo-
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prégnane-3@,16a-àiol-20-one et laisse reppser le tout pendant 20 heures à 20 avec 5 em3 d'une solution à 1% de carbonate de potassium. Après avoir traité comme mentionné dans l'exemple 1, on obtient l'alloprégnane-3P,16a-diol-20-one fondant à 258-260 0 Exemple 4
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Dans 10 cm3 de méthanol, on dissout 20 mg de 3p,,.16a-dipropionate
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à'allopiéfnane-3@,16J-àiol-2C-one et laisse reposer pendant 15 minutes à 20 'avec 1 cm d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, pour neutraliser en- suite avec de l'acide chlorhydrique binormal. Après avoir traité comme indiqué
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dans l'exemple 1, on obtient l'alloprégnane-3pgl6a-diol-20-one fondant à 258-260 .
Exemple 5 Dans 10 cm3 de méthanol, on dissout 30 mg de 3p-monoformiate d'allo-
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prégnane-3p,l6a-diol-20-ône et laisse reposer pendant 16 heures à 20 avec 2 cm3 d'une solution semi-saturée de bicarbonate de sodium. Après avoir concentré sous vide à la température ambiante, on essore la suspension aqueuse, la lave ensuite bien à l'eau et obtient, après recristallisation dans le méthanol, l'alloprégna-
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ne-3p,16a-dioi-20-one fondant à 258-260 .
Exemple 6 Dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on dissout 100 mg de 16a-p-méthoxy-
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benzyloxy-alloprégnane-3p-ol-20-one et hydrogène en présence de 50 mg d'un mélan- ge de palladium et de carbonate de calcium (10% de palladium) jusqu'à absorption d'un mol-équivalent d'hydrogène. La solution débarrassée du catalyseur par fil- tration fournit, après évaporation et cristallisation dans le méthanol, l'allo-
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piégnane-3fi,16a-dioi-2o-one fondant à 258-260 0 D'une manière analogue, on peut, par hydrogénation, scinder la 16a- diphényl-méthoxy-alloprégnane-3(-0l-20-one en allopiégnane-3µ,1 6a-diol-Ç0-one .
Exemple 7 Dans 30 cm3 de méthanol, on dissout 100 mg de 3,16-diacétate de pré-
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gnane-3pel6a-diol-20-one et ajoute 5 cm d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après avoir laissé reposer pendant 45 minutes à 20 , on neutralise avec de l'acide chlorhydrique binormal et concentre sous video On extrait la suspen- sion aqueuse avec un mélange d'éther et de chloroforme (3:1), lave avec une so- lution diluée de carbonate de sodium, avec de l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau jusqu'à neutralité, puis sèche sur du sulfate de sodium. Après avoir élimi- né le solvant par distillation, on débarrasse le résidu des sous-produits en le recristallisant dans un mélange d'acétone et de pentane, et l'on obtient ainsi
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à l'état pur la prégnane-3p,16a-diol-20-one fondant à 198-1990.
Exemple 8
Dans 50 cm3 d'acétone, on laisse reposer pendant 24 heures à 20 , avec 50 mg d'acide p-tolùène-sulfonique, 100 mg de 20,20-éthylène-cétal d'allo-
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prégnane-3(316cr-diol-20-onea Après neutralisation avec une solution binormale de carbonate de sodium, on évapore sous vide et extrait à l'acétate d'éthyle.
Après lavage à l'eau, séchage et évaporation,il cristallise, à partir de la so-
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lution concentrée, l'alloprégnane-3(3 16Gt-d.iol-20-one fondant à 258-260 .
Le 20,20-éthylène-cétal d'allopiégnane-3fi,16a-diol-20-one qui est mentionné ci-dessus peut être obtenu d'une manière usuelle en procédant par voie microbiologique à une hydroxylation dans la position 16a du 20,20-éthylène-cétal
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d'alloprégnane-3P-ol-20-one ou en additionnant, par catalyse en milieu basique, de l'alcool benzylique à la -alloprégnène-3i-o-20-one en acétylant avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine et en cétalisant, cela en faisant bouillir pendant 6 heures à reflux l'acétate en solution benzénique avec de l'éthylène-glycol en présence d'acide p-toluène-sulfoniqueo
D'une manière analogue, on peut, à partir de son 20,20-éthylène-
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cétal préparer la prégnane-3(16a-diol-20-one fondant à 198-199 e