BE532805A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte à la préparation de nouveaux composés chimiques présentant un intérêt pharmaceutique. 
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  Les brevets belges n  5?l..&53, 525.696 et 525.695, décrivent des aminophénoxya1kanes N-mono- et dialkyl-substituées qui administrées par voie buccale présentent chez les souris une activité contre les   infec-   tions dues à Schistosoma mansoni mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose. 



   On a trouvé à présent que des composés parents de la formule   (I) et leurs sels d'addition acides exercent une activité similaire contre cet organisme.   
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   Dans ces formules et les formules suivantes :   est   un radical   alkyle   comptant de 2 à   4   atomes de carbone et portant un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de carbone que ce- lui qui se trouve à côté de l'atome   de,azote;   
R2 est de l'hydrogène,   ou:  un radical alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkyle comptant 2 à 4 atomes de carbone por- tant un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de carbone que l'atome voisin de l'atome d'azote;

   
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 W est une chaîne polyméthylène -(CH2)n - où 11 est un indice de 2 à 10 ou un groupe .....c-M-CH2- où M est une chaîne allphatique de 2 à 8 ato- mes de carbone comportant au moins une double ou une triple liaison et dans laquelle (au cas où la chaîne comprend plus d'une liaison non saturée) deux liaisons non saturées ne se trouvent pas l'une à coté de l'autre. 



   Les composés possédant cette activité sont, suivant la présente invention, obtenus par un procédé dans lequel on condense un composé   allpha-   
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 tique alpha:oméga-disubstitué de la formule X - W - X par un composé phény-   lïque   substitué de la formule (II). Dans ces formules X et Y sont des grou- pes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther. Par exemple Y peut être un groupe hydroxy et le groupe X peut être un halogène, (par exem- 
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 ple du brome), un a7.kanesulfony.e (par exemple méthanesulfonyle), arènesulfonyle (par exemple toluène-Jt;-sulfony1e ou aralkanesu1fony1e (par exemple benzylsulfonyle).

   Le groupe Z peut être fie groupe désiré -NR-RZ2(iorsque ce der- nier est un groupe   amino   tertiaire). 'Lorsque le groupe   -NR-R   est un groupe 
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 amine secondaire, c'est-à-dire lorsque Rz est de l'hydrogène, le groupe Z est alors un groupe -NR3R. dans lequel R est un groupe protecteur, par exemple un groupe acyle, (par exemple acétyle): nitroso, 11--toluène-sulfonyle, alkoxy- carbonyle ou benzyle et dans ce cas le procédé de la présente Invention com- prend également l'élimination de ce groupe protecteur R3.

   Lorsque   l'élimina-   tion du groupe protecteur demande une réduction comme dans le cas du groupe nitroso ou benzyle,et que la chatne centrale contient des liaisons non sa- turées qu'on désire conserver, il y a lieu d'éviter les procédés de réduction qui pourraient en même temps réduire ces liaisons non saturées. 



   Comme chaînes centrales non saturées, on peut mentionner comme groupes appropriés et convenables, le but-2-ène, le but-2-yne, le   hexa-2:4-   diène, le hept-3-ène et le hex-3-éne. 



   L'invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples où toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrade. 

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  El'Ui 1- .- On dissout 6,1 g de B-nitroso-B-hydroxyéthylaminophénol (obte- nu en traitant du I2;-hydroxyéthylam1nophénol en solution acide par un équi- valent de nitrite de sodium à 0  et fondant après cristallisation de l'acé- tate d'éthyle à   104 )   dans une solution d'hydroxyde de potassium (2,1 g) dans l'eau (3 cm3) et l'alcool (25 cm3), on ajoute   4,3   g de   1:7-dibromohep-   tane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Après refroidissement on filtre le solide qui s'est séparé et on le lave à l'alcool, on l'agite avec de l'eau pour dissoudre le bromure de potassium et on le filtre à nou- veau. Le produit est réduit par l'hydrogène et le nickel de Raney en solu- tion alcoolique dans un autoclave chauffé à 60 .

   La filtration pour le sé- parer du catalyseur et l'évaporation du solvant laissent une huile qui cris- 
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 tallise par refroidissement. Par cristallisation de 1'ropano1, on ob- tient le 1:'-(bis(hydroréthyl-am.ïnophénoxy)heptane, fondant à 105-106 . 



  Le composé suivant est également préparé de la même manière : 1:8-b1S(I7;-hydroxyéthylaminophénoxy)octane, fondant à 14.0-141 . 



  EXFMPLE 2.- On dissout 9,85 g de 12;-di(hydroxyéthy1am1no)phéro1 dans une so- lution d'hydroxyde de potassium (2,8 g) dans l'eau et l'alcool (25 cm3), on ajoute   5,75   g de   1:5-dibromopentane   et on fait bouillir le mélange pendant 4 heures. Après refroidissement, on filtre le solide séparé et on le lave à l'alcool, on l'agite avec de l'eau pour dissoudre le bromure de potassium et on le filtre à nouveau. La cristallisation du méthanol donne le 1 :5- 
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 bl.s(I2;-di(hydroxyéthyl)aminophénoxy)pentane, fondant à 112-114 . 



  On prépare également les composés suivants de la même manière : 1:6-bis(g-di(hydroxyéthyl}amïnophénox3r)hexane, point de fusion 111-113 0 1:7-bis(prdi(hydrozyéthyl)aminophénoxy)heptane, point de fu- sion 107-109 . 



  1:8-bis(n-di(hydroxyéthyl)aninophénoxy)oatane, point de fusion 1l2-1l4 . 



  1:9-b:is(I7;-di(hydroxyéthyl)aminophénoxy)nonane, point de fusion   100-102 .   



    TEMPLE   3,- 
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 On dissout 4,2 g de lacet (hydroxyéthy1)am1dophénol dans une solution d'hydroxyde de potassium (1,3 g) dans l'eau (2 cm3) et l'alcool (15 cm3), on ajoute 2,9 g de 1:8-dibromo-oetane et on fait bouillir le mélan- ge pendant 5 heures. On ajoute de l'eau et on extrait le précipité par du chloroforme. Cet extrait est lavé par une solution diluée d'hydroxyde de so- dium et par l'eau et le solvant est chassé par distillation. L'huile restante est bouillie avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (22 cm3) et d' alcool (22 cm3) pendant 3 heures, la solution est concentrée par distillation pour la ramener à un volume de 20 cm3 et bouillie pendant 5 heures encore. 



  La plus grande partie de l'acide et de l'alcool est éliminée par distillation sous pression réduite et le résidu est dilué.à l'eau et rendu basique par un 
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 alcali. Le solide précipité, recueilli et cristallisé de 1'isoropanol donne le l:8-bis(I1;-hydroxyéthylaminophénoxy)octane, identique à celui de l'exemple 1. 
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 v.xF.NPLE 1..- On dissout 8,35 g de I1;-hydroxyéthylméthylaminophénol dans une solution d'hydroxyde de potassium (3,1 g) dans l'eau (3 cm3) et l'alcool (30 cm3), on ajoute 5,75 g de 1:5   -dibromopentane   et on fait bouillir le mé- 

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 lange pendant 6 heures. Après refroidissement ,on recueille la partie so- lide séparée., on la lave à l'eau et on la sèche.

   La cristallisation à par- 
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 tir d'une solution hydroalcocllque donne le l:5-bxs(hydroxyéthylm.êthylami- nophénoxy) pentane fondant à 86-87 . 



   On a également préparé les composés suivants de la même manière: 
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 1:6-bis(L-hydroxyéthylméthylaminophéhoxy)hexane  point de fu- sion 117-119 . 



  1:7-b.s(ßhydroxyéthylméthylaminophénoxy)heptane9 point de fu- sinon 76-77  l:8-bls(hydroxyéthylméthylaminophénoxy)octane, point de fusion   115-117 .   



  EXEMPLE 5. - 
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 On dissout 9 g de Bdl(bÔta-hydroxypropylamlno)phénol dans une solution de 295g d'hydroxyde de potassium dans 3 cm3 d'eau et 25 cm3 d'al- cool, on ajoute /9 g de .:6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 6 heures. Après refroidissement, on recueille le solide séparé, on le lave à l'eau et on le cristallise d'une solution hydroalcoolique pour 
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 obtenir le l:6-bis (di(bta-hydroxypropy1)aminophénoxy)hexane, fondant à 129 . 



   On a également préparé les composés suivants de la même manière: 
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 I:'7-bis(,'di(bta-hydroypropy)am.nophênoxy)heptane, point de fusion 87-89 . 



  1:8-biS(12;-d1(bta-hydroxypropyl)am1nophénoxy)octane, point de fusion 118-120 . x:4 bis(dï(bta-hydroxypropyl)aminophénoxy)butane, point de fusion 138-141 . x:5-b.s(-di(bta-hydroxy-propyx)aminophénoxy)pentane, point de fusion   96-97 .   



  EXEMPLE 6,- 
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 On traite une solution de 3,95 g de ;;-d1(b(jta-hydro:xr-éthyl)antl.-   nophénol   dans 20 cm3 d'alcool par une solution d'hydroxyde de potassium   (1,2   g) dans l'eau (1,2 cm3), puis on chauffe pendant 30 minutes avec   1,3   g 
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 (de 1:4-dîchlorobut-2-yne. On étend le mélange de réaction à l'eau, ce qui détermine la précipitation de cristaux de x:4-bïs(dâ(bta-hydroxyéthyl) amlnophénoxy)but-2-yne. La recristallisation de l'acétate d'éthyle livre des paillettes jaune pale qui fondent à 'i5 , se resolld1flent, puis fondent à   103-104 .   



   On obtient de façon analogue   à   partir du même phénol et de trans- 
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 1:4-dlbromobut-2-ène, le 1s4-bis(di(bta-hydroxyéthy.)am.nophénoxy)but-2- ène en prismes blancs fondant à 117-118 . De même, le 1:6-dlbromohexa-2:4- diène fournit le x:6-bïs(dï(bta-hydroxyêthyx)am.ïnophénoxy)hexa-2:/-dïène en prismes couleur chamois (à partir du méthanol), fondant à 138  et le 1:7 -dibromo-hept-3-ène donne le l:7-bis(E-dl(bêta-hydroxyéthyl)amlnophénoxy) hep--3-ène, une huile qui n'a pu être cristallisée. 



  EXEMPLE 7.- On ajoute 2,1 g de Z:6-ditoluêne-p-su.fonoxyhex-3-ène à une so- lution de ù-d1(béta-hydroxyéthyl)emInophénol (2 g) dans 20 cm3 d'alcool con- tenant du sodium dissous (0,25 g). Par chauffage, le toluène-L,,- sulfonate de sodium   cristallise,   et après 30 minutes on ajoute de l'eau. Le produit brut ainsi précipité est cristallisé du chloroforme et forme des prismes mous 
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 et blancs, point de fusion 104  de x:6-bis(di-bta-hydroxyéthyx)amïnophé- noxy)hex-3-ène. 

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  EX,-IrIPLE 8.7- On dissout r,3 g de J2;-bêta-hydroxyéthyl-lI,-nitrosoamino-phénol dans 40 OM3 d'alcool et on traite par l'hydroxyde de potassium (2,4 g dans 2,4 cm3 d'eau) et le 1:4-dichlorobut-2-yne (2,6 g). Après 4 minutes de chauf- 
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 fage à reflux, on dilue le mélange de réaction à l'eau pour en précipiter le 
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 ï.:l-bis(g-bQta hydroxyéthyl-tjj-nitrosoamïnophéno)but-2-yne, cristallisé, 
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 qui recristallise du méthanol en paillettes brun clair fondant à 120 . Le 
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 composé nitroso (1,5 g) est dissous dans l'alcool chaud (10 co% et traité par une solution de 5,1 g de chlorure stanneux dans 15 cm3 d'alcool et 5 em3 
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 d'acide chlorhydrique concentré.

   Après 10 minutes d'ébullition, on verse le mélange de réaction dans de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse. 
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 Le 1:L,.-bis(bta<hydroxyéthyl-aminophénoy)but-2-yne précipite en aiguil- 
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 les de couleur crème qui cristallisent du méthanol en aiguilles fondant à 
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 97 . 
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  On a également préparé les composés suivants par le procédé de la présente invention : 
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 9. Dïchlorhydrate de 1:4-bis CI2;-gamma-hydroxypropy1amino-phénoxy) 
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 butane, point de fusion 147-148 . 
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 10. 2:5-bis(,gamma-hydroypropylam.Inophénoxy)pentane, point 
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 de fusion 85-87 . 
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  11. Dichlorhydrate de 1:6-bïs{gamma-hydroxypropy.amino-phéno- xy)heane9 point de fusion 179-181 . 



  12. 1:7 bis(gaunna-hydroxyprapylaminophénoy)heptane, point de 
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 fusion 97 . 
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  13. Dichlorhydrate de 1: 8-bis (J2;-gamma-hydroxypropy1amino-phénoxy) octane, point de fusion 145 0 14. 0 1 :7-bis (J2:-bêta: gamme-dihydroxypropy1am:tnophénoxy) heptane, point de fusion z1240. 



  15. o 1:7-bis (ù-di(béia:gJmma-dihydroxypropyl) aminophénoxy)hep- 
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 tane, point de fusion 107-109 . 
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  16. 1:b-bIs(g-bta hydroxypropylarnïnophénoxy}hetane, point de fusion 113 . 



  17. 1:7-bis(J;l:-bêta-hydroxypropylami.nophéro xnheptane, point de 
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 fusion 64-66 . 
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 18. T.: F3-bxs (bta hydrcgypropylaminophénoxy}octane, point de 
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 fusion 1100. 
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 19. 1:4-bis(L>-bdta-hydroxyéthylaminophênoxy)but-2-ène, point de 
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 fusion 156 . 
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 20. 1:L,.-bis{bLta-hydroxyêthy.méthylaminophénaxy)but-2-ène, 
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 point de fusion 109 . 
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  21. 1:4 bis(g-bta-hydro$yéthylméthrlaminophénoxy}but-2 yne, point de fusion 100 à I01, 5 . 



  22. 1:4-bD-s(L>-b4ta-hydroxypropylam:lnophénoxy)but-2-ène, point de fusion 103,5 à 10l, 5   . 



  23. 1:6-bis(g-béta-hydroxyéthylamlnophénoxy)hex-3-ène, point 
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 de fusion 129 . 
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 24. 1: 5-bis (hydroêthylam.nophénflxy)pentane, point de fusion 
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 114-115 . 
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 25. 1:ô-bis{hydroxyéthylamïnophênoxy}hegane, point de fusion 
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 141-143 . 

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  26. l:9mbs (g-hdroxrêthylam..naphénvx)nonane, point de fu- sion 101-102 . 



  27. 'i:2-b.s (d.-hydroxyéthylam.inophénoxy) éthane, point de fusion 113-114 . 



  28. :3-bis(dI-hydroxyéthyamino)phénoxg)propane, point de fusion z.06-1080 . 



  29. 1:4-biS(J2;-di-hydroxyéthy1am:1no)phénoxy)butane, point de fusion 127-129 . 



  30,1:lO-bis(Q-d*4hydroxyfthylanino)phénoxy)décane, point de fusion   110-111 .   



   REVENDICATIONS. 



     1.-   Procédé de   préparatiqn   de composés de la formule générale 
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 et de leurs sels d'addition acides dans laquelle, 
R1 est un radical alkyle comptant de 2 à 4 atomes de carbone et portant¯un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de carbone que 1' atome voisin de l'atome d'azote; 
R2 est de l'hydrogène ou un radical alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkyle comptant de 2 à 4 atomes de carbone et portant un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de car- bone que l'atome voisin de l'atome d'azote;

     W est   une chaîne   polyméthylène -   (CH2)n- où   n   est un indice de 2 à   10   ou un groupe -CH2-M-CH2 où M est une chaîne aliphatique de 2 à 8 atomes de carbone comportant au moins une double ou une triple liaision, deux liaisons non saturées ne pouvant être voisines dans cette chaîne si elle com- porte plus d'une liaison non saturée, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé aliphatique alpha:

     oméga-disubstitué   de la formule   X-W-X   avec un benzène disubstitué de la formule   Z-#-Y   où X et Y représentent des groupes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther, et Z est le groupe -NR1R2 désiré lorsque ce dernier est un groupe amino tertiaire ou bien, lorsque R2 est de l'hydrogène, est un groupe -NR3R1 où R3 est un groupe protecteur et en ce qu'on élimine ce groupe protecteur.

Claims (1)

1. 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un groupe hydroxy et X est du brome.

   3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que EMI5.3 Y est un groupe hydroxy et X est un groupe toluène-12.-sulfonyle..

   4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 est un groupe acyle éliminé par hydrolyse.

   5. - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R est un groupe acétyle.

   6.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3est un groupe nitroso.

   7.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précé- <Desc/Clms Page number 6> dentes, caractérisé en ce que le groupe W est le but-2-éne.

   80- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le groupe W est le but-2-yne.

   9.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le groupe W est l'hexa-2:4-diène.

   10.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le groupe W est un hept-3-ène.

   11.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le groupe W est un hex-3-ène.

   12.- Procédé pour la préparation des composés de la formule générale indiquée dans la revendication 1, en substance comme décrit ci- dessus.

   13.- Composés de la formule générale indiquée dans la revendi- cation 1, obtenus par un procédé en substance comme décrit ci-dessus.