BE488998A - - Google Patents

Description

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  Procède pour la préparation de dérivés du panthénol. 
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  La préparation du panthénol -(2,4-dihydroxy-3'3'- diméthyl-butyryl)-aminopropanol-(1),7 est connue par le brevet suisse no 227.706. Ce composé ne peut être utilisé à la place de l'acide pantothénique que par quelques rares microorganismes; mais, administré par voie orale à un animal 

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 à sang chaud, il possède l'action de l'acide pantothénique (Burlet, Zeitschrift für Vitaminforschung, vol. 14 [1944] p. 318).De même, par administration percutanée, le panthé- nol supprime les symptômes de déficience produits par une alimentation sans acide pantothénique (Pfaltz, Zeitschrift 
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 fur Vitaminforschung, vol. 13 Lï942l p. 236), bien que sa solubilité dans les graisses soit faible.

   On a trouvé que les dérivés acylés du panthénol ( -(2'-acyloxy-3',3'- diméthyl-41-hydroxy-butyryl)-aminopropanol-(1)7 ) admini- strés par voie buccale possèdent également l'action de l'acide pantothénique et que, d'autre part, ils sont, grâce à leurs propriétés physiques, particulièrement indiqués pour les applications cutanées. La solubilité de ces esters dans fonction les graisses croit   en^ du   nombre d'atomes de carbone. La so- lubilité dans l'eau diminue en conséquence, mais reste tou- jours suffisante pour éviter l'obturation des pores l'en- crassement de la peau.

   Les esters d'acides possédant eux- mêmes une action thérapeutique (comme, par exemple l'acide salicylique, l'acide linoléique, l'acide nicotique), qui sont préparés suivant le procédé objet de l'invention, se distinguent, lors de l'application cutanée, par une absence d'odeur et par le manque d'irritation. 



   Les panthénols acylés peuvent, conformément à l'in- vention, être préparés en faisant réagir avec du 3-amino- 
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 propanol-(l) une a-acyloxy-P.p-diméthyl-y-butyrolactone. 



  Comme radicaux acylés, on peut envisager, par exemple, les restes d'acides gras saturés et non saturés, d'acides carbo- 

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 xyliques aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques sub- stitués ou non substitués. La réaction peut être réalisée à la température ambiante ou à une température plus élevée; pour obtenir un bon mélange des matières premières, il est recommandé, dans beaucoup de cas, d'utiliser un solvant in- erte (par exemple le benzène, le toluène, l'ester éthylique de l'acide acétique, l'éther, le chloroforme, l'acétone). 



  Lors de la mise en oeuvre du procédé sans solvant, le pan- thénol acylé désiré est obtenu aussitôt sous la forme utili- sable. Lors de l'emploi d'un solvant, l'ester est obtenu d'une manière simple par filtration, par décantation ou par concen- tration. 



   Les nouveaux composés sont les uns solides, les autres huileux. Les esters des acides aliphatiques inférieurs peuvent être distillés, sans être décomposés, dans le vide poussé et sont miscibles en toute proportion avec l'eau, sans subir de saponification. La solubilité dans l'eau diminue au fur et à mesure qu'augmente le nombre de C de l'acide utilisé. Tous les panthénols acylés sont solubles dans les solvants or- ganiques usuels. Ils trouvent une application comme produits thérapeutiques. 



   Exeinple 1. 



   On mélange 172 parties en poids de   a-acétoxy-,-di-   méthyl-y-butyrolactone avec 75 parties en poids de 3-amino-   propanol-(1).   La réaction se produit aussitôt avec un échauf- fement spontané. Au bout d'un certain temps, l'acétyl-panthé- 
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 nol -(2'-acétoxy-3',3'-diméthyl-4'-hydroxy-butyryl)-amino- propanol-(l17 commence à cristalliser. Après cessation de 

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 l'échauffement, on laisse reposer, pendant 24 heures, à la température ambiante, pour compléter la réaction. La masse qui est alors entièrement solidifiée,est recristal- lisée dans 500 parties en poids d'acétate d'éthyle. 



  L'acétyl-panthénol fond à 92-94 C. Il est très soluble dans l'eau et dans l'alcool est passablement soluble dans l'éther. 



   Lorsque le 3-aminopropanol-(l) est additionné, tout 
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 en agitant, à la a-acétoxy-P.0-diméthyl-y-butyrolactone dissoute dans la même quantité en poids d'acétate d'éthyle, il se produit, au bout d'un certain temps, après amorce de la cristallisation, une précipitation de l'acéthyl-panthénol. 



  Au bout de 24 heures, l'acétyl-panthénol peut être obtenu, par filtration, avec un rendement pratiquement quantitatif. 



  Lors de la réaction dans le chloroforme, l'acétyl-panthénol reste en solution et peut être obtenu par concentration. 



   Exemple 2. 



   Si l'on fait réagir, dans des conditions d'ailleurs identiques, du 3-aminopropanol-(l) avec de la (-)-a-acétoxy- 
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 P,-diméthyl--butyrolactone, on obtient le (+)-acétyl- panthénol. Celui-ci bout sous une pression de 0,005 mm. à l68-170 C et se présente sous forme d'une huile incolore, assez épaisse, miscible avec l'eau, très soluble dans l'al- 
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 cool éthylique, et assez soluble dans l'éther. a-70= +17,8' (pour c = 3 dans l'eau). 



   Le (+)-propionyl-panthénol, obtenu en partant de la 
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 (-)-a-propionoxy-,-diméthyl-Y-butyrolactone (elle-même obtenue par chauffage de la   (-)-a-hydroxy-,-diméthyl--   butyrolactone avec du chlorure de l'acide propionique dans 

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 l'acétone anhydre; KP12 136-137 C; /o¯7= -22o pour c = 3 dans le méthanol) et du 3-aminopropanol-(l) présente des pro- priétés tout à fait analogues. [Ó]20=   +31,2    pour c = 3 dans le méthanol. 



   Le (+)-caproyl-panthénol, qui est obtenu en partant de la   (-)-a-caproyloxy-,-diméthyl--butyrolactone   de Kp11 164-165 C et du 3-aminopropanol-(1), est assez peu soluble dans l'eau, mais très soluble dans l'éther, le benzène, 
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 l'alcool méthylique et l'acétone. /o¯7- = +24,00 pour c=3 dans le méthanol. 



   Exemple 3. 
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  Dans 392 parties en poids de (-)-a-linoléyloxy-,-   diméthyl--butyrolactone   (obtenue en chauffant de la   (-)-a-hydroxy-,-diméthyl--butyrolactone   avec du chlorure o de l'acide linoléique dans la pyridine; Kp0,001 196-200 C; [Ó]D = -3,3  pour c = 3 dans le méthanol), on verse en une fois 75 parties en poids de 3-aminopropanol-(1).Le mé- lange d'abord légèrement trouble s'éclaircit bientôt lors de la mise en oeuvre de la réaction par échauffement spontané. 



  Il se produit alors le (+)-linoléyl-panthénol sous forme d'une huile assez fluide, légèrement colorée en jaune et qui est très soluble dans l'éther et le benzène, assez par dans l'eau, mais aisément dans l'alcool éthylique étendu (par exemple à 50 %)Les émulsions qui se produisent par une légère agitation en présence d'eau sont très stables ; elles se laissent diluer dans l'eau sans que se produise une précipitation huileuse. [Ó]20 = +18  pour c = 3 dans le méthanol. 

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   Suivant le même processus, peuvent être obtenus le (+)-oléyl-panthénol huileux avec pouvoir rotatoire spécifique [Ó]20=   +19   pour c = 3 dans le méthanol, et le palmityl- panthénol cireux, [Ó]20= +8,4  pour c = 3 dans le méthanol. 



   Exemple 4. 
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  On dissout 250 parties en poids de a¯salicoyloxy-{3,±-   diméthyl--butyrola.ctone   (du chlorure de l'acide acétylsali- cylique est mis en réaction avec de la   a-hydroxy-,-diméthyl-     -butyrolactone   pour obtenir la   a-acétylsalicoyloxy-,-     diméthyl--butyrolactone   de Kp0,002 159-l62 C et ce composé 
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 est saponifié en a-salicoyloxy-,-diméthyl-butyrolactone de point de fusion   84-86 C)   dans 400 parties en poids d'éther et la solution est traitée, tout en agitant, à la température ambiante, avec 80 parties en poids de 3-aminopropanol-(1). 



  Une solution claire est obtenue avec un léger échauffement spontané. Pour compléter la réaction, on laisse reposer, pendant 48 heures, à la température ambiante. On traite alors à l'eau, l'excédent en   3-aminopropanol-(l)   est éliminé en agitant avec de l'acide sulfurique étendu, la solution dans l'éther est séchée avec du chlorure de calcium et le salicoyl-panthénol est obtenu par concentration. Le résidu huileux est cristallisé dans de l'éther isopropylique ou dans de l'acétate d'éthyle. Le salicoyl-panthénol fond à 88-89 C. Il est très soluble dans les solvants organiques usuels, mais assez peu soluble dans l'eau. La solution aqueuse donne, avec du chlorure ferrique, une coloration d'un violet rouge foncé. 

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  Exemple 5. 
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 235 parties en poids de (+)-a-nicotyloxy-p,e-diméthyl-   -butyrolactone   (point de fusion 80-81 C; obtenue sous forme de chlorhydrate par échauffement de   (-)-a,-dihydroxy-,-     diméthyl--butyrolactone   avec du chlorure de l'acide nico- tique dans de l'acétone anhydre et pouvant être précipitée de la solution aqueuse du chlorhydrate avec une solution de carbonate de   sodium; - 720 =     +15,6    pour c = 3 dans le mé- thanol) dissoutes dans 400 parties en poids de benzène sont additionnées de 75 parties en poids de 3-aminopropanol-(l). 



  La solution temporairement claire se trouble par la précipi- tation du (+)-nicotyl-panthénol. Au bout de 24 heures, le benzène est décanté du produit huileux. Le (+)-nicotyl- panthénol se dissout aisément dans l'eau avec une réaction légèrement alcaline. Avec des acides, il forme des sels acides solubles dans l'eau. [Ó]20=   +5,33   pour c = 3 dans H2O. En partant de la (+)-cinnamoyllactone à point de fusion 92-94 C, on obtient, suivant le même processus, le (+)-cinn- amoyl-panthénol incolore, visqueux, peu soluble dans l'eau, mais très soluble dans les solvants organiques. Ce produit a comme pouvoir rotatoire spécifique [Ó]20= +12  pour c = 3 dans le méthanol. 



   Exemple 6. 



   On mélange   249   parties en poids de (+)-a-(p-aminobenzoyl-   oxy-diméthyl--butyrolactone   (le composé correspondant p-nitrobenzoylé de point de fusion   113-115 C   est réduit par 
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 voie catalytique; point de fusion 107-109 Cj LaD = +26,oo 

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 pour c = 3 dans le méthanol) et 75 parties en poids de   3-aminopropanol-(l).   Grace à une agitation occasionnelle, la matière première passe en solution tandis que le (+)- (p-aminobenzoyl)-panthénol se précipite sous forme huileuse. 



  Après chauffage pendant 2 heures au reflux, la réaction est terminée. Le benzène, qui contient en solution de petites quantités de la matière première, est décanté du produit de la réaction. Ce dernier se présente sous forme d'une huile épaisse, incolore, peu soluble dans l'eau, mais se dissolvant aisément dans les acides forts avec une réaction acide au papier congo. Il est très soluble dans l'alcool et assez peu soluble dans l'éther. [Ó]20=   +5,2    pour c = 3 dans l'alcool à 50 %. 



   On arrive au même composé par l'hydrogénation   cataly-.   tique du   (+)-(p-nitrobenzoyl)-panthénol   obtenu en partant de 
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 la (+)-a-(p-nitrobenzoyloxy)-,-dlméthyl-y-butyrolactone et du 3-aminopropanol-(1).

Claims (1)

1. Revendication. EMI8.2

   Procédé de préparation de dérivés du panthénol, carac- térisé par le fait qu'il consista z. traiter une -aoFl0XJ- ,- 41m4thyl-y-butyrol:.,:ctone par du 3-opra- a j .