BE575831A

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Publication number: BE575831A
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Description


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   Procédé de préparation de nouveaux acides   thio-alcane-carboxyliques   et de leurs dérivés fonctionnels 
La présente invention a pour objet la préparation d'acides   thio-alcane-carboxyliques   de la formule générale 
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 dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène, des restes aliphatiques Intérieurs, des restes   aralcoyliques,   des restes   aryliques   ou des restes acyliques, R3 un reste hydrocarboné et n représente un nombre d'une valeur de 1   8,   de préférence égale à 2, de leurs sels et dérivés à groupes carboxyliques fonctionnels tels qu'esters, thiol- esters, amides et hydrazides.

   Des restes aliphatiques in-   férieurs   sont, par exemple, des restes alcoyliques infé'=' rieurs ou des restes cyclo-alcoyliques, notamment les restes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,   butyle   pen= tyle, hexyle, cyclopentyle ou cyclohexyle qui peuvent porter d'autres substituants tels que des groupes   hyro.   xyles ou mercapto libres ou fonctionnellement modifiés, ou des atomes d'halogène. Par restes   aralcoyliques,   il y a lieu d'entendre des restes dans lesquels un reste ary- liques substitué le cas échéant, par exemple par un halo- gène ou par hydroxyle libre ou fonctionnnellement modifié, est lié par un groupe méthylénique avec le squelette de base des composés définis; on utilise, de préférence, le reste benzyle.

   Des restes aryliques sont, de préférence, le reste phényle ou ses produits de substitution, comme par exemple un phényle substitué par un halogène ou par un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié. Comme restes acyliques, il y a lieu de citer, par exemple, les restes d'acides gras inférieurs qui sont liés à la façon 

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 des esters, notamment les restes formyle   acétyle   ou pro-   pionyle,   des restes d'acides gras substitués comme le di- chloracétyle on des restes aroyles   notamment   le reste benzoyle. Les restes hydrocarbonés, sont, par exemple, des restes alcoyliques, de   préférence   des restes   alcoyliques   inférieurs, en particulier les restes méthyle, éthyle ou propyle.

   Les esters et les thiol-esters du groupe carbo-   xylique   sont, de préférence, des esters   alcoyliques   in-   férieurs,   notamment des esters méthyliques ou éthyliques, on des esters aralcoyliques, tels que notamment l'ester   benzylique.   Les amides dérivent de l'ammoniaque, d'amines primaires ou secondaires ; les   hydrazides   dérivent   d'hydra=   zines libres ou substituées. 



   Les nouveaux acides thio-alcane-carboxyliques définis au début, leurs sels et dérivés fonctionnels per- mettent d'abaisser le niveau de la cholestérine du sang. 



  Un niveau élevé de la cholestérine dans le sang et dans divers organes, comme par exemple dans le foie, est comme on sait un phénomène accompagnateur, et peut être bien la cause, de l'artériosclérose. Les substances qui sont ca-. pables d'abaisser le niveau de la cholestérine ont une influence favorable sur l'évolution de l'artériosclérose. 



  Les nouveaux composés peuvent, par suite, être utilisés comme médicaments. 



   Les nouveaux acides thio-alcane-carboxyliques et 

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 leurs dérivés fonctionnels sont obtenus en additionnant , d'une manière connue en elle-même, un groupe carboxy- méthyle libre ou fonctionnellement modifié au groupe carbonyle de cétones de la formule générale 
R1-S-(CH2)N-CO-R3   ,   dans laquelle R1 représente un reste aliphatique inférieur, un reste aralcoylique, un.reste arylique ou un reste acy-   lique,   R3 un reste hydrocarboné et n un nombre entier d'une valeur de 1 à 8 en mettant le cas   échéant en   li-   berté,   dans les composés obtenus, des hydroxyles fonction- nellement modifiés, des groupes mercapto et/ou des grou- pas carboxyliques, ou en modifiant fonctionnellement des groupes libres et/ou en préparant des sels.

   On utilise dans ce cas notamment les cétones donnant lieu à la for nation des composés qu'on a fait ressortir au début comme étant particulièrement intéressants. 



   Cette réaction peut avantageusement avoir lieu suivant la méthode de   Reformatzky.   On fait réagir, par exemple, les cétones définies ci-dessus sur des esters acétiques Ó-halogénés surtout sur le bromacétate d'éo   thyle,   et du zinc, en présence on en l'absence d'un solvant approprié. 



   On travaille, dans ce cas, suivant des méthodes connues en elles-mêmes. On utilise notamment la ss-mer capto-thyl-méthylcétone dont le groupe mercapto est 

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 substitué par le reste R1 défini ci-dessus. On utilise, 
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 par exemple, la 3 macétyl-mercaptobutanone(3), Je /3 - isopropyl-mercapto-butanone-( 3) ou la (3-beiizyl-mercapto. butanone-(3). Le second composant de la réaction est mn ester d'un acide -halogéno-acétiques, de préférence de l'acide bromacétique, avec un alcool, de préférence avec un alcanol, comme l'alcool méthylique, l'alcool 
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 éthylique ou l'alcool be#yl1que. Dé  solvants appropries sont, par exemple, des éthers, des hydrocarbures   benzé-   niques ou des mélanges de ces composés, de préférence 
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 toutefois l'éther diéthylique.

   Le cas échéant, la réac- tion de condensation a lieu en présence d'iode et/on d'un sel métallique, comme par exemple le chlorure de mercure- (II) ou le chlorure anhydre d'aluminium. 



   Cette réaction peut par exemple être illustrée par les formules suivantes : 
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Avec   la /3   acétylmercatobutanone(3), il se produit, lors de la réaction sur le bromacétate déthyle, une migration du groupe acétyle depuis le groupe mercapto terminal jusqu'au groupe hydroxyle tertiaire nouvellement formé : 
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Suivant la forme d'exécution du procédé, les groupes hydroxy ,mercapte et carboxylique dans les com- posés obtenus sont libres et/ou fonctionnellemement modifiés. 



  Le cas échéant, les groupes libres peuvent être   fonction=.   nellement modifiés ou on peut avec eux former des sels et/ou on peut modifier fonctionnellement les groupes dé- jà fonctionnellement modifiés ou les transformer en grou- pes libres   etf/ou   en leurs sels. 



   La transformation des groupes fonctionnellement modifiés en grçupes hydroxy libres, en groupes mercapto et/ou en groupes carboxyliques a lieu, par exemple, par   saponification   suivant des méthodes connues en   elles-mêmes,   avec des agents basiques ou acides, dans l'eau, dans des 

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 solutions alcooliques aqueuses ou dans des alcools, de préférence dans de   l'éthanol   aqueux. Comme agents basiques, on utilise des hydroxydes, des carbonates ou des   bicar-   bonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, des sels de métaux alcalins avec des acides organiques faibles, comme l'acétate de sodium, l'ammoniaque ou ses dérivés fonctionnels, ou une résine échangeuse d'ions comportant des groupes basiques.

   Comme agents acides, on peut utili- ser des acides inorganiques, comme les hydracides halo- gènes, les acides sulfuriques ou les acides phosphoriques, des acides organiques comme les acides   alcane-carboxyll-   ques, des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, ou des résines échangeuses d'ions comportant des groupes acides. On peut, en outre, par réduction à l'atome de soufre, transformer des dérivés comportant des substituants appropriés pour obtenir des dérivés comportant un groupe mercapto libre. Les substituants à l'atome de soufre qui sont appropriés à cet effet, sont des restes aralcoyliques dans lesquels le reste arylique est   lié à   l'atome de son- fre par un groupe méthylène.

   Le reste arylique peut être davantage substitué, par exemple par un halogène ou par un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié. On utilise, de préférence, le reste benzyle. La réduction a lieu suivant des méthodes connues an elles-mêmes, par   exemple à   l'aide de sodium dans de l'ammoniaque liquide. 

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   La transformation des groupes libres en groupes fonctionnellement modifiés a lieu suivant des méthodes connues en elles-mêmes.   On   peut, par exemple, acyler, aralcoyler les hydroxyles et/ou les groupes mercapto, ou bien on introduit un reste aliphatique inférieur tel qu'un reste alcoylique ou cyclo-alcoylique Dans ce cas, on effectue notamment cette réaction de manière qu'il se forme les composés qui ont été mentionnés au début comme étant particulièrement intéressants. Le groupe carboxy- lique peut, par exemple, être estérifié ou transformé en amide, directement ou an passant par le chlorure diacide. 



   C'est ainsi, notamment, que le groupe carboxy- lique et ses dérivés fonctionnels tels que les esters peuvent aussi être liés intramoléculairement avec le groupe mercapto pour donner un thiol-ester ou une thio- lactone. On peut, par exemple, préparer des thio-lactanes de la formule générale 
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 R2,R3 et n possédant les sig icatins indiquees ci dessus. 



   A partir des acides thio-alcane-carboxyliques définis au début,   et *   partir de leurs   dérives   fonciton- nels, on peut former des sels, auquel cas un groupe 

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 carboxylique libre et/ou un groupe mercapto libre font fonction de composants acides. Comme composants basiques, sont appropriés les hydroxydes métalliques,-notamment les hydroxydes des métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou des bases organiques, comme l'ammoniaque ou des amines, 
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 notamment la N,N'-dibenz11&tbylène-diam1ne. 



   Les cétones décrites ci-dessus, qui sont   utili-   sées comme substances de départ' sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mèmes 
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 Les fl-mercapto-éthyl-alcoylcétones S-substituées, qui sont utilisées de préférence, sont obtenues, par exemple, en ad- ditionnant à des vinyl-alcoyl-cétones un mercaptan substi- tué. Comme on sait, on'peut notamment additionner des aci- des   thio-carboxyliques,   comme par exemple l'acide thio- acétique, ou des mercaptans hydrocarbonés,, comme par exem- 
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 ple 1 '1soprop#I-881"eaptan, ou des bGl1%71-8ercaptans, de la méthyl-v1nyl-cétone. 



   L'addition peut avoir lieu en présence d'un agent de dilution inerte, de préférence toutefois par simple mélange des deux composants de la réaction. On travaille, dans ce cas, à une   temp.4rature   quelconque comprise entre - 10  et la température d'ébullition du conposant réac- tionnel présentant le point d'ébullition le plus bas, de préférence toutefois préalablement à 0  et   entité,   pour compléter la réaction, de la   température   ambiante jusqu'à 

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 100 . Le cas échéant, on peut aussi utiliser des substan- ces catalysant cette réaction, par exemple des acides de Lewis comme le chlorure d'aluminium. 



   L'invention concerne également les formes   d'exér   cution du procédé dans lesquelles on part de composés ob- tenus comme produits intermédiaires à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades. 



   Les réactions sont effectuées d'une manière con- nue en elle-même, en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation et/ou de cataly- seurs, à la température normale ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos sous pression. 
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  Les acides thialcaneqcarboxylique9 décrits peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques   renforçant   les composés indiqués en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, appropriée pour une application entérale, parentérale ou locale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple la   gélatine,   le lactose, l'anidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des 
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 alcools benzyliques, des gommes, des polya1c07ln--,lycolJ 

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 la vaseline ou d'autres excipients connus.

   Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de comprimes, de dragées, de poudres, d'onguents, de crèmes, de suppositoires, ou sous forme liquide à l'é tat de solutions, de suspensions ou démulsions, Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conser   vation,   de stabilisation, des agents mouillants ou émule- sifiants. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. 



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini   ci-dessus. ,   
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent dans lesquels les températures sont Indiquées en degrés centigrades. 

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   EXEMPLE 1 
Dans un ballon pourvu d'un agitateur, d'un entonnoir goutte-à-goutte et d'un réfrigérant à reflux, on place 96 g de copeaux de zinc finement pulvérisés par chauffage et. agitation sous vide, 2 g d'iode, une trace de chlorure de mercure-(II) et 150 cm3 d'éther absolu, puis ajoute alors goutte-à-goutte, à l'abri de l'humidi- té, en agitant et en chauffant à l'ébullition, une solu tion de 60 g de ss-acétyl-mercaptobutanone-(3) et de 68 g de bromacétate d'éthyle dans 120 cm3 d'éther absolu. A- près avoir ajouté le quart à la moitié de la solution renfermée dans l'entonnoir goutte-A-goutte, il se forme une forte réaction exothermique)   âpre?,   quoi, tout en continuant à agiter, on ajoute goutte-à-goutte la solu- tion restante de sorte que le mélange réactionnel bout constamment sans apport extérieur de chaleur.

   Lorsque l'addition goutte-à-goutte est terminée, on fait bouillir pendant une nuit à reflux, en agitant. Après refroidis- sement à la température ambiante, on verse ensuite le contenu du ballon dans 500 g de glace, en agitant. On obtient deux couches de liquide qui sont séparées dans l'entonnoir séparateur. La couche organique est lavée à deux reprises avec chaque fois 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et à une re- 

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 prise avec 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sul fate d'ammonium, et la couche aqueuse est lavée ensuite à deux reprises avec chaque fois 100 cm3 d'éther. Après avoir réuni les extraits éthérés, on les sèche alors sur du sulfate anhydre de sodium et les filtre. Après avoir évaporé l'éther, on obtient une huile qu'on distille sous un vide poussé.

   La fraction qui passe à 83-88  sous une pression de 0,15 mm de mercure   est à   nouveau fractionnée 
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 et l'on obtient %lF g de /3-aéthyl- fi -acétoxy- J--Merc- capto-valérianate d'éthyle de formule 
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 sous la forme d'une huile incolore bouillant à 81-.83  sous une pression de 0,1 mm de mercure. En solution dans le chlorure de méthylène, la substance présente, dans le 
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 spectre d'absorption inha-rongoe, à bzz76 et 8,la, les bandes typiques pour les esters carboxyliques et les 0- acétates, mais par contre il n'y a pas de bande   caract   ristique ni gour OH, ni pour un thiol-ester.

   Avec   1-lacé.   tate de mercure(II) dans l'acide acétique aqueux, le composé fournit le précipité caractéristique pour les sercaptans la matière de départ peut être préparée comme   suit 1   

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 A 70 cm3 d'acide thio-acétique, on ajoute avec 
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 précaution, à 0 , en agitant, 70 g de méthyl>vinylücéto:ae laisse reposer pendant 4 heures à 0  et ensuite pendant 15 heures à la température ambiante, puis chauffe   fina.   lement pendant 2 heures au bain de vapeur. On distille ensuite le mélange et l'on obtient 77,1 g de ss-acétyl   mercaptobutanone(3)   sous la forme d'une huile faiblement jaunâtre qui bout à   103-106    sous une pression de 14 mm de mercure.

   La solution de ce composé dans le chlorure de méthylène présente, entre autres, les bandes suivantes dans le spectre d'absorption infra-rouge : 5,81   (cétone; et 5,90 d (thiol-ester). 



   EXEMPLE 2 
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 -..- ........... 
Dans un mélange de 100 cm3 d'anhydride acétique et de 75 cm3 de pyridine, on laisse reposer pendant une 
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 nuit, à la température ambiante, 15,7 g de fi -néthyl-/3 - acétoX}.a mercaptvalérianate d'éthyle (exemple 1). On évapore ensuite la solution à sec, au bain de vapeur, soue pression réduite. Le résidu huileux est repris dans 100 cme de chloroforme, puis lavé avec de l'acide   chlorhydri-   que binormal et avec une solution aqueuse à 10% de bi- carbonate de sodium.

   On filtre ensuite la solution chloro formique à travers du sulfate anhydre de sodium, évapore le filtrat à sec et distille à deux reprises l'huile qui reste sous un vide poussé Cn obtient ainsi 12,4 g de 

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   ss-méthyl-ss-acétoxy-#-acétylmercapto-valérianate   d'éthyle sous la formé d'une huile   incolre   qui bout à 102  sous une pression de 0,08 mm de mercure. A côté des bandes typiques pour les esters carboxyliques et les 0-acétates que l'on observe à 5,77  et 8,13 , la solution de la substance dans le chlorure de méthylène présente dans le spectre d'absorption infra-rouge, à 5,90  , la bande caractéristique pour un groupe thiol-ester saturé. 



   EXEMPLE 3 
Dans un ballon pourvu d'un agitateur, d'un en- tonnoir goutte-à-goutte et d'un réfrigérant à reflux, on place 100 g de copeaux de zinc finement pulvérisé par chauffage et agitation sous vide, 2 g d'iode et 140 cm3 d'éther absolu. Ensuite, on ajoute goutte-à-goutte, dans le mélange agité et porté à l'ébullition, une solution de 89,8 g de ss-benzylmercapto-butanone-(3) et de 77,2 g de   bromacétate   d'éthyle dans 140 cm3 d'éther absolu. Après les premiers centimètres-cubes, on ajoute un peu de chlo- rmre de mercure-(Il), après quoi il se produit une réac- tion fortement exothermique. Tout en continuant à agi-      ter, on ajoute alors goutte-à-goutte la solution de ma0   nière   que le mélange réactionnel soit constamment à l'é bullitin sans apport extérieur de chaleur.

   On fait   ensui-   te bouillir le mélan réactionnel pendant 2 heures à re- flux et la traite ensuite de la même manière que celle 

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 qui a été décrite dans l'exemple 1. On obtient une huile qu'on distille sous un vide poussé et qui fournit 52,3g 
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 de .-méthyl- 3 cnhydTOXYco ""beIlLY1-erapto-valérianate d'éthyle de formule 
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 bouillant à 12,-145  sous une pression de 0,1 ma de mer-   Cure.   La solution du composé dans le chlorure de   méthy   lène présente, dans le spectre d'absorption infra-rouge, entre autres, les bandes caractéristiques suivantes ; 
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 2,85 J1 (hydroxyle); z85 n (ester), 6,23t et z, (phényle). 



   De la même manière, on obtient, en partant de 
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 la -isopropyl-mercapto-butanone-(3)s ie 3 -mtt--(3 - hydroxy- J-1soprOPYlmercapto-valérianate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore bouillant à 90  sous une pression de 0,1 mm de mercure et répondant à la formule 
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Pour la préparation des   satinas   da départ, on procède comme suit 
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 A 34 de aéthyl-vinyl-cétona, on ajouta cout- te--goutte, à 0 , en agitant, 60 g de balasrcaptan, 

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 puis, après avoir ajouté un peu de chlorure anhydre d'alu minium,, on laisse reposer pendant 2 heures à 0  et ensui- te pendant une nuit à la température ambiante.

   Après avoir chauffé pendant 2 heures au bain de vapeur, on distille à deux reprises sous un vide poussé l'huile obtenue et elle 
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 fournit 64,4- de -benzyioeercapto-obntanone-(3) bouillant à 128-130  sous une pression de 0,2 mm de mercure. Dans le spectre d'absorption   infra-rouge,   une solution de ce composé dans le chlorure de méthylène présente entre au- tres les bandes caractéristiques suivantes :5,82   (ce- 
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 tone) ; J 6,23., et 6,70 (phényle). 



  De la même manière, on obtient, à partir de mé- thyl-'Viny1-cétone et dlisopropyl-morcaptan, la 3 -isopro- pylmercapto-butanone-(3) sous la forme d'une huile   inco-   lore bouillant à 80-81  sous une pression de 12 mm de mercure. 



    EXEMPLE 4    
Tout en agitant et en faisant passer de l'azote à la surface, on ajoute   goutte..1-goutte,   à 60 , 20 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium à 5,65 g de 
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 A -zéthyl- (3 -hydroxy- S -bensylsarcapto-vs.3é: àa:a'a d 1 é- thyle (exemple 3) dans un mélange de 20 cm3 d'alcool et de 10 ce 3 d'eau, de manière que le pH de la solution   trouve toujours au voisinage du point de virage de la 
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 phénolphtal6im (environ 5 heures). On agite ensuite peu- 

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 dant une heure de plus à 60 c   refrnidit à   la température ambiante, acidifie fortement par addition d'acide chlo- rhydrique, élimine l'alcool par évaporation sous vide et extrait la suspension aqueuse qui reste à trois reprises avec-du chloroforme.

   Après avoir réuni les extraits chloro. formiques et les avoir lavés à l'eau, on les extraits à plusieurs reprises avec une solution aqueuse à 10 % de bi- carbonate de sodium. On jette la couche chloroformique, acidifie les extraits aqueux avec précaution à l'aide d'a- cide chlorhydrique et extrait ensuite à plusieurs reprises au chloroforme. On   évapore à   sec les extraits chlorofor- miques lavés à l'eau et ensuite   séchés,,   et l'on obtient une huile qui, dans un tube à boules, distille presque sans résidu à   1800   sous une pression de 0,05 mm de mer- 
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 cure.

   On obtient ainsi 3,2 g d'acide fl-oeéthyl-/3 -hydrozy.r   #     -benzylmercapto   -valérianique de formule 
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 On dissout dans 10 cm3 de méthanol 1,0 g de 
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 cette substance et 0,5 g de N,N'-d1benZ71-éthylèn.-d1an1e. AU bout de peu de temps, le b1s-( (ô -aéthyl- (3 -hydroxy- 4,- benzylmercapto)-valérianate de N,B'-dlbenS71-'th71ne-d1aB- monium commence à se séparer sous la force de cristaux incolores ; après recristallisation dans l'alcool, ce sel   fond à 138-139 .   

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  De la même manière, on peut saponifier   le (3-   
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 mthylm -hydroxy- J Qisopropylmercapto=valérianate dthy le obtenu suivant l'exemple 3. pour obtenir l'acide (3 n méthyle hydroxye d aisopropylercapto.aalérianique de formule 
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 Le composé libre est une huile visqueuse qui bout à 137- 1390 sous une pression de 0,1 mm de mercure. Le sel avec 
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 la N,N'dibenzyl=éthylènediam1ne fond, après recristal-   lisatiôn   dans le méthanol, à 150-152  et renferme un mol de base pour deux mols d'acide. 



   EXEMPLE 5 
A une solution de 7,3 g (0,32 mol) de sodium dans 280 cm3 d'alcool absolu, on ajoute 74 g (0,30 Sol) 
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 du r -mattyl- 3 acétozy- f -mercapto-valêrianate d '3thyle préparé suivant l'exemple 1, laisse reposer pendant quel- 
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 ques minutes et ajoute ensuite lentement, gcratte-à-goutte, à la température ambiante, en agitant, une solution de 44 g   (0,35   mol) de chlorure de   benzyle   dans 130 ca3 d'al- cool absolu. On fait ensuite bouillir pendant 2 heures 1 reflux.

   Après refroidissement, on sépare le chlorure de sodium formé, évapore à sec et reprend dans l'éther   Cn   lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de bi- 

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 carbonate de sodium et àd l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et   l'évapore.   L'huile jaune qui reste est dis- tillée sous un vide poussé et l'on obtient 38,9 g de ss 
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 méthyl- fi -acétoxy- benzlmarcabtomvalérianate d'éthyle 
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 formule CH3 1 formule îorraule GH.. S-CH2CH2CCH2COOC2H5 CH3 ococH3 sous la forme d'une huile incolore bouillant à 145-149  sous une pression de 0,01 mm de mercure. 



   Si l'on utilise, au lieu de chlorure de   benzyle   de l'iodure de méthyle, on obtient alors, suivant le même 
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 procédé, avec un rendement de 65 %t le /3 -méthyle 3 acatoxy- éthy1merapto-valérianate d'éthyle de formule 
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 sous la forme d'une huile   bouillant à   84-87  sous une pression de 0,2 mm de mercure. 



   EXEMPLE 6 
Dans un mélange de 380 cm3 d'alcool et de 90 cm3 
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 d'eau, on dissout 38.9 6 (0112 Il101) du i ,0 -méthyl- i /3 .-acé.. tory- ,,-bttnz,.1.ercapta-val6r1ar..ate d' thyle obtenu sui- vant ilexeuple 5, ajoute goata--gautte à 60 , en agi.. tant, 4n3 C:3!!1 1!Gw3'pi:i :".'.'±.i' mu cours de 6 fr3E1'N â' 1 " .r ;,'ßge t1an i'w'dw 1'1oX11. dw 1 t7ar 

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 laisse reposer pendant plusieurs heures. On chasse ensuite l'alcool sous pression réduite. On lava la solution aqueuse qui reste à deux reprises avec de l'éther, acidifie et ex- trait à plusieurs reprises avec de l'éther; cet extrait est lavé une fois avec de l'eau, séché et   évaporé à   sec. 



   On distille le résidu huileux dans un tube à boules et obtient 24,5 g huile qui passe à 175  sous une pres- sion de 0,05 mm de mercure et qui est identique à l'acide 
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 r -méthyQ -hydroxy- v benzylmercaptovalér1anique obtenu suivant l'exemple 4
EXEMPLE 7 
 EMI21.2 
 -........-...b- 6 me solution de 23,5   due 4méthpl- 3 -acé- toxy-iooonéthylaercaptoooovalériamte d'éthyle, obtenu sui- vant l'exemple 5 dans 180 cm3 d'une solution aqueuse à 75 % d'alcool, on ajoute gouttes-goutte dans une atmos   phère   d'azote, en agitant, à 60 , au cours de 8 heures, 190 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et laisse ensuite reposer pendant une nuit. On lave ensuite la solution à deux reprises avec de l'éther, acidifie alors et extrait plusieurs reprises avec de l'éthar.

   On lave 
 EMI21.3 
 les extraits etaorea à l'eau. les sèche et les dvapore à sec. L'bulle obtenu* de cette Manière est dlstil"4  et l'on obtient, à 100s.13  sou. une pression de 0,1   de vrca.r, 1014 g d'un attleate de cylstt'sxx et d'huila. Osa *!me  an distilict 12 rn3 à>un esim-4* d'4ther et d'fhwr 

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 de pétrole (1:1), sépare par essorage les cristaux qui se sont formés à 0  et évapore le filtrat à sec. On   ob-   tient comme résidu 9.8g d'une huile. On dissout cette dernière dans 60 cm3 d'une solution aqueuse à 50 % de 
 EMI22.1 
 méthanolt ajoute 7 g de N,N'-d1benzy1-étlQne-d1aa1ne et laisse reposer pendant une   nuit à   la température am0 biante. On sépare par essorage la matière qui a cristal- lisé et la recristallise à deux reprises dans le méthanol. 



  On obtient 4 g   d'un   sel incolore bouillant à 152-153  
 EMI22.2 
 dans lequel il y a , par mol de N,NP-.4ibenzyl-éthylène.. diamine, 2 molys d'acide -méthylm -hydroxy- ÙÉméthyi- mercapto-vaiérianiqne de formle 
 EMI22.3 
 L'acide libre préparé à partir du sel est une huile in- colore qui bout à 123-125  sous une pression de 0,1 mm de mercure. 



   EXEMPLE 8 
 EMI22.4 
 A 2 g d'acide C -méthyl- f3 .hydroxy" f-benzyl-   mercapto-valérianique,   obtenu suivant l'exemple 4 ou 6, dans 10 cm3 de benzène, on ajoute, dans un ballon de 350 cm3 qui est pourvu d'un agitateur, 150 cm3 d'ammonia- que liquide. Tout en agitant, on ajoute du sodium en pe- tits morceaux jusque ce que la teinte bleue ne disparaisse 

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 plus (0,65 g). Au bout de 30 minutes, on décolore on ajou tant un peu de chlorure d'ammonium.

   Au cours d'une nuit on laisse alors la solution   s'évaporer   à sec à la   tempéra-   ture ambiante, répartir le résidu entre du benzène et de l'eau, évapore la couche aqueuse sous vide à   40-500   
 EMI23.1 
 jusqu'à dessleationg et reprend dans le chloroforae en ajoutant un peu de sulfate anhydre de   sodium.   Après avoir laissé reposer quelque temps, on filtre, évapore à sec et distille dans un tube à boules, à 1000 sous une pression de 0,05 mm de mercure, l'huile incolore qui reste, huile qui se colore rapidement en rouge par repos à l'air.

   On 
 EMI23.2 
 obtient 190 g de thio-lactone de l'acide <3< méthyl-/3- hydroxy mercapto-valérian1qne de formule 
 EMI23.3 
 On laisse 0,8 g de cette substance reposer pen- 
 EMI23.4 
 dant une nuit avec un demimol-équivalent de N,NJd1ben zyl-éthylèned1e dans 20 em3 d'une solution aqueuse à 50% de méthanol. On évapore ensuite à sec sous vide et recristallise à plusieurs reprises le résidu cristal- lin dans l'alcool absolu. On obtient ainsi un composé salin sous la forme de cristaux incolores bouillant à 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 151=152 t composé dans lequel la N,NPdibenzyléthylène. diamine et l'acide (?> -méthyl- f3 -hydroxy- i-mercadto-   valérianique   de formule 
 EMI24.2 
 sont présents dans la proportion moléculaire de   lt2.

Claims

EMI25.1

ReYend1catioaa .

I. Un procédé de préparation d'acides thioal- EMI25.2 canecarboxy11ques de formule EMI25.3 dans laquelle R1 et R2 représentent da l'hydrogène, des restes aliphatiques inférieurs, des restes aralcoyliques ou des restes acyliques, R3 un reste hydrocarboné et n un nombre d'une valeur de 1 àd 8, ainsi que de leurs sels et dérivas fonctionnels à groupes carboxyliques, carac- tériséd par le fait qu'on additionne d'une manière connue EMI25.4 en elle-.a.

un groupe carb0x7-8étbyle libre ou fonction- nellement modifié au groupe carbonyle de cétones de la foramls générale EMI25.5 Ri-s-(c%)-C0-B dans laquelle R1 représente un reste aliphatique inférieur, EMI25.6 un reste aralcoyliquo, un reste arylique ou un reste acy- lique et R3 et n possèdent la signification donnée cidessus, qu'on met le cas échéant en liberté, dans les composes obtenus, des groupes hydroxy, mercapto et/ou EMI25.7 carboxyliques fomotionwlle nt codifies, ou qu'on codifie fonctionnellement des groupes libres et/ou qu'on prépare des sels. <Desc/Clms Page number 26>

Le present procédé peut encore être caractérisé par les points Suivants : 1) On prépare des acides thio-alcane-carboxyli- ques de formule généerale EMI26.1 leurs sels et dérivez fonctionnels à groupes carboxyliques, R1 et R2 représentant de l'hydrogène, des restes alcoyli- ques ou cyclo-alcoyliques inférieurs non substitués ou substitues, des restes benzyles, des restes phényles ou des restes d'acides gras inférieurs qui sont liés à la manière des esters, et R3 un reste alcoylique inférieur.

2) Le groupe carboxy-méthyle libre ou fonction- nellement modifié est introduit, suivant la méthode de Reformatzky, à l'aide d'esters acétiques Ó-halogénés et de zinc.

3) On utilise, comme ester acétique 0(-halogéné, le bromacétate d'éthyle.

4) On fait réagir sur du bromacétate d'éthyle et du zinc la ss -mercapto-butanons(3) dont le groupe mer- capto est substitué par un reste aliphatique inférieur, par un reste aralcoylique, par un reste arylique ou par un reste acylique.

5) Le groupe mercapto des composés de la /9- <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 eereatacon..(3) qui jcnt utilités C3e substances de départ est substitue par un reste hydrocarboné on par un groupe acyle. EMI27.2

6) On utilise la -banzymercapto-butanone-(3) comme substance de départ.

7) On utilise comme substance de départ la - acétylmercapto-butanone-(3) et isole, comme produit EMI27.3 réactionnel, le /3-mëthyl-" (3 -acétaxyA 1-wereapto-valé- rianate d'éthyle obtenu par migration du groupe acyle.

8) On transforme par réduction les S-benzyl- dérivés en mercaptans libres.

9) On transforme en dérivé fonctionnel le groupe mercapto libre éventuellement présent dans le produit réactionnel.

10) On acyle le groupe morcapto libre.

11) On substitue le groupe mercapto libre par un reste hydrocarboné.

12) On substitue par le groupe benzyle le grou- pe mercapto des esters éthyliques de l'acide ss-méthyl- EMI27.4 (3 macétoxyb - -mercapto-valérianique.

13) On saponifie les groupes esters présents dans les composés obtenus. EMI27.5

14) On saponifie le 3 -acétor ou le P -hydroxy J maéthyl- -benzylmercapto-valéria.n.ate d'éthyle en acide =hydroxyb -méthyl" o ....benzylmercapto-va1éo rianique. <Desc/Clms Page number 28>

15) On transforme par réduction l'acide EMI28.1 droxy= 113 -méthyl- c: .benzylrrcapto.valérianiquey "es dérivés fonctionnels ou ses sels en acide /3- hydroxy- (3 .. méthyl- mercapto.valérianiqusy ses sels, ses dérivés fonctionnels ou sa i thiolactone.

16) On prépare un sel de l'acide /3-"hydroxy-/3- méthyl mercaptowalérianiqus ou de ses dérivés fonc- tionnels avec la N,N'd1benzyl-éthylène-d1a#1ne.

17) On part de composés obtenus comme produits intermédiaires à un stade quelconque du procédé et effec- tue les phases encore manquantes dudit précédé, au interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades.

II. A titre de produits industriels nouveaux: 18) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-.dessus.

19) Les composés de la formule générale EMI28.2 dans laquelle R1 et R représentent de l'hydrogène, des restes aliphatiques inf érieurs, des restes aralcoyliques ou des restes acyliques, R3 un reste hydrocarboné et n un nombre d'une valeur de 1 à 8. leurs sels et dérives fonctionnels à groupes carboxyliques. <Desc/Clms Page number 29>

20) Les composér :le la formule générale EMI29.1 dans laquelle R1 et B2 représentent de l'hydrogène, des restes aliphatiques inférieurs, des restes aralcoyliques ou des restes acyliques et R3 un reste hydrocarboné, leurs sels et dérivés fonctionnels à groupes carboxyliques. EMI29.2

21) Le (3 ...méthy1co -acétoxy- d mercapto4valém rianate d'éthyle et ses dérivés Sacylés.

,/ 22) Le méthyl <3 -hydroxy- -benzylaarcapto- valérianate d'éthyle et ses dérivés 0-acylés.

23) L'acide f-méthy1- (6 hydroxy- J-benzYlg> mercaptowalérianique et ses sels.

24) L'acide P -méthyl- /3 -hydroxy- o -mercapto- valérianique et ses sels.

25) Le bis-( [?> méthyl= (3 hydroxyp> [-mercapto)-- valérianate de NIN-v-dibenzyl-éthylène-diammonium.

26) La S ...th10-lactone de l'acide /6-méthyl+ "hydroxy-* -mercapto-valérianique.

27) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.

28) Les préparations pharmaceutiques renfermant EMI29.3 l'un ou plusieurs d8SAII!1'ÇJÚ. ft1na btt.s,¯TI /7¯-