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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation, à partir de sapogénines stéroïdes, de pseudo-sapogénines et de leurs esters, à savoir de composés stéroïdes dont le noyau D et la chaine latérale y attachée peuvent être représentés par la formule généra- 5 le suivante :
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dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe acyloxy.
Un stade essentiel dans l'utilisation des sapogénines stéroides pour la préparation de nombreuses hormones, telles que la cortisone et les hormones sexuelles, est l'enlèvement de leur chaîne latérale caractéristique, consistant en noyaux hétérocycliques à 5 et 6 éléments, attachés au noyau D, qui peut être représentées comme suit :
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Il a été proposé précédemment que, comme premier stade de cette dégradation, les sapogënines stéroidès soient transformées en pseudo-sapogénines par chauffage de la sapogénine avec un anhydride d'acide, tel que 1 anhydride acétique, soit dans un autoclave, soit, si on le désire, sous reflux, en présence d'un catalyseur, de manière à obtenir la pseudo-sapogénine par ouverture du noyau hétérocyclique à 6 éléments.
Il a également été proposé, comme stades subséquents de la dégradation que la pseudo-sapogénine soit oxydée, par exemple à l'aide de trioxyde de chrome, de manière à obtenir un 20-oxo-stéroide contenant la chaîne latérale suivante
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ce dernier composé pouvant ensuite être traité à l'aide d'un acide ou d'un alcali, de manière à donner un #16-20-céto-stéroïde, qui est,comme on le sait, utile dans la synthèse de diverses hormones. La présente invention concerne, toutefois, le premier de ces stades de dégradation, à savoir le stade de conversion des sapogénines stéroides en pseudo-sapogénines.
On a constaté à présent que cette conversion peut être exécutée convenablement et efficacement, en utilisant des acides carboxyliques au
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lieu des anhydrides d'acides utilisés et proposés jusqu'ici. L'emploi d'acides au lieu d'anhydrides présente un certain nombre d'avantages parmi lesquels on peut mentionner le fait que les acides sont, en général, plus faciles à obtenir et considérablement moins coûteux que leurs anhydrides.
Les acides sont également plus faciles à éliminer et à récupérer lorsque la réaction est achevée, étant donné qu'ils sont aisément extraits à l'aide d'alcali, tandis qu'ils révèlent une tendance moindre à se décomposer dans les conditions de réaction employéeso De nombreux acides carboxyliques conviennent pour les besoins de la présente invention, à condition que ces acides n'affectent pas, de manière indésirable, les composés stéroïdes dans une autre partie de la molécule, dans les conditions de réaction employées. En général, les acides organiques forts ne conviennent pas et on préfère, par exemple, que l'acide employé ne contienne pas de groupe nitro, halogéno ou acide sulfonique. On a constaté que les acides carboxyliques contenant 2 à 20 atomes de carbone sont appropriés.
La présente invention concerne, dès lors, un proédé pour la préparation de pseudo-sapogénines et de leurs esters, ce procédé comprenant le stade de chauffage d'une sapogénine stéroïde en présence d'un ou plusieurs acides carboxyliques contenant 2 à 20 atomes de carbonée
On préfère que 1 acide soit un acide monocarboxylïque.aliphatique saturé contenant 6 à 12 atomes de carbone
Le procédé suivant l'invention peut, en général, être appliqué à toutes les sapogénines stéroïdes, à condition que la molécule du stéroide ne contienne pas de substituants instables dans les conditions de la réaction.
Lorsque des groupes hydroxyle ou hydroxyle estérifiés, tel qu'un groupe 3-hydroxyle éventuellement estérifié sont présents dans la molécule, une estérification ou un échange d'ester peut avoir lieu pendant la réaction,, Toutefois, les groupes ester ainsi formés peuvent, si on le dé-
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sire, être aisément saponifiés pendant l'isolement de la pseudo-sapogénineo Ou bien,de tels groupes ester peuvent être laissés dans la molécule et la saponification peut, par exemple, être exécutée au moment de la formation
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deun 20-céto=stéroid.e à partir d'un 20-oxo-stéroide substitué de formule III obtenu au départ d'une pseudo-sapogénine préparée par le procédé suivant l'invention.
Lorsque le procédé suivant l'invention doit être utilisé dans la synthèse de la cortisone et de substances y apparentées, la sapogénine stéroïde utilisée comme matière de départ peut avantageusement être l'une
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des suivantes ou un ester de celles-ci: 3e-hydroxy--5 : 22a-spirostan-12one(hécogénine), 3 -hdroxr5 : 22a-spirostane (tigogénine), 3 p-hydroxy- 5 : 22a-sfirostan-11-one (céto-tigogénine), 3 hclroxy5:22aspirost 9-ène ( ,911)déhdrotigogénïne), 3 : lltOt-dihydroXY-5 <g{ :
22a-spirostane (llc(-hydroxytigogénine) ou 3 #-hyàroxy-22a-spirost-5-ène (àiosgénine)a
La température la plus basse à laquelle il convient d'exécuter le procédé suivant l'invention est d'environ 150 C, étant donné qu'en dessous de cette température, la durée de la réaction devient très longueo La limite supérieure de température est fixée uniquement par la stabilité de l'acide, de la sapogénine stéroïde et de la pseudo-sapogénine. On comprendra, dès lors,que la température optimum variera avec chaque acide partic lier et avec chaque sapogénine utilisée, cette température devant être dé-' terminée par un essai préalable dans chaque caso On a constaté qu'en général des températures comprises entre 160 et 3500 sont appropriées.,
Lorsque le point d'ébullition de l'acide est supérieur à 1600 et inférieur à 350 C, il convient d'exécuter la réaction sous reflux; dans le cas d'acides à bas point d'ébullition, il est évidemment nécessaire d'utiliser un récipient fermé, tel qu'un autoclave.
Le temps nécessaire pour achever la réaction varie également avec
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la nature de la sapogénine-stéroïde et de l'acide utilisés, ainsi qu'avec la température à laquelle la réaction est exécutée. Ce temps doit être déterminé par des essais. Le déroulement de la réaction peut être suivi polarimétriquement, étant donné que la conversion de la sapogénine-stéroide @ en pseudo-sapogénine donne lieu à une augmentation de la rotation spécifique et la réaction peut être considérée comme complète, lorsque la valeur maxi- mum de la rotation spécifique est atteinte.
Ainsi, par exemple, on a cons- taté que, dans le cas de la 11-cétotigogénine, lorsque réaction est exé- cutée sous reflux, en utilisant de l'acide caproique (P.E. :205 C, la du- rée optimâ est de 5 à 6 heures, tandis qu'elle est de deux heures avec l'a- cide , caprylique (P.E. : 240 C) et d'une heure avec l'acide caprique (P.E. 2700C).
On préfère exécuter la réaction en présence d'une quantité d'un
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anhydride d'acide qui équivaut à la quantité d'eau pro duite pendai.t '1a réac- tion; l'anhydride d'acide peut correspondre à l'acide utilisé ou peut être dérivé d'un acide différent. Dans ce dernier cas, on peut par exemple, utiliser un mélange d'un acide monocarboxylique aliphatique saturé contenant 6 à 12 atomes de carbone tels que l'acide caprylique, et d'une quantité d'anhydride acétique correspondant à la quantité d'eau produite pendant la réaction. Un tel anhydride d'acide.doit, en général, ne pas être dérivé d'un acide organique fort et tout comme pour les acides employés dans le procédé suivant l'invention, on préfère que l'anhydride ne soit pas dérivé d'un acide contenant un groupe nitro, halogéno ou acide sulfonique.
Lorsque la réaction est terminée, l'acide peut être aisément séparé de la pseudo-sapogénine par extraction alcaline, comme décrit dans les exemples suivants. Lorsqu'on désire obtenir des esters de la pseudo-sapogénine, ces esters peuvent être isolés du produit de réaction, dont l'acide a été séparé par l'extraction alcaline, Par contre, lorsque la pseudo-sapogénine elle-même est requise, le produit de la réaction est, de préféren- ce,soumis à une hydrolyse alcaline, par exemple à l'aide d'un alcali caustique alcoolique ou alcoolique aqueux, tel que de la potasse caustique métha- nolique, et la pseudo-sapogénine est isolée de l'hydrolysat. En général, on préfère passer par une hydrolyse alcaline, car la purification du produit de réaction est ainsi facilitée,
la pseudo-sapogénine isolée et purifiée étant re-estérifiée par une méthode appropriée lorsque l'on désire obtenir
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des esters de pseudo-sapogênïneo
Pour que l'invention puisse être bien comprise, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif.
EXEMPLE 1.-
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3 : 26-?Zh-11céto-5 urost -20 ( 22 )-éne .-
De l'acétate de 11-cétotigogénine (5 gr) a été chauffé au reflux sous azote dans de l'acide n-caproique (100cc) pendant 6 heures. Après cette durée, la rotation, observée en retirant un cc aliquote et en diluant jusqu'à 10 cc avec du chloroforme avait atteint une valeur maximum ([alpha] obser- vé = +1,55).
La solution de réaction a été refroidie et addditionnée d'éther (20000),après quoi la solution organique a été lavée avec 3 portions d'hydroxyde sodique 0,5 N (total : s 600 ce) puis à l'eau. Après séchage (MgS04) et élimination du solvant sous vide, on a obtenu une huile jaune pâle;
cette huile a été chauffée au reflux pendant 30 minutes avec une solution d'hydroxyde de potassium (2,5 gr) dans du méthanol (50 cc), après quoi on a ajouté lentement de l'eau chaude (environ 400 cc) et on a laissé le tout se refroidir jusqu'à température ambiante. La matière solide précipitée a été recueillie par filtration et lavée avec plusieurs portions d'eau chaude ren-
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due légèrement alcaline à l'aide d'hydroxyde de potassium, un.lavage final étant exécuté au moyen d'eau distillée.
La matière solide a été séchée sous vide sur des grains d'hydroxyde de sodium et a été lavée, après séchage, avec de l'éther (environ 30 ce). Après un nouveau séchage, on a obtenu du 3ss : 26-dihydroxy-11-céto-5[alpha]-furost-20(22)-ène, sous forme d'une poudre blanche (3,70 g: 81%), PoFo : 183-190 ; [[alpha]] D +74 (c - 2 dans CHCl3).
Une nouvelle cristallisation dans l'acétone a donné des aiguil- les, P.F. : 194 - 196 C, qui paraissent constituer un solvant à l'analyse.
(Trouvé :C=74,1%; H=10,0%, C27H42O4. C3H6O requiert 0=73,7%; H=9,9%). Par recristallisation dans le méthanol, on obtient des prismes, P.F. : 194- 196 C, [[alpha]]D20 +76 (c, 2,0 dans chloroforme), # EtOH 217 m (E 5,300). (Trouve : C=75,0%; H=9,7%, C27H4204 requiert C=max75,3%; H=9,8%:
EXEMPLE 2.
Réaction avec l'acide acétique-
De l'acétate de 11-cétotigogénine (3 g) en suspension dans de l'acide acétique glacial (6cc) a été chauffé dans un tube en verre de Carius à 2700 à raison de 145 par heure. Dès que la température a atteint 270 , le tube en verre a été refroidi rapidement jusqu'à température ambiante.
Le solvant a été chassé sous vide et l'huile résultante a été chauffée au reflux pendant 30 minutes avec de l'hydroxyde de potassium (1,5 gr) dans du méthanol (30 ce). La solution de réaction a été admise à se refroidir et à ensuite été réfrigérée pendant plusieurs heures. La matière solide cristalline a été recueillie, lavée avec un peu de méthanol froid et séché sous vide, en sorte que l'on a obtenu du 3 ss:26-dihydroxy-11-céto-5 [alpha]-furost-20 (22)-ène, sous forme d'aiguilles (0,96 gr; 35%), P.F. : 186-1900, [[alpha]]D= +77 (c = 1,0 dans le chloroforme).
De l'acétate de 11-cétotigogénine (5 g), de l'acide acétique glacial (8,5 ce) et de l'anhydride acétique (1,5 ce) traités exactement de la même manière que ci-dessus ont donné le furostène diol (1,95 g: 43%), P.F. : 186-191 , [[alpha]] D = +73 (c = 1,0 dans le chloroforme).
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EXEMPLE 3.
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<tb>
Poids <SEP> d'a- <SEP> Acide <SEP> Volume <SEP> Volume <SEP> de <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Point <SEP> d'é- <SEP> Poids <SEP> % <SEP> ¯-¯ <SEP> [[alpha]] <SEP> D
<tb> cétate <SEP> de <SEP> utilisé <SEP> ou <SEP> poids <SEP> l'anhydri- <SEP> lare- <SEP> bullition <SEP> #[alpha] <SEP> du <SEP> Rende- <SEP> P.F. <SEP> c, <SEP> 2 <SEP> dans
<tb> 11-cétoti- <SEP> d'acide <SEP> de <SEP> corres- <SEP> action <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> produit
<tb> gogénine <SEP> pondant <SEP> produit <SEP> ment <SEP> CHCl3
<tb> 5 <SEP> gr <SEP> n-butyrique <SEP> 8,3 <SEP> cc <SEP> 1,7 <SEP> ml. <SEP> 24 <SEP> h.
<SEP> 1640 <SEP> - <SEP> 3,65 <SEP> g <SEP> 80 <SEP> 181-186 <SEP> +72
<tb> 5 <SEP> gr <SEP> n-caproïque <SEP> 10 <SEP> ce <SEP> - <SEP> 6 <SEP> ho <SEP> 205 <SEP> +3,10 <SEP> 3,70 <SEP> g <SEP> 81 <SEP> 183-190 <SEP> +74
<tb> 3 <SEP> g <SEP> iso-caproique <SEP> 24 <SEP> cc <SEP> 6 <SEP> h. <SEP> 208 <SEP> +0,98 <SEP> 2,15 <SEP> g <SEP> 79 <SEP> 186-191 <SEP> +73
<tb> 5 <SEP> g <SEP> n-caprylique <SEP> 16 <SEP> cc <SEP> - <SEP> 2 <SEP> h. <SEP> 238 <SEP> +2,78 <SEP> 4,15 <SEP> g <SEP> 91 <SEP> 179-183 <SEP> +710
<tb> 5 <SEP> g <SEP> -caprylique <SEP> 6,8 <SEP> cc <SEP> 3,2 <SEP> ml. <SEP> 2 <SEP> h. <SEP> 238 <SEP> +3,50 <SEP> 3,66 <SEP> g <SEP> 80 <SEP> 176-181 <SEP> +74
<tb> 5 <SEP> g <SEP> a-caprique <SEP> 15 <SEP> g <SEP> - <SEP> 1/2 <SEP> h;
<SEP> 269 <SEP> 3,55 <SEP> g <SEP> 78 <SEP> 170-177 <SEP> +75
<tb> 5 <SEP> g <SEP> myristique <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 1/2 <SEP> ho <SEP> 295-310 <SEP> - <SEP> 3,02 <SEP> g <SEP> 66 <SEP> 181-186 <SEP> +74
<tb> (+)
<tb> 5 <SEP> g <SEP> oléique <SEP> 10 <SEP> cc <SEP> - <SEP> 1 <SEP> he <SEP> 270-280 <SEP> - <SEP> 3,07 <SEP> g <SEP> 66 <SEP> 184-1880 <SEP> +69
<tb> (+)
<tb>
(+) = Température réelle de la réaction;
l'eau formée au cours de la réaction a abaissé le P.E. de l'acide.Les essais montrés dans le tableau ci-dessus ont tous été exécutés par le procédé décrit dans l'exemple 1.-
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EXEMPLE 4.
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3 fl :26Dihydroy 5 -spirost-20(22)èneo (Pseudotig2ge
Du 3 ss-acétoxy-5[alpha] :22a-spirostane (10,0 gr) dans de l'acide caprylique (13,2 cc) contenant de l'anhydride caprylique (6,8 cc) a été chauffé à la température de reflux sous azote pendant 1 heure.
Après refroidissement, le produit a été repris dans de l'éther (200 ce), lavé à 1 aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N (4 x 50 cc), puis à l'aide d'eau (4 x 100 ce), après quoi il a été séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduiteo Le résidu (12,35 gr) dans du méthanol (260 cc) a été hydrolysé par chauffage au reflux avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium (32 ce) pendant 30 minutes. La moitié du méthanol a été ensuite chassée sous pression réduite et le diol a été précipité au moyen d'eau (500 cc) et filtré après refroidissement, le précipité a été lavé avec une solution diluée chaude d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau
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chaude (8,93 gr), 90F, : = 165-1780C.
Par cristallisation dans du méthanol non-acide, on a obtenu du 3 : 26-dihydroXY-5 :spirost-20(22)-ène pur, 90Fo : 1gmlBgCo . 0 +24 (c, 047 ORC13) # EtOH 218 m El 114 (Trouvé 0=77,93% max. 1cm.
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H-10,51%- Calculé pour 027H4403 C=77,83%; H * la,65$ EXEMPLE 5.-- 3 g :26-dîhydroxy 12 eéto-5 -spirost-20(22)-êneo-
De l'acétate de 12-cétotigogénine ( acétate d'hécogénine" 10 gr) a été chauffé au reflux dans de l'acide caprylique (13,2 cc) et de l'anhydride caprylique (6,8 cc) sous azote pendant 2 heures. On a suivi ensuite le mode opératoire donné dans l'exemple,, 1, en sorte qu'après saponification, il s'est séparé, sous forme d'un solide blanc du 3ss :26-dihydroxy-12-céto-
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5 -spirost-20(22)-ène (8,3 gr; *92%), 9,Fo : 189-190 , zij 20 bzz (c * 1,8 dans CHCl3). Par cristallisation dans de l'acétone aqueuse, on a obtenu un échantillon pur sous forme de plaquettes, P.F. : 190-191 , [[alpha]]D + 1030 (c = 1,5% dans CHCl3).
EXEMPLE 6. -
Un mélange de 11-cétotigogénine (50 gr), d'anhydride acétique (25 ce) et d'acide caprylique (95 ce) a été chauffé sous reflux, en utilisant un tube de Dean et Stark contenant de l'acide .. caprylique La température du mélange réactionnel a monté lentement jusqu'à 220 , après quoi on a poursuivi le chauffage pendant 2 heures supplémentaires Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi et versé dans du benzène, (350 ce). La solution obtenue a été lavée à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux (8%; 2 x 350 ce). L'extrait aqueux a été extrait à l'aide de benzène et les extraits benzéniques ont été combinés, lavés à l'eau (250cc) et distillés jusqu'à siccité.
Le résidu a été chauffé sous reflux avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique (5%; 500 cc) pendant 45 minutes. On a ensuite ajouté de l'eau chaude (400 ce) et la matière solide précipitée a été séparée par filtration, lavée à l'eau (30000 ce) et séchée à 40 sous vide
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pendant 16 heures, en sorte qu'on a obtenu du 3: 26-dihydroxy11-céto-5 0(furost-20(22)-ène (45,8g; 91,6%), P.F. 183-18809 [0(1 D -g-68,2 (0, 1,0 dans chloroforme).
EXEMPLE 7.-
De la smilagénine (1,7 gr), del'anhydride n-caprylique (2,46 ce) et de l'acide n-caprylique (5 ce) ont été chauffés au reflux sous azote pendant 105 minutes après quoi l'indice[4 20 de la solution restait cons-
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tant à +5 .
Après refroidissement, le mélange réactionnel a été extrait à l'éther et l'extrait éthéré après lavage à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux et d'eau, a été évaporé, en sorte qu'on a obtenu une gomme qui a 5 été saponifiée par chauffage au reflux dans une solution méthanolique d'hy- droxyde de potassium (5%; 20 ce) dans une atmosphère d'azote pendant 30 mi- nutes. Par addition d'eau chaude, on a obtenu un précipité d'une matière solide, qui a été filtrée, lavée, à l'aide de méthanol aqueux chaud, légè- rement alcalin et séchée de manière à donner du 3ss :26-dihydroxy-5 P :25D- O furost-20(22)-ène (pseudo-smilagénine), P.F. : 158-161 , [[alpha]]D22 +24 (c, 0,98 dans chloroforme).
EXEMPLE 8.-
De l'acétate de sarsasapogénine (1,55 gr) a été chauffé au reflux sous azote dans un mélange d'acide n-caprylique (6 cc) et d'anhydride n-ca- @ prylique (0,9 cc) pendant 2 heures. La solution a été refroidie et addi- tionnée d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium (6%; 50 ce)-
Le mélange obtenu a été chauffé au reflux sous azote pendant 30 minutes.
Après addition lente d'eau chaude (400cc), le mélange a été laissé au re- pos à 0 pendant 16 heures. La matière solide cristalline, qui a préoipi- té, a été filtrée, lavée à l'eau chaude et séchée. Par cristallisation dans du méthanol, on a obtenu 3ss:26-dihydroxy-5ss; 25L-furost-ène (pseudo- sarsasapogénine) (384 mg.; 27%), P.F. 165-1680, [[alpha]]D24 +12 (c, 0,73 dans chloroforme).
EXEMPLE¯21¯
De la diosgénine (4 gr) a été dissoute dans un mélange d'acide n-caprylique (27 ce) et d'anhydride n-caprylique (10 cc). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 105 minutes. Après refroidissement la solution a été extraite à l'éther et l'extrait éthéré a été lavé successivement à l'aide d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et à l'aide d'eau (deux fois) puis évaporé jusqu'à siccité. La gomme résiduelle a été saponifiée par chauffage dans de l'hydroxyde de potassium méthanolique (6%; 50 ce), sous reflux pendant 30 minutes.
Après addition d'eau chaude, le précipité a été séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau chaude légèrement alcaline, re- précipité à l'aide de méthanol légèrement alcalin et finalement recristal- lisé dans du méthanol aqueux, de manière à donner du 3 ss:26-dihydroxy-fu- rosta-5 :20(22)-diène (pseudo-diosgénine) (3 47 gr; 87%), P.F. 157-163 , nouvelle fusion à 174-177 (Kofler), [[alpha]]D18 -36 (c, 1,7 dans chloroforme).
REVENDICATIONS.
1. - Procédé pour la préparation de pseudo-sapogénines et de leurs esters, dans lequel procédé on chauffe une sapogénine stéroide en présence d'un ou plusieurs acides carboxyliques contenant 2 à 20 atomes de carbone.