Page 10,ligne 8, lire : Il Zl et Z2" au lieu de "R1 et R2".
**ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
La présente invention concerne de nouvelles substances thérapeu-
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tiquement actives, les N-p-aminophénoxyalooyl-et E-z-aminophénozy-alaényla- mides, leurs dérivés et leurs sels, ainsi que leur préparation.
Les nouvelles substances selon Ifinvention sont représentées par la formule générale suivante:
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Dans cette formule R et R sont identiques ou différents et re-
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présentent chacun un atome CI 1 iydxo ge 2ne ou un radical alcoyle, hydroxy- alcoyle (éventuellement pOlyhydro:xyalcoyle) ou alcoyloxyalooyle inférieur, c'est-à-dire ne contenant pas plus de six atomes de carbone, A représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent à chaîne droite ne contenant pas moins de cinq et pas plus de neuf atomes de carbone, qui peut être sa-
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turé ou comporter une ou plusieurs liaisons âbr,ên3.g,ues et R représente un radical mono- ou di-acylamino, dérivant d*tm acide aliphatique aromatique ou hétérocyclique, qui peut être un acide dicarbo:
xylique pouvant donner lieu à la formation d'imides, mono-amides et diamides, un acide sulfonique ou sul- fonique-carboxylique mixte, éventuellement substitué par un atome de chlore ou un radical méthoxy.
Ces nouvelles substances peuvent être préparées et utilisées sous forme de leurs sels d'additions avec les acides; de tels sels font partie de la présente invention de même que les dérivés de la fonction amine cou- ramment utilisés en pratique thérapeutique, tel que le produit d'addition avec le formaldéhyde bisulfite.
On a trouvé que ces nouveaux composés ont des propriétés thérapeu-
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tiques précieuses, qui en permettent lenp3.ai en médecine humaine et vété- rinaire, en particulier pour le traitement des bilharzioses. Comme types de composés, qui, ainsi que leurs sels et leurs dérivés contenant des anions pharmaceutiques tolérables, sont particulièrement importants du point de vue thérapeutique, on peut mentionner ceux pour lesquels dans la formule générale ci-dessus R1 et R sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, éthyle, propyle, hydroxyé- thyle, ou hydroxypropyle, A représente un radical polyméthylénique dont la chaîne comporte de cinq à huit atomes de carbone et R représente un radical succinimido, 0-,
m- ou p-méthoxybenzamido, naphtoyl-1 amino,acétamido, thenoyl-2 amino, benzène-sulfonamido ou, de préférence, phtalimido ou ben-
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zamido. Des produits particulièrement importants sont le p-amino-phéno:xy;;.b,'. phtalimido-5 pentane, le p#aminophénoxyl phtalimido-6 hexane, le p-amino- phénoxy-1 phtalimido-7 heptane, le p-aminophénozq-1 phtalimido-8 octane, le p-aminQphézoxy-Z benzamido-5 pentane, et le pam.n,ophênoxy 7, benzamido- 8 octane.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, ces nou- veaux produits peuvent être préparés par condensation d'un composé de for- mule
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avec un composé de formule Z2Y. Dans ces formules X représente un groupe- ment amino tertiaire ou un atome ou radical susceptible d'être transformé en radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, Y représente le radical R ou un atome (par exemple un atome d'halogène) ou un radical susceptible d'être transformé en radical R, et Z1 et Z2 sont des atomes ou radicaux sus- ceptibles de réagir l'un avec l'autre pour former le radical -O-A'-, dans lequel A' représente le radical A ou un radical hydrocarbonê correspondant moins saturé.
Le cas échéant X et Y sont transformés respectivement en les radicaux -N R1R2 et R et de même le radical A' est réduit en le radical A.
Comme exemples de radicaux que peut représenter X, on peut citer: a) radicaux transformables en radicaux amino primaires: acylamido, carona- mido, nitro, nitroso, carbalcoyioxyamido, anil et azo. b) radicaux transformables en radicaux amino secondaires: anil, carbalcoyl oxyamido et acylamino (par réduction) et acylalcoyl-amido (par hydrolyse) et c) radicaux amino tertiaires ou transformables en radicaux amino tertiaires: radicaux amino quaternaires (par pyrolyse) et acylalcoylamino (par réduction),
Comme exemples de radicaux que peut représenter Y, on peut citer:
a) les radicaux acétamido, benzamido, diacétamido, succinimido, phtalimido et benzènesulfonamido. Un radical acylamino peut être transformé en un au- tre par hydrolyse (ou dans le cas du radical phtalimido par traitement à l'hydrazine) puis acylation (y compris sulfonation) et b) un radical nitro qui peut être transformé par réduction puis acylation (y compris sulfonation).
Comme exemples d'atomes ou de radicaux que peuvent représenter Z1 et Z2, on peut citer un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, et les radi- caux Q - A'-, Q représentant un atome d'halogène ou le reste d'un ester réactif tel qu'un méthane sulfonate.
En outre, les composés répondant à la formule générale ci-dessus qui contiennent des radicaux amino primaires ou secondaires peuvent être transformés en produits contenant des radicaux amino plus substitués par les méthodes connues. Par exemple, on peut faire réagir sur un produit con- tenant un radical amino primaire un agent d'alcoylation ou un oxyde d'al- coylène.
Naturellement, lorsque X n'est pas identique à -NR1R2, il n'est pas nécessaire de la transformer en une seule opération. Ainsi, lorsque X est un atome d'hydrogène, le produit de condensation peut d'abord être nitré (au. moyen d'acide nitrique), puis on réduit le radical nitro en radi- cal amino et, si on le désire, on alcoyle l'amine résultante. Les mêmes considérations s'appliquent à Y.
Il est évident, pour les techniciens.; que chaque réaction et la suite des diverses réactions eront en général choisies en fonction de la nature des atomes ou radicaux représentés par R, R1, R2, X et Y. Les méthodes utilisées pour réaliser les différentes opérations des procédés selon la présente invention sont connues en soi et ont été décrites antérieure- ment dans la littératureo
Les exemples suivants, non limitatifs illustrent l'invention.
EXEMPLE 1.- a- On chauffe à 180 , pendant 6 heures, un mélange intime de 6 g de bromure de p-nitrophénoxy-5 pentyle et de 4,2 g de phtalimide potassique;
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on refroidit et extrait au chloroforme chaud; on lave et évapore. Par cris- tallisation du résidu dans l'éthanol on obtient le p-nitrophénoxy-1 phta- limido-5 pentane fondant à 123 .
On prépare de la même façon le p-nitrophénoxy-1 succinimido-5 pen- tane, fondant à 104-105 et le p-nitrophénoxy-1 (trioxo-1',1',3' dihydro-2',
3' benzo-4', 5' isothiazolyl-2')-5 pentane ou N-(p-nitrophénoxy-5 pentyl) saccharine, fondant à 125-127 , qui réduits catalytiquement comme décrit ci-dessous donnent respectivement le p-aminophénoxy-1 succinimido-5 pentane fondant à 125-127 et le p-aminophénoxy-1 (trioxo-1',1',3' dihydro-2', 3' benzo-4', 5' isothiazolyl-2')-5 pentane ou N-(p-aminophénoxy-5 pentyl) sac- charine fondant à 114-115 ' b)
On agite mécaniquement et fait bouillir à reflux pendant 20 heures un mélange de 296 g de bromure de phtalimido-5 pentyle (DRAKE et
GARMAN, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2426) et de 177 g de p-nitrophénate de potassium dans 1,5 litre d'éthanol; on concentre à la moitié du volume, refroidit et filtre. On lave le produit à l'eau, séche et par cristallisa- tion dans l'acétone, on obtient le p-nitrophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 123-124 . On réduit par l'hydrogène en présence de 2% d'oxyde de platine, à 74 , sous 5 atmosphères, jusqu'à ce qu'un équivalent de 6 atomes d'hydrogène soit absorbé, 100 g du dérivé nitro ci-dessus dans 1 litre d' éthanol.
Par refroidissement de la solution filtrée, on obtient le p-amino- phénoxy-1 phtalimido-5 pentane, qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 113-114 ; son méthane sulfonate fond à 203-205 .
On prépare de la même façon les produits suivants: p-nitrophénoxy-1 phtalimido-6 hexane, fondant à 131 (à partir du bromure de phtalimido-6 hexyle fondant à 57-58 ); p-aminophénoxy-1 phtalimido-6 hexane, fondant à 120 ; p-nitrophénoxy-l phtalimido-7 heptane, fondant à 132-134 ( à partir du bromure de phtalimido-7 heptyle, que l'on n'a pas obtenu sous forme cristallisée); p-amino-phénoxy-1 phtalimido-7 heptane, fondant à 107-109 ; p-nitrophénoxy-1 phtalimido-8 octane, fondant à 115- 116 (à partir du bromure de phtalimido-8 octyle fondant à 51 ); p-amino- phénoxy-1 phtalimido-8 octane, fondant à 101-102 ;
p-nitrophénoxy-1 phta- limido-9 nonane, fondant à 113-115 (à partir du bromure de phtalimido-9 nonyle que l'on n'a pas obtenu sous forme cristallisée); p-aminophénoxy-1 phtalimido-9 nonane, fondant à 85-86 .
EXEMPLE 2 . -
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 10 g de p- aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, préparé comme décrit à l'exemple 1 (b), 15 om3 de chlorhydrine du glycol, et 10 g de carbonate de calcium dans 50 cm3 d'eau. On refroidit, dilue au chloroforme et filtre. On lave la solution chloroformique, sèche, concentre jusqu'à un faible volume et dilue à l'éther. On sépare le produit par filtration et par cristallisa- tion dans l'éthanol, on obtient le p-di (hydroxy-2' éthyl) aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 100-105 .
On prépare de la même façon le p-di (hydroxy-2' éthyl) aminophé- noxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 99-102 .
EXEMPLE 3 . -
On chauffe à reflux pendant 1 heure 1/2 un mélange de 38 g de p-nitrophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, préparé comme décrit à l'exemple 1 (a) et de 25 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 80% dans 300 cm3 d'éthanol; on concentre sous pression réduite, et chauffe le résidu, pendant 1 heure à 100 , avec 80 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 80 cm3 d'eau, on
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refroidit et on filtre. On lave le solide à l'acide chlorhydrique dilué et les filtrats acides réunis sont alcalinisés et extraits au chloroforme.
On lave, sèche et évapore l'extrait. On traite dans 50 cm3 de pyridine le p-
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nitno-phénoxy-1 amino-5 pentane obtenu par 13 cm3 d'anhydride acétique et maintient trois jours à température ambiante; on ajoute de l'eau, on filtre et lave le produit obtenu ; par recristallisation dans l'éthanol, on obtient
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le s-nitnophénoxy-1 acétamido-5 pentane, fondant à 104-105 o On réduit ca- talytiquement, comme décrit à l'exemple 1 (b), 26 g du dérivé nitro dans 200 cm3 d'alcool et par cristallisation du produit dans l'éthanol, on obtient
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le p-aminophénoxr 1 acétamido-5 pentane, fondant à 83-85 .
EXEMPLE 4.-
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 3,24 g de p- aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, 1,06 g de carbonate de sodium anhydre et 5 cm3 d'iodure de méthyle dans 35 cm3 d'éthanol; on refroidit et filtre.
Par recristallisation du solide dans l'eau, on obtient l'iodométhylate de
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p-diméthylaminophénogy 1 phtalimido-5 pentane, fondant à 193-196 (avec ef- fervescence). 3,4 g de ce sel quaternaire sont chauffés sur flamme nue sous 15 mm de pression jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'iodure de méthyle.
Par cristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient le p-diméthylamino- phénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 103-105 .
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On prépare de la même façon l'iodométhyiate de p-diméthyl-aminophé- noxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 196-200 et de p-diméthyl-aminophénoxy- 1 benzamido-5 pentane, fondant à 92-93 .
EXEMPLE 5.-
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 86 g de sulfate de p-méthylaminophénol, 26 g de formamide et 49 g d'acétate de potassium dans 200 cm3 d'acide acétique. On.filtre et concentre le filtrat par distil- lation. Par addition d'eau au résidu, on obtient le N-formyl p-méthylamino- phénol, qui, après recristallisation dans l'éthanol aqueux, fond à 105-1069.
On ajoute 24,6 g de N-formyl p-méthylaminophénol et 59,2 g de bro- mure de phtalimido-5 pentyle à une solution de 4,6 g de sodium dans 100 cm3 d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, concentre par distillation, refroidit, et dilue à l'eau. Par recristallisation dans l'étha- nol du précipité formé on obtient le N-formyl p-méthylaminophénoxy-1 phtali- mido-5 pentane, fondant à 104-107 . On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 36,1 g du dérivé N-formylé ci-dessus, 48 cm3 d'acide chlorhy- drique 2,06 N et 50 cm3 d'eau dans 200 cm3 d'éthanol. On concentre à la moi- tié du volume et neutralise au bicarbonate de sodium.
Le solide qui se sé-
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pare, recristallisé dans 1méthanols donne le p-méthylaminophénoxy-1 phtali- mido-5 pentane, fondant à 110-112 .
EXEMPLE 6.
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 24,65 g de
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p-nitrophénom-1 amino-5 pentane et 150 om3 d'anhydride acétique; on évapo- re sous vide. Le résidu, recristallisé dans le mélange acétone-éther de pétrole éthanol, donne le p-nitrophénoxj-1 diacétamido-5 pentane, fondant à 73-74 .
On réduit catalytiquement dans 350 cm3 d'éthanol 24,7 g du dérivé
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nitro ainsi obtenu; on obtient le p-aminophénogy 1 diacétamido-5 pentane qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 147-149 .
On prépare de la même façon, en utilisant le p-nitrophénoxy 1 ami-
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no-5 pentane ou le pmnitrophénogr 1 amino-8 octane avec les chlorures ou les anhydrides d'acide appropriés, les produits suivants :
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p-nitrophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 132-133 ; p-aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 121-123 (son méthane sul- fonate fond à 212-215 ); p-nitrophénoxy-1 benzamido-8 octane, fondant à 100 ; p-aminophénoxy-1 benzamido-8 octane, fondant à 81-82 ;
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p-nitrophénozy-1 benzènesulfonamido-5 pentane, fondant à 67-68 ; p-aminophénoxy-1 benzènesulfonamido-5 pentane, fondant à 124-126 ; p-nitrophénozy-1 méthanesulfonamido-5 pentane, fondant à 94-96 ;
p-aminophénoxy-1 méthanesulfonamido-5 pentane, fondant à 122-123 (son mé- thane sulfonate fond à 158-1600);
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p-nitrophénoxy-1 o-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 90-93 ; p-aminophénoxy-1 o-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 107-110 ; p-nitrophénoxy-1 m-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 100-102 ; p-aminophénoxy-1 m-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 84-86 ; p-nitrophénoxy-1 p-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 134-136 ; p-aminophénoxy-1 p-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 120-121 ; p-nitrophénoxy-1 p-chlorobenzamido-5 pentane fondant à 133-134 ; p-aminophénoxy-1 p-chlorobenzamido-5 pentane fondant à 120 ;
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p-nitrophénoxy-1 phénylacétamido-5 pentane fondant à 96-98 ;
p-aminophénoxy-1 phénylacétamido-5 pentane, fondant à 74-77 (son méthane sulfonate fond à 168-170 );
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p-nitrophénozy-1 phénoxyacétamido-5 pentane fondant à 101-102 ; p-aminophénoxy-1 phénoxyaoétamido-5 pentane fondant à 88-90 ; p-nitrophénox,y-1 chlorophénoxyacétamido-5 pentane fondant à 101-104 p-aminophénoxy-1 chlorophénoracétamido-5 pentane fondant à 112-113 p-nitrophénoxy-1 (naphtoyl-1') amino-5 pentane fondant à 117-119 ; - p-aminophénoxy-1 (naphtoyl-1') amino-5 pentane fondant à 89-91 ;' p-nitrophénoxy-. nicotinamido-5 pentane fondant à 130-131 ; p-aminophénoxy-1 nicotinamido-5 pentane fondant à 98-100 ;
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p-nitrophénoxy isoniootinamido-5 pentane fondant àl108-l10 1 p-aminophénoxy isonicotinamido-5 pentane fondant à 121-122 ;
EXEMPLE 7.-
On réduit catalytiquement sur 2% d'oxyde de platine, à 99 et sous pression de 25 atmosphères, jusqu'à ce qu'un équivalent de 12 atomes d'hy- drogène soit absorbé, 100 g de p-nitrophénoxy-1 phtalimido-5 pentane. On filtre et refroidit la solution et par recristallisation dans l'éthanol du produit obtenu, on obtient le p-aminophénoxy-1 hexahydrophtalimido-5 penta- ne, fondant à 113-115 . Le dérivé benzylidénique fond à 86-87 .
EXEMPLE 8.-
On chauffe, pendant 15 minutes à 100 , 16,2 g de p-aminophénoxy- 1 phtalimido-5 pentane avec 100 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5 N. On ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique N à la solution filtrée, et on filtre, lave à l'eau et sèche à température ambiante sur pentoxyde de phosphore et sous
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vide le p-aminophénozy-1 o-oarboxybenzamido-5 pentane qui se sépare. Il fond à 137-139 . Son sel de lithium fond à 102-106 . Le sel de calcium forme un trihydrate qui fond partiellement à 102-106 , puis fond lentement au-dessus de 135 .
EXEMPLE 9.-
On chauffe à reflux pendant 15 minutes 22,6 g de p-aminophénoxy- 1 benzamido-5 pentane et 15,2 g de formaldéhyde bisulfite de sodium dans 250 cm3 d'eau. On filtre immédiatement sur Supercel Hyflo. Par refroidis- sement le filtrat donne le composé d'addition de formaldéhyde bisulfite de sodium sur le p-aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane. On filtre, puis on la- ve à l'eau, à l'éthanol, à l'acétone et à l'éther, et on sèche, le produit
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fond à 208-214 .
EXEMPLE 10.-
On ajoute 2,03 g de chlorure de phtalyle à une solution de 4,48 g de p-nitrophénoxy-1 amino-5 pentane dans 10 cm3 de pyridine; on maintient pendant 20 heures à la température ambiante. On ajoute de l'eau, on filtre et lave à l'eau le solide qui se sépare. Par recristallisation dans l'étha-
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nol et le mélange chloroforme-éther, on obtient le diCI1 nitrophéno$y-5 pentyl) carbamoill 7.f2 benzène, fondant à 130-1320.
On réduit catalytiquement une solution de 1,65 g de ce dérivé ni-
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tro dans 50 em3 d'éthano1o Par refroidissement, de la solution filtrée, on obtient le di N (pmaminophéno 5' pentyl) carbamoyl] -1,2 benzène qui, pu- rifié par chromatographie sur alumine dans le chloroforme, puis recristal- lisé dans 19 éthanol, fond à 148-150".
Son picrate fond à 189-191 (décomp.) EXEKPLE 11 am On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 1 g de p-amino-
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phénoxy-1 benzamido-5 pentane, 0,5 g de chlorure de méthoxy-2 éthyle et:l g de carbonate de calcium dans 30 cm3 d'eau; on refroidit, dilue au chlorofor- me et filtre, On sépare la couche chloroformique, sèche, concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur alumine dans le mélange chlorofor- me-benzène;
par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole (bouillant à 40-60 ) on obtient le p-(méthoxy-2' éthyl) aminophé-
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noxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 75 o On prépare de la même façon le p-(méthoxy-2' éthyl) aminophénogy=1 phtalimido-5 pentane, fondant à 67-68 ,5. EXEMPLE 12.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures, une solution de 1 g de p-
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aminophénoxy 1 benzamido-5 pentane et 1 em3 d'oxyde de propylène dans 10 cm3 d'éthanol, puis on évapore.
On purifie le résidu par chromatographie dans le mélange chloroforme-benzène et recristallise le produit dans le mé- lange chloroforme-éther de pétrole (bouillant à 40-60 ); on obtient le p-di
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(hydroxy-2' propyl) aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 82-8Q. e EXEMPLE 13.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures 1,49 g de p-amino-phénoxy-1 benzamido-5 pentane et 0,814 g de glycide racémique dans 10 cm3 d'éthanol ;
on refroidit et dilue à l'éther de pétrole (bouillant à 40-60 ).L'huile qui se sépare initialement cristallise par trituration avec l'acétate d'éthyle et l'éther, Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le
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p bis(dihydroy 2' 3' propyl) aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 101-104 (ramollissement à 88 ).
EXEMPLE 14.-
On ajoute 3,94 g de p-benzylidèneaminophénol et 5,92 g de bromure de phtalimido-5 pentyle à une solution de 0,46 g de sodium dans 25 cm3 d'étha- nol, on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, on refroidit et on filtre. On lave le solide à l'alcool et à l'eau, sèche et recristallise dans le toluène et l'acétone; on obtient le p-benzylidène-aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 142-144 . On distille à la vapeur un mélan- ge de 4,0 g de ce dérivé benzylidénique et de 9,7 cm3 d'acide chlorhydrique N dans 100 cm3 d'eau jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de benzaldéhyde.
On filtre la solution aqueuse chaude pour la séparer d'une petite quantité de goudrons, traite avec un excès de bicarbonate de sodium, filtre la base, lave, et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-aminophénoxy-
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1 phtalimido-5 pentane, fondant à 115-115 ,5.
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EXEMPLE 15.-
On ajoute 7,55 g de p-acétamidophénol et 14,8 g de bromure de phtalimido-5 pentyle à une solution de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 d'éthanol; on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, dilue à l'eau, refroidit et filtre. Par recristallisation du solide dans l'éthanol, on obtient le p- acétamidophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 176-179 .
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 3,66 g du dé- rivé acétylé ci-dessus.. 4,85 cm3 d'acide chlorhydrique 2,06 N et de 15 cm3 d'éthanol, dilue à l'eau, et traite avec un excès de bicarbonate de sodium.
La base qui se sépare est filtrée, et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 112-114 .
EXEMPLE 16.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 5,58 g d'iodu- re de p-hydroxyphényltriméthylammonium, 2,12 g de carbonate de sodium anhy- dre et 5,92 g de bromure de phtalimido-5 pentyle dans 50 cm3 d'éthanol ; on refroidit et on filtre. On lave le solide à l'éther, le dissout dans l'aci- de acétique dilué chaud, traite à l'iodure de sodium et refroidit. Le soli- de qui cristallise est filtré et, par recristallisation dans l'eau, donne l'iodométhylate de p-diméthylaminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 194-196 . Par pyrolyse de ce sel quaternaire, comme-décrit à l'exemple 4, on obtient le p-diméthylaminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 102-104 .
EXEMPLE 17.-
On ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide nitrique (d = 1,51) à un mélange de 3 g de phénoxy-1 phtalimido-5 pentane (préparé comme décrit à l' l'exemple 1 (b) à partir du bromure de phtalimido-5 pentyle et du phénate de sodium) fondant à 72-73 et de 30 cm3 d'acide acétique. On chauffe le mé- lange à 50 pendant 30 minutes, verse dans l'eau et recristallise deux fois dans l'acide acétique la gomme qui se sépare. On obtient le p-nitrophénoxy- 1 phtalimido-5 pentane, fondant à 122-123 .
EXEMPLE 18.-
On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 100 g de dimé- thanesulfonyloxy-1,5 pentane, 50 g de phtalimide potassique et 600 cm3 d'a- oétone; on refroidit et filtre. On évapore le filtrat et le résidu donne par distillation le méthanesulfonyloxy-1 phtalimido-5 pentane, bouillant à 200-220 sous 0,07 mm.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 3,7 g du mono- ester ci-dessus, 2,5 g de p-nitrophénate de potassium et 70 om3 d'éthanol, puis on filtre chaud. On dilue le filtrat à l'eau, refroidit et filtre. Par recristallisation du solide dans l'éthanol, on obtient le p-nitrophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 122-123 .
EXEMPLE 19.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution de 1,6 g de p-a- minophénoxy-1 benzamido-5 pentane, 0,437 g de glycide racémique, dans 10 cm3 d'éthanol puis on évapore. On triture le résidu à l'éther et filtre le solide. Par recristallisation, successivement dans le chloroforme et l'acé- tate d'éthyle, on obtient le p-(dihydroxy-2',3' propyl) aminophénoxy-1 ben- zamido-5 pentane, fondant à 118-1190.
EXEMPLE 20.-
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 1,49 g de p- aminophénoxy-l benzamido-5 pentane, 2,8 g de bromure de n-propyle et 0,53 g
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de carbonate de sodium dans 10 cm3 dlethanol, refroidit et filtreo On éva- pore le filtrat, triture l'huile' résiduelle à l'éther et filtre. Par re- cristallisation du solide dans le mélange chloroforme-éther de pétrole (bouillant à 40-60 ), puis dans l'éthanol aqueux, on obtient le p-n-propyl-
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aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 88#90 .
EXEMPLE 21.- On ajoute lentement 27,2 g de p-nitrophénogy 1 (furoyl-2' amino)- 5 pentane, fondant à 112-114 , et préparé comme décrit à l'exemple 3, à une solution bouillante de 125 g de sulfure de sodium monohydraté dans 200 cm3 d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes, puis verse dans l'eau. On filtre le produit, le dissout dans l'acide méthane-sulfoni- que dilué chaud et filtre au noir; on alcalinise le filtrat, On filtre la base, la lave à l'eau et par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on
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obtient le pmam3.nophénoxy 1 (furoyl-2' amino)-5 pentane, fondant à 118-1190.
On prépare de la même manière les produits suivants : p-ni trophénoxy-1 (thenoyl-2' amino)-5 pentane, fondant à 129-1310; p-aminophénozy-1 (thenoyl-2' amino)-5 pentane, fondant à 115-1169; p-nîtîophénoxy-1 cinnamoylamino-5 pentane, fondant à 135 ; p-aminophénoxy-1 einnamoylamino-5 pentane, fondant à I1?118 .
EXEMPLE 22.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 3,38 g de p- méthylaminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, 5,1 g d'iodure de n-propyle et 0,53 g de carbonate de sodium dans 20 cm3 d'éthanol; on refroidit, dilue à l'éther et filtre. Par recristallisation du solide dans le mélange éthanol-
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éther on obtient ltiodo-n-propylate de (N-méthyl p#n#propyl#aminophênoxy)# 1 phtalimido-5 pentane, fondant à 147-3.50 Q On chauffe, sous 15 mm de pres- sion, 2,5 g de ce sel quaternaire jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'io- dure volatil. On extrait le résidu à l'éther, filtre et évapore et on ob- tient, sous forme d'une huile jaune le (N-méthyl p-n-propyl-aminophénoxy)-
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1 phtalimido-5 pentane.
Son iodométhylate fond à 140-141 ; son point de fu- sion est abaissé à 135-140 par mélange avec l'iodo-n-propylate de départ.
EXEMPLE 23.-
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On ajoute successivement 0,79 g de ahloroformiate de chloro 2 éthyle et 1,02 g d'acétate de sodium trihydraté à une suspension de 1,49 g de p-aminophénoz-1 benzamido-5 pentane dans 50 em3 d'eau et 0,3 g d'acide acétique. Après quatre jours à température ambiante on filtre le mélange et lave le solide à l'eau. Par recristallisation, successivement dans l'é- thanol puis le chloroforme, on obtient le p-(chloro-2' éthoxy) carbonamido-
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phêno 1 benzamido-5 pentane, fondant à 155-157
On ajoute 0,5 g du composé ci-dessus à une solution de 0,3 g d'hy- droxyde de sodium dans 0,5 cm3 d'eau, 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'éthoxy-2 éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 15 minutes, refroidit, dilue à l'eau et filtre à nouveau.
Par recristallisation du produit dans l'éthanol
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aqueux, on obtient le p-(hyàroxy-2'-éthyl) aminophéno 1 benzamido-5 penta- ne, fondant à 92-95 e EXEMPLE 24.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 57,6 g de
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bromure de p-nitrophénoxy-5 pentyle et 50 om3 d'aniline dans 200 cm3 d'étha- nol. On élimine l'alcool par distillation et ajoute de l'eau au:résidu. On filtre le produit et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-
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nitrophénozy-1 anilino-5 pentane, fondant à 87-89 .
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On ajoute lentement 11,2 cm3 de chlorure de benzoyle à une solu- tion agitée de 25 g du composé obtenu ci-dessus dans 100 am3 de pyridine sèche. On chauffe au bain de vapeur pendant 2 heures et verse dans l'eau.
On filtre le produit solide, lave à l'acide méthanesulfonique dilué, à l'hy- droxyde de sodium dilué et à l'eau et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-nitro-phénoxy-1 (N-phénylbenzamido)-5 pentane, fondant à 89-90 . On réduit par l'hydrogène sur 2% d'oxyde de platine une solution de 23 g du dérivé benzoylé ci-dessus dans 300 cm3 d'éthanol. Par recristal- lisation dans le mélange éther-éther de pétrole (bouillant à 40-60 ) du pro-' duit recueilli, on obtient le p-aminophénoxy-1 (N-phénylbenzamido)-5 pentane, fondant à 86-87 .
EXEMPLE 25.-
On agite et chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 68,5 g de N-méthylbenzamide (TITHERLEY, J.Chem.Soc., 1901, 391) et de 20 g d'ami- dure de sodium dans 1 litre de toluène sec. On ajoute 250 g de dibromo-1,5 pentane et chauffe le mélange à reflux pendant encore 20 heures. On ajoute de l'eau, sépare la couche toluènique la lave à l'eau et la sèche. On ex- trait les liqueurs-mères aqueuses à l'éther, et on lave et sèche de la même façon l'extrait éthéré. Les solutions toluénique et éthérée sont concentrées après avoir été réunies. On élimine l'excès de dibromo-1,5 pentane par dis- tillation sous pression réduite, et on distille le résidu sous 0,1mm de mer- cure; on obtient la N-méthyl N-bromo-5 pentylbenzamide, bouillant à 150-160 .
On chauffe à reflux pendant 6 heures 40,4 g du monobromure ci-des- sus et 40 g de p-nitrophénate de potassium dans 300 cm3 d'éthoxyéthanol.
On dilue la solution refroidie à l'eau et extrait le produit au chloroforme; on lave l'extrait à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau, sèche et concen- tre sous vide. Par trituration avec le mélange éther-éther de pétrole (bouillant à 40-800) le résidu se solidifie et, par recristallisation dans l'éther, on obtient le p-nitrophénoxy-1 N-méthylbenzamido-5 pentane, fondant à 53-55 . On agite avec de l'hydrogène, jusqu'à ce que l'absorption cesse, 17,4 g du dérivé nitro ci-dessus et 0,5 g d'oxyde de platine dans 150 cm3 d'éthanol. On concentre la solution après l'avoir filtrée et, par cristalli- sation du résidu dans l'éther, on obtient le p-aminophénoxy-1 N-méthylbenza- mido-5 pentane, fondant à 57-58 .
RESUME.
L'invention concerne :
1 ) A titre de produits industriels nouveaux les N-p-aminophénoxy- alcoyl- et N-p-aminophénoxyalcénylamides, ainsi que leurs dérivés et leurs sels qui sont représentés par la formule générale suivante :
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Dans cette formule R1 et R2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxy-alcoyle (éventuellement polyhydroxyalcoyle) ou alcoyloxyalcoyle inférieur, c'est-à- dire ne contenant pas plus de six atomes de carbone, A représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent à chaine droite ne contenant pas moins de cinq et pas plus de neuf atomes de carbone, qui peut être saturé ou compor- ter une ou plusieurs liaisons éthyléniques, et R représente un radical mono- ou di-acylamino,
dérivant d'un acide aliphatique, aromatique ou hétérocycli- que, qui peut être. un acide dicarboxylique pouvant donner lieu à la forma- tion d'imides monoamides et diamides, un acide sulfonique ou sulfonique- carboxylique mixte, éventuellement substitué par un atome de chlore ou un
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radical méthoxy.
2 ) Un procédé pour la préparation des produits selon 1 qui com- porte la condensation d'un composé de formule :
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avec un composé de formule Z2Y, X représentant un groupement amino tertiaire ou un atome ou radical susceptible d'être transformé en radical amino pri- maire, secondaire ou tertiaire, Y le radical R ou un atome (par exemple un atome d'halogène) ou un radical susceptible d'être transformé en radical R, et R1 et R2 étant des atomes ou radicaux susceptibles de réagir l'un avec l'autre pour former le radical -O-A'- dans lequel A' représente le radical A ou un radical hydrocarboné correspondant moins saturé, et éventuellement la transformation de X et Y respectivement en -N-R1 R2 et R et la réduction de A' en A.