CH345015A - Procédé de préparation de nouvelles amides - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de nouvelles amides
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés répondant à la formule générale suivante:
EMI1.1     
 dans laquelle X représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote, tel qu'un radical acylamino, carbonamido, nitro, nitroso, alcoyloxycarbonylamino, anil, azo, acylalcoylamino ou ammonium quaternaire, ou encore tel qu'un radical de formule
EMI1.2     
 dans laquelle   Rt    et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle, mono- ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle ne contenant pas plus de six atomes de carbone, A représente un radical d'hydrocarbure aliphatique à chaîne droite contenant de cinq à neuf atomes de carbone,

   saturé ou comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques et R représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote d'amide ou d'imide d'un acide organique tel qu'un acide monocarboxylique, un acide dicarboxylique pouvant donner lieu à la formation d'imides, monoamides et diamides, un acide sulfonique ou sulfonique-carboxylique mixte, éventuellement substitué par un atome de chlore ou un radical méthoxy.



   Ce procédé est caractérisé en ce que   l'on    condense un composé de   formule   
EMI1.3     
 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, avec un composé de formule:
 Y-A-R dans laquelle Y est un atome d'halogène ou le reste acide d'un ester réactif.



   Les composés de formule I ci-dessus dans laquelle X est un groupe de formule
EMI1.4     
 sont doués de propriétés thérapeutiques précieuses, qui en permettent l'emploi en médecine humaine et vétérinaire, en particulier pour le traitement des bilharzioses. Il s'agit en particulier des composés dans lesquels Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux méthyle, éthyle, propyle, hydroxyéthyle, ou hydroxypropyle, A représente un radical polyméthylénique dont la chaîne comporte de cinq à huit atomes de carbone et R représente un radical succinimido, o-, m- ou p-méthoxy-benzamido, naphtoyl-l amino, acétamido, thenoyl-2 amino, benzènesulfonamido ou, de préférence, phtalimido ou benzamido.



   Les composés de formule I dans lesquels X désigne   l'un    ou l'autre des radicaux mentionnés, à l'exception de
EMI1.5     
  peuvent être eux-mêmes convertis en nouveaux composés doués d'activité thérapeutique analogue, dans lesquels X est remplacé par un groupement amino répondant à la formule générale:
EMI2.1     
 dans laquelle R, et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, mono- ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle ne contenant pas plus de six atomes de carbone.



   Des composés de formule III particulièrement importants sont le p-amino-phénoxy-l-phtalimido5-pentane, le   p-amino-phénoxy-I -phtalimido-6-    hexane, le   paminrrphénoxy-l -phtalimido-7-hep-    tane, le   p-amino-phénoxy-l-phtalimido-8-octane,    le   p-amino-phénoxy-l-benzamido-5-pentane,    et le   p-amino-phénoxy-l -benzamidcr8-octane.   



   Des radicaux X transformables en radicaux amino primaires sont les suivants: acylamino, carbonamido, nitro, nitroso, alcoyloxycarbonylamino, anil et azo.



   Des radicaux X transformables en radicaux amino secondaires sont les suivants: anil, alcoyloxycarbonylamino et acylamino (par réduction) et acylalcoylamino (par hydrolyse). 
 Des radicaux X transformables en radicaux amino tertiaires sont les suivants: radicaux ammonium quaternaire (par pyrolyse) et acylalcoylamino (par réduction).



   En outre, les composés ainsi obtenus, qui contiennent des radicaux amino primaires ou secondaires, peuvent être subséquemment transformés en produits contenant des radicaux amino plus substitués par les méthodes connues. Par exemple, on peut faire réagir sur un produit contenant un radical amino primaire un agent d'alcoylation ou un oxyde d'aIcoylène.



   Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention.



  Exemple I
 On agite mécaniquement et fait bouillir à reflux pendant 20 heures un mélange de 296 g de bromure de phtalimido-5 pentyle (Drake et Garman, J.



  Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2426) et de 177 g de p-nitro-phénate de potassium dans 1,5 litre d'éthanol; on concentre à la moitié du volume, refroidit et filtre. On lave le produit à l'eau, sèche et par cristallisation dans l'acétone, on obtient le p-nitro-phénoxy-l-phtalimido-5-pentane, fondant à   123 - 124 .   



  On peut le réduire par l'hydrogène en présence de    2 6/0 d'oxyde de platine, à 74", sous 2 atmosphères,    jusqu'à ce qu'un équivalent de six atomes d'hydrogène soit absorbé, 100 g du dérivé nitro ci-dessus dans 1 litre d'éthanol. Par refroidissement de la solution filtrée, on obtient le p-amino-phénoxy-lphtalimido-5-pentane, qui, après recristallisation dans   méthanol,    fond à   113 - 1140;    son méthane sulfonate fond à   203-2050.   



   On prépare de la même façon les produits suivants:   p-nitro-phénoxy-l -phtalimido-6-hexane,    fondant à   131 < '    (à partir du bromure de phtalimido6-hexyle fondant à   57-58t),    réductible en p-amino  phénoxy-l-phtalimido-6-hexane,    fondant à   12011;      p-nitro-phénoxy-l-phtalimido-7-heptane,    fondant à    132-134 (à (à partir du bromure de phtalimido-7-    heptyle, que   l'on    n'a pas obtenu sous forme cristallisée), réductible en   pamino-phénoxy-l -phtalimido-    7-heptane, fondant à   107 -    1090;

   p-nitro-phénoxy
I-phtalimido-8-octane, fondant à   115 - 116    (à partir du bromure de phtalimido-8-octyle fondant à   5 I ),    réductible en   p-amino-phénoxy-l-phtalimido    8-octane, fondant à   101-102";    p-nitro-phénoxy  I-phtalimido-9-nonane,    fondant   à 113-115-}    (à partir du bromure de   phtalimido-9-nonyle    que   l'on    n'a pas obtenue sous forme cristallisée), réductible en   p-amino-phénoxy-l-phtalimido-9-nonane,    fondant à   85 - 86 .   



  Exemple 2
 On ajoute 24, 6 g de   N-formyl-p-méthylamino-    phénol et   59, 2 g    de bromure de phtalimido-5 pentyle à une solution de 4,6 g de sodium dans 100   cm    d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, concentre par distillation, refroidit, et dilue à l'eau. Par recristallisation dans l'éthanol du précipité formé on obtient le N-formyl p-méthyl  amino-phénoxy-l-phtalimido-5-pentane,    fondant à 104-1070. On peut l'hydrolyser en chauffant à reflux pendant 20 heures un mélange de 36,1 g de ce composé, 48   cm:3    d'acide chlorhydrique 2,06 N et 50   cm2    d'eau dans 200   cm:3    d'éthanol. On concentre à la moitié du volume et neutralise au bicarbonate de sodium.

   Le solide qui se sépare, recristallisé dans l'éthanol, donne le   pméthylaminphénoxy-l -phta-    limido-5-pentane, fondant à   110 - 1 120.   



   Pour préparer le N-formyl-p-méthylaminophénol, on peut procéder comme suit:
 On chauffe à reflux pendant 4 heures un   mé-    lange de 86 g de sulfate de p-méthylamino-phénol, 26 g de formamide et 49 g d'acétate de potassium dans 200   cm    d'acide acétique. On filtre et concentre le filtrat par distillation. Par addition d'eau au résidu, on obtient le   N-formyl-p-méthylamino-phénol,    qui, après recristallisation dans l'éthanol aqueux, fond à   105-106.   



  Exemple 3
 On ajoute 3,94 g de p-benzylidèneaminol-phénol et 5,92 g de bromure de phtalimido-5-pentyle à une solution de 0,46 g de sodium dans 25   cm2    d'éthanol, on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, on refroidit et on filtre. On lave le solide à l'alcool et à l'eau, sèche et recristallise dans le toluène et l'acétone ; on obtient le p-benzylidèneamino-phé  noxy-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 142- 1440.



  On peut hydrolyser ce dérivé benzylidénique en distillant à la vapeur un mélange de 4,0 g de ce dérivé et de 9,7 cm3 d'acide chlorhydrique N dans 100   cm2    d'eau jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de benzaldéhyde. On filtre la solution aqueuse chaude pour la séparer d'une petite quantité de goudrons, traite avec un excès de bicarbonate de sodium, filtre la base, lave, et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le   p-amino-phénoxy-l-phtalimido-5-pen-    tane, fondant   à 115 - 115,5".   



  Exemple 4
 On ajoute 7,55 g de p-acétamido-phénol et 14,8 g de bromure de   phtalimido-5-pentyle    à une solution de   1,15    g de sodium dans 50 cm3   d'éthanol;    on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, dilue à l'eau, refroidit et filtre. Par recristallisation du solide dans l'éthanol, on obtient le p-acétamido  phénoxy-l -phtalimido-5-pentane,    fondant   à 176 -      179tut.   



   On peut hydrolyser ce dérivé en chauffant à reflux pendant 20 heures un mélange de   3, 66 g    du dérivé acétylé ci-dessus, 4,85   cm    d'acide chlorhydrique 2,06 N et de 15 cm3 d'éthanol, en diluant à l'eau, et en traitant avec un excès de bicarbonate de sodium. La base qui se sépare est filtrée et, par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-amino  phénoxy-l-phtalimido-5-pentane,    fondant   à]12-      114".   



  Exemple 5
 On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de   5, 58 g    d'iodure de p-hydroxy-phényltriméthylammonium,   2, 12 g    de carbonate de sodium anhydre et   5, 92 g    de bromure de phtalimido-5pentyle dans 50   cm : 3    d'éthanol; on refroidit et on filtre. On lave le solide à l'éther; le dissout dans l'acide acétique dilué chaud, traite à l'iodure de sodium et refroidit. Le solide qui cristallise est filtré et, par recristallisation dans l'eau, donne l'iodométhylate de p-diméthylamino-phénoxy-l-phtalimido5-pentane, fondant à   194 - 196".    Par pyrolyse de ce sel quaternaire, on peut obtenir le p-diméthyl  amino-phénoxy-l -phtalimido-5-pentane,    fondant à   102-1040.   



     Exernple    6
 On chauffe à reflux pendant 2 heures un   mé-    lange de 3,7 g de méthanesulfonyloxy-l-phtalimido5-pentane, 2,5 g de p-nitro-phénate de potassium et 70   cm"    d'éthanol, puis on filtre chaud. On dilue le filtrat à l'eau, refroidit et filtre. Par recristallisation du solide dans   l'éthanol,    on obtient le p-nitrophénoxy-l-phtalimido-5-pentane, fondant   à 122 -    123".



   Par réduction, comme indiqué à l'exemple 1, on peut obtenir le   p-amino-phénoxy-l-phtalimido-5-    pentane,   fondant à 113-114ç}.   



   Le monoester de départ peut être préparé comme suit: on chauffe à reflux pendant 5 heures un   mé-    lange de 100 g de diméthanesulfonyloxy-1,5-pentane, 50 g de phtalimide potassique et 600   cm3    d'acétone; on refroidit et filtre. On évapore le filtrat et le résidu donne par distillation le   méthanesulfonyloxy-l-phta-    limido-5-pentane, bouillant à   200-2201 >     sous 0,07 mm.



  Exemple 7
 On chauffe à reflux pendant 6 heures, 40,4 g de
N-méthyl-N-(bromo-5-pentyl)-benzamide et 40 g de p-nitro-phénate de potassium dans 300   cm3    d'éthoxyéthanol. On dilue la solution refroidie à l'eau et extrait le produit au chloroforme; on lave l'extrait à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau, sèche et concentre sous vide. Par trituration avec le mélange éther-éther de pétrole (bouillant à 40- 600) le résidu se solidifie et, par recristallisation dans l'éther, on obtient le   p-nitro-phénoxy-l -N-méthyl-    benzamido-5-pentane, fondant à   53 -550.   



   On peut réduire ce composé en procédant comme suit: on agite avec de l'hydrogène, jusqu'à ce que l'absorption cesse,   17, 4 g    du dérivé nitro ci-dessus et 0,5 g d'oxyde de platine dans 150   cm2    d'éthanol.



  On concentre la solution après l'avoir filtrée et, par cristallisation du résidu dans l'éther, on obtient le    p-amino-phénoxy -1 - N - méthylbenzamido - 5 -pen-    tane, fondant à   57-58f.   



   Le monobromure de départ peut être préparé comme suit:
 On agite et chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de   68,5 g    de N-méthylbenzamide (Titherley, J. Chem. Soc., 1901, 391) et de   20g    d'amidure de sodium dans 1 litre de toluène sec. On   ajoute 250 g    de dibromo-1, 5 pentane et chauffe le mélange à reflux pendant encore 20 heures. On ajoute de l'eau, sépare la couche toluénique, la lave à l'eau et la sèche. On extrait les liqueurs-mères aqueuses à l'éther, et on lave et sèche de la même façon l'extrait éthéré.

   Les solutions toluénique et éthérée sont concentrées après avoir été réunies ; on élimine l'excès de   dibromo-1,5    pentane par distillation sous pression réduite, et on distille le résidu sous   0,1 mm    de mercure; on obtient la N-méthyl
N-(bromo-5-pentyl)-benzamide, bouillant à 150  160".   
  

Claims (1)

1. REVENDICATION : Procédé de préparation de composés de formule générale: EMI3.1 dans laquelle X représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote, A représente un radical d hydrocarbure aliphatique à chaîne droite contenant de cinq à neuf atomes de carbone, saturé ou comportant une ou plusieurs liai sons éthyléniques, et R représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote d'amide ou d'imide, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule: EMI4.1 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, avec un composé de formule: Y-A-R dans laquelle Y est un atome d'halogène ou le reste acide d'un ester réactif.

   SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical acylamino.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical carbonamido.

   3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical nitro.

   4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical nitroso.

   5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical alcoyloxycarbonylamino.

   6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical anil.

   7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical azo.

   8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical acylalcoylamino.

   9. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical ammonium quaternaire.

   10. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un radical de formule EMI4.2 dans laquelle RI et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle, mono- ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle d'au plus six atomes de carbone.

   1I. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que, le radical A étant non saturé, on le réduit subséquemment.