BE537945A

BE537945A -

Info

Publication number: BE537945A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention a pour objet l'obtention d'une solution qui, ajoutée à une préparation de pénicilline quelconque qui est complètement so- luble dans l'eau et qui contient une quantité déterminée d'unités ou   unrex-   cès, donne lieu à une suspension ayant une action persistante, ou immédiate et persistante. 



   Les suspensions obtenables en employant le nouveau produit, se sont avérées très utiles dans l'application 'thérapeutique, et jusqu'à présent on ne connaissait pas. encore une solution, déjà prête à l'emploi, apte à attein- dre ce but avec n'importe quel flacon de pénicilline soluble dans l'eau. 



   A ce jour, on connaît, seulement des produits qui contiennent, dahs le flacon, des composés et dérivés de la pénicilline déjà préparée aupara- vant par les producteurs de spécialités pharmaceutiques dans la forme acti- ve définitive, soit à l'état cristallin, soit en suspension. 



   La présente invention a précisément l'avantage de permettre, à n' importe quel moment et en n'importe quel   lieu   même s'il n'existe pas de spécialités déjà prêtes à l'emploi, d'obtenir extemporanément et de la façon la plus pratique, les   mélanges   des différents composés de la pénicilline a- yant une action immédiate et persistante ou seulement une cation persistan- te, sous forme de suspension parfaitement seringable et injectable. 



   Le produit formant l'objet de la présente invention est une solu- tion aqueuse d'un sel de la N,N -dibenzyléthylènediamine, avec une addi- tion d'un agent alcalinisant et d'un agent tensioactif dans des proportions telles que, lorsque ladite solution est ajoutée à une quantité déterminée de pénicilline, on puisse obtenir un pH optimum (aux différents points de vue qui intéressent$ tolérance physiologique, stabilité de solution), la pos- sibilité d'être seringuée (formé et dimensions des cristaux etc)., et une répartition voulue (entre la portion à action immédiate et celle à action persistante) de l'effet thérapeutique, y   compris   le cas où elle est seule- ment persistante.. 



   Pour la salification, tous les acides qui donnent des sels solu- bles avec la   N,N'-dibenzyléthylènediamine,   pourvu qu'ils soient tolérés physiologiquement, sont théoriquement utilisables. 



   De préférence, on emploie les acides qui sont physiologiquement les mieux tolérés, tels que les amino-acides mono-carboxyliques et bicar- boxyliques (par exemple l'acide glutamique), les acides aliphàtiques (par exemple l'acide acétique, l'acide citrique, etc.), ou l'acide ascorbique, les acides minéraux (comme l'acide   chlorhydrique#   ou les   acidesorgano-miné-   raux (comme l'acide glycérophosphorique) etc. ou des mélanges de ceux-ci. 



  Comme agent   d'alcalinisation   on emploie la base active elle-même, à savoir la N,N'- dibenzyléthylènediamine, ou n'importe quelle base qui ne donne pas d'incompatibilité, soit   physiologique;,   soit chimique, avec les autres ingrédients du produit. 



   La répartition susmentionnée est réglée en variant le rapport entre la quantité de solution et le nombre d'unités de pénicilline. En par- ticulier, et cela forme un des objets de l'invention, ladite solution est préparée de façon à donner une suspension facilement injectable, avec for- mation de cristaux parfaitement seringables et pratiquement indolores. 



   Il a été   constatée   d'une façon surprenante que l'optimum des résultats indiqués ci-dessus n'est généralement pas obtenu si l'on emploie des quantités stoechiométriques des différents composés nécessaires, mais au contraire un excès de la base. 



   On a trouvé , en outre, et cela forme aussi l'objet de la présen- te invention, que pour obtenir de bons résultats d'injectabilité pour des suspensions très concentrées, il faut ajouter à la solution un agent ten- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 sioactif, comme la Pectine, le Tween (par exemple le Tween 80),la carbo-   xyméthylcellulose,   la méthylcellulose, etc., ou des mélanges de ceux-ci. 



   Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif et non limitatif de l'invention. 



  Exemple 1.    



  On 3 dissout 4,389 g de glutamate de N,N' -dibenzyléthylènediamine dans 100 cm d'eau pour injection, en portant la solution à un pH de 5,85   par l'addition d'environ 0,194'g de N,N' -dibenzyléthylènediamine; on ajou-   te 2 g de Tween 80. On filtre la solution au moyen d'une chandelle 3 stérilisante et on répartit en doses dans des conditions aseptiques. 6 cm. de cet-   te solution, ajoutés à 600. 000 U.I. de pénicilline G. sodique, donnent un produit injectable qui contient en suspension 600. 000 U.I. de pénicilline à action persistante. 



   6 cm3 de la susdite solution, ajoutés à 1.000.000 U.I. de pénicil- line soluble dans l'eau, donnent une solution de 400.000 U.I. de pénicilli- ne à action immédiate contenant en suspension 600.000 U.I. de pénicilline à action persistante.. 



  Exemple 2.    



  On3 dissout 4,389 g de glutamate de N,N' -dibenzyléthylènediamine dans 100 cm d'eau pour injection,en pqrtant la solution à un pH de 5,85   par l'addition d'environ 0,194 de N,N'-dibenzyléthylènediamine. On ajoute 2 g de Tween 80. On répartie et on stérilise pendant une demi-heure à va-   peur.fluente.   



   1 cm3 de cette solution correspond à 1 cm3 de la solution décrite dans l'exemple 1. 



  Exemple 3.    



  Une solution de 2,166 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine mis en suspension dans 70 cm d'eau pour injections,est mise en solution avec'2,417 g d'acide glutamique, on ajoute 2 g de Tween 80 et on porte au volume de 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH correspond à 5,85. On stérilise. 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la solution décrite dans   l'exemple 1. 



  Exemple 4. 



    On opère comme dans les exemples 1, 2 et 3, mais avec3cette différence que l'on emploie 666 cm d'eau, et 43 g de Tween 80.4 cm de la solution ainsi obtenue correspondent à 6 cm de la solution dont 'question    dans l'exemple Exemple 5.    n dissout 1,954 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine bichlorhydrate dans 70 cm d'eau pour injections, on porte au pH de 6,45 enajoutant 0,667g de N,N3-dibenzyléthylènediamine, on ajoute 2 g de Tween 803 et on porte à 100 cm avec de l'eau pour injections. On stérilise. 1 cm de cette solution   correspond à 1 cm de la solution   dont .il   est question dans l'exemple 1. 



  Exemple 6.      



   On met 2,166 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine en suspension dans 70 cm3 d'eau pour injections, on met en solution avec 0,455 g d'acide chlo- rhydrique (calculé comme an hydre), et on ajoute 2 g de Tween 80. Onpporte au   volume de 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH qui en3 résulte est 6,45. On stérilise. 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la solu-   tion décrite dans l'exemple 1. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Exemple 7 
3,69 g de N,N'=dibenzyléthylènediamine glycérophosphate et 0,016g de   N,N'-dibenzyléthylènediamine   et 2 g de Tween 80 sont dissous dans de l'    eau pour injections, en opérant comme dans l'exemple 5. Le pH correspond à 6,4 . 1 cm de cette solution correspond 1 cm de la solution de l'exem-   ple 1. 



   Exemple 8. 



   2,166 g de   N,N'-dibenzyléthylènediamine   et 1,54 g d'acide glycéro-   phosphorique et 2 g de Tween 80 sont dissous dans de l'eau pour injections, en opérant comme dans l'exemple 6;On porte au volume de 100 cm avec de 1' eau pour injections. Le pH correspond à 6,4. l cm de cette solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 1.   



  Exemple 9. 



   On dissout 3 g de   N,N'-dibenzyléthylènediamine   acétate dans 70 cm3   d'eau pour injections, on ajoute 0,166 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine et 2 g de Tween 80, et on porte au volume de 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH est 5,9. 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la   solution de l'exemple 1. 



  Exemple 10. 



   On met en suspension dans 70 cm3 d'eau pour injections, 2,166 g    de N,N'-dibenzyléthylènediamine qui sont solubilisés par l'addition de 2,5g d'acide ascorbique. On ajoute 2 g de T.ween 80, on porte à 100 cm avec de l'eau pour injections contenant un amtioxydant approprié pour la Vitamine C. 



  Le pH de la solution est 6,2. On stérilise. 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 1..   



  Exemple 11. 



   On met en suspension dans 70 cm3 d'eau pour injections, 2,166 g   de N,N'-dibenzyléthylènediamine qui ,sont solubilisés par l'addition de 0,833g d'acide citrique. On ajoute 2 g de Tween 80, on porte à 100 cm avec de 1' eau pour injections. Le pH de la-solution est 7,2. On stérilise. 1 cm de   cette solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 1.

Claims

R E S U M E.

1) Solution d'un sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine additionnée d'un agent tensioactif et d'un agent d'alcalilisation, qui peut petre la N,N'- dibenzyléthylènediamine elle-même, ou une autre base appropriée ou un sel basique convenable, dans des proportions telles que l'on obtient, avec une dose déterminée de péeiocilline soluble dans l'eau, une suspension facilement injectable et pratiquement indolore à un pH optimum compris entre 5,5 et 7,5 et avec un effet thérapeutique, soit immédiat et persistant, soit seulement persistant.

2) Solution selon 1, caractérisée par le fait que pour obtenir la solution contenant le sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine, on met la N,N'-dibenzyléthylènediamine, en suspension dana l'eau et on la met en solution par l'addition de la quantité d'acide salifiant nécessaire jusqu' à atteindre le pH optimum.

3) Solution selon 1) et 2), caractérisée par le fait que l'agent tensioactif employé peut être le Tween (par exemple le Tween 80), la p3cti- ne, la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, etc. ou un mélange de ces substances. <Desc/Clms Page number 4>

4) Solution selon 1) et 3), caractérisée par le fait que, comme EMI4.1 sel de IS'N'-dibenzylëthylènediamine on emploie le glutamate et que pour ob- tenir le pH optimum on ajoute de la N,N'-dibenzyléthylènediamine base.

5) Solution selon 2) et 3), caractérisée par le fait que la sus- EMI4.2 pension de N,N'-dibenzyléthylènertjamjne)est mise en solution au pH optimum avec la quantité nécessaire diacide glutamique.

6) Solution selon 1) et 3), caractérisée par le fait que, comme EMI4.3 sel de N',N''-dibeazyléthylènediamine, on emploie le chlorhydrate, comme dans l'exemple 5, 7) Solution selon 2) et 3), caractérisée par le fait que, comme acide, on emploie l'acide chlorhydrique, comme dans l'exemple 6.

8) Solution selon 1) et 3), caractérisée par le fait que, comme EMI4.4 sel de NN'-dibenzyléthylènediamine on emploie le glycérophosphaté, comme dans l'exemple 7.

9) Solution selon 2) et 3), caractérisée par le fait que, comme acide, on emploie l'acide glycérophosphorique, comme dans l'exemple 8.

10) Solution selon 1) et 3), caractérisée par le fait que, comme EMI4.5 sel de NN'-d.ibenzyéthylèn.ediamine on emploie l'acétate, ojamme dàns-illPéxem- ple 9.

11) Solution selon 2) et 3), caractérisée par le fait que, comme aoide, on emploie l'acide ascorbique, comme dans l'exemple 10.

12) Solution selon 2) et 3), caractérisée par le fait que, comme acide, on emploie l'acide citrique, comme dans l'exemple 11.

13) Solution selon les points de 1 à 12, caractérisée par le fait que par une addition plus forte d'agent tensioactif on peut obtenir des so- lutions plus concentrées, comme dans l'exemple 4.

14) Procédé pour préparer des solutions-.véhicules pour la prépa- ration extemporanée de suspension de pénacilline ayant une action immédiate et persistante ou seulement persistante, selon les points précédents et en substance comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples.