BE538014A

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Publication number: BE538014A
Authority: BE

Description


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   La présente invention a pour objet l'obtention d'une solution qui, ajoutée à une préparation de pénicilline quelconque complètement solu- ble dans l'eau et qui contient une quantité déterminée d'unités ou un excès , donne lieu à une suspension ayant une action retardée et persistante, ou immédiate, retardée et persistante. 



   La suspension   obtenable   en employant le nouveau produit s'est avérée très utile dans l'application thérapeutique, et jusqu'à présent on ne connaissait pas encore une solution, déjà prête à l'emploi, qui était apte à atteindre ce but avec n'importe quel flacon de pénicilline soluble dans l'eau. 



   A ce jour on connaît seulement des produits qui contiennent, dans le flacon, des composés et dérivés de± pénicilline déjà préparés 
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 auparavant par les producteurs de spéoialS.t'ês's .pharmaceutiques dans la forme active définitive, soit à l'état cristallin, soit en suspension. 



   La présente invention a précisément' l'avantage de permettre, à n'importe quel moment et en   nimporte   quel lieu, s'il n'existe pas de spécialités déjà prêtes à l'emploi, d'obtenir immédiatement et de la façon la plus pratique, les mélanges des différents composés de la pénicilline ayant une action immédiate, retardée et persistante, ou seulement une ac- tion retardée et persistante, sous la forme de suspension parfaitement se- 
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 r.zgble et injectable" Le produit formant l'objet de la présente invention est un mélan- ge d'une solution aqueuse d'un sein de la N,N'-d.'benzyléthylênediam.ine et d'une solution aqueuse d'un sel du para#amino#benzoyi#diéthylamino#êthanol, avec une addition éventuelle d'un agent d'alcalinisation et d'un agent ten- sioactif, dans des proportions telles que l'on puisse obtenir,

   lorsque ce mélange des solutions est ajouté à une quantité déterminée de pénicilline soluble dans l'eau, une suspension ayant un   pH   optimum (aux différents points 
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 de vue qui inté:Éiressent - tolérance physiologique, stabilité de solution), pouvant être seringuée (forme et dimensions des cristaux, etc)'et ayant une répartition voulue, entre la portion à action immédiate et celles à actions- retardée et à action persistante, de l'effet thérapeutique, y compris le cas où elle est seulement retardée et persistante. 
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  Pour 1a li'ication, on peut employer théoriquement tous les aci- des qui donnent des sels solubles, soit avec la N,N'-dibenzyléthylènediami- ne, soit avec le para-amino-benzoyl-diéthylamino-êthanol, pourvu qu'ils soient tolérés au point de vue physiologique,. De préférence, on emploie les acides que l'homme tolère mieux physiologiquement, comme les aminoacides 
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 monocarboxylîques et bicarboxyliques (par exemple l'acide glutamique), les acides aliphatiques (par exemple l'acide acétique, citrique, etc.), ou l'a- cide ascorbique, les acides minéraux (comme l'acide chlorhydrique), les 
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 acides organe-minéraux (comme l'acide glycêrophosphorique) etc., ou bien des mélanges de ceux-ci. 



   Comme agent d'alcalinisation on emploie une des bases actives el- les-mêmes, ou le mélange des deux, à savoir la   N,N'-dibenzyléthylènediamine   
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 et le para-amina-benzoyl-diéthylaminoéthanol, ou toute base ne donnant pas d'incompatibilité, soit   physiologique.,)   soit chimique, avec les autres in- grédients du produit. Bien entendu, les pourcentages de base active doivent ,être toujours ceux établis par rapport à la répartition de l'effet thérapeu-   tique...   



   La susdite répartition est réglée par la variation du rapport entre la quantité de solution et les unités de pénicillineo 
En particulier, et cela forme un des objets de la présente inven- 
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 tion, la présente sq7:'.tiean est préparée de manière à donner une suspension 

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 facilement injectable, avec fondation de cristaux pouvant être parfaitement seringués, et pratiquement indolore. 



   Il a été découvert d'une façon surprenante que l'optimum des résul- tats susmentionnés n'est généralement pas obtenu si l'on emploie les quanti- 
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 tés stoechiométriqyues des différents composés nécessaires, mais au contrai- re un excès de base par rapport à l'acide salifiant. 



   On a trouvé, en outre, et cela forme aussi un objet de la   présen-   te invention, que lorsqu'un des acides-salifiant les deux bases est un aci- 
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 de inorganique et en particulier l'acide chlorhydr, on obtient des sus- pensions pouvant être encore mieux seringuées. 



   Il a été constaté, en outre, et cela forme également un objet de 
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 la présente invention, que pour obtenir de bons résultats cltinjactabilité pour des suspensions très concentrées, il faut ajouter à la solution un agent tensioactif, comme par exemple la pectine, le Tween (par exemple le Tween 80), la   carboxyméthylcellulose,   la méthylcellulose, etco et leurs mélanges. 



  A titre   pue   démonstratif et non limitatif,quelques exemples seront décrits ci-après : Exemple 1. 



   On dissout 1,954 g de   N,N'-dibenzyléthylènediamine   chlorhydrate, 
2,45 g de   para-amino-benzoyl-diéthylamino-éthanol,   chlorhydrate dans 70 
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 cm d'eau pour injections. On ajoute 0,667 g de N.N'#dibenzyléthylènediami# ne et 2 g de Tween 80. La solution ainsi obtenue est portée à 100cm avec de l'eau pour injections. Le pH est =   6,450   La solution est stérilisée. 
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 6 am3 de cette solution ajoutée à 1.200.000 UoIo de n'importe quelle péni- cilline soluble dans l'eau donnent un produit injectable contenant en sus- pension   600.000   U.I. de pénicilline à action persistante, 300.000 U.I. de pénicilline à action retardée, tandis que la partie de pénicilline restante reste dans la solution. 



  Exemple 2. 
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  On met en suspension à,166 ç de ,N,N'-dibenzyléthylnediamine et 2,13 g de paia-amino-benzoyl-diéthylaminaéthanol dans 70 om d'eau pour in- jections et on les met en solution par addition de 0,775 g d'acide chlorhy-   drique (calculé comme anhydre). Après l'addition de 2 g de Tween 80 on porte la solution à 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH est 6,450 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 1.   



  Exemple 3. 
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  On dissout 4,389 g de N.N'-dibenzyléthylènediamine glutamate t 2,45 g de para-àminobenzoyl-diéthylaminoéthanoléhlorhydrate dans 70 cm d'eau pour injections. On ajoute 0,194 g de N,N'dibenzyléthylèneiamine et 2 g de Tween 80. La solution ainsi obtenue est portée à 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH est : 5,850 1 cm de cette solution   eo,rres-   pond à 1 cm de la solution de l'exemple 1. 



  Exemple 4. 
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  0µ met 2,166 g de NyN'-dibenzyléthylèneàiamine en suspension dans 70 cm d'eau pour injections et on les met en solution par addition de 2,416 g d'acide glutamique. On ajoute 2,45 g de   para-amino-benzoyl-dié-     thylamine-éthanol chlorhydrate., 2 g de Tween 80, et la solution ainsi obtenue est portée à 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH est = 5,850 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la solution de l'exem-   ple 1. 

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   Exemple 5.    on met 2,166 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine en suspension dans 70 om d'eau pour injections. On les met en solution avec 2,50 g   d'acide ascorbique, on ajoute 2,45 g de para-amino-benzoyl-diéthylamino- éthanol chlorhydrate, 2 g de Tween 80 et 0,10 g de bisulfite de sodium ou    un autre produit protégeant contre l'oxydation, approprié à l'acide ascorbique. On porte au volume de 100 cm avec de l'eau pour injections. le pH est 6,30. 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la solution de   l'exemple 1. 



   Exemple 6. 



   On dissout   4,60   g de para-amino-benzoyl-diéthylamino-éthanol glu-    tamate et 3,20 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine glutamate dans environ 70 cm d'eau pour injections. On ajoute 2 g de Tween 80 et on porte au vo-lume de 100 cm avec de l'eau pour injections, On filtre la solution à la chandelle de stérilisation. Le pH est 5,80. 5 cm de cette solution, ajou-   tés à 1.000.000 U.I. de n'importe quelle pénicilline soluble dans l'eau, donnent un produit injectable   contenant   en suspension   333.000.U.I.   de pé- nicilline à action retardée, 333.000. U.I. de pénicilline à action persis- tante, tandis que le reste de la pénicilline reste en solution. 



   Exemple 7.    



  On dissout 4,70 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine glutamate et 3,45 g de para-amino-benzoyl-diéthylamine-éthanol glutamate dans 70.cm d'eau pour injections. On ajoute 0,100 g de N, N'-dibenzylétjylènediamine 2 g de Tween 80 et on porte la solution au volume de 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH correspond à 5,8. 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 1.   



  Exemple 8.    



  On met en suspension 2,166 g de N,N'-dibenzyléjhylènediamine et 2,13 g de para-amino-benzoyl-diéthylamino-éthanol dans 70 cm d'eau pour injections, et on les met en solution par l'addition de 3,95 g d'acide glutamique'. Après l'addition de 2 g de Tween 80 on orte la solution à 100 cm avec de l'eu pour injections. Le pH est 5,8 1 cm de cette solution correspond   à 1 cm de la solution de l'exemple 1. 



  Exemple 9. 



   On dissout dans 110 cm3 d'eau pour injections l'équivalent de 0,39 g d'acide chlorhydrique anhydre et on ajoute 2,56 g de para-amino-   benzoyl-diéthylamino-éthanol.   Dans la solution ainsi obtenue on met en sus- pension 2,90 g d'acide glutamique, on ajoute 2,60 g de   N,N'-dibenzyléthylè-     nediamine et on agite jusqu'à dissolution complète. On ajoute 2,60 g de Tween 80 et on porte au volume de 130 cm avec de l'eau pour injections. Le pH de la solution est : 5,80. On stérilise.6,5 cm de cette solution correspondent à 6 cm de la solution de l'exemple 1.   



  Exemple 10.    



  On dissout 3 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine acétate et 2,45 g de para-amino-benzoyl-diéthylamine-éthanol-chlohydrate dans 70 cm d'eau pour injections. On ajoute 0,166 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine, 2 g de Tween 80 eet on porte la solution au volume de 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH correspond à 5,9.1 cm de cette. solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 1. 



  Exemple 11.    



     On   met 2,166 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine en suspension dans 

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 70 cm3 d'eau pour injections et on les met en solution par addition de 1 g d'acide acétiqueo On ajoute 2,45 g de   para-amino-benzoyl-diéthylaminoé-   
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 thanol clan#Ydrate, 2 g de Tween 80, et on porte la solution-.ainsi obtenue à 100 cm avec de l'eau pour injections. ne pue est : 5,9. 1 cm de cette solution correspond à. 1 cm de la solution de l'exemple 1. 



  Exemple 120 On dissout 3,69 g de N,II'-dibenzyléthylènediamîne glycérophosph,-L- te dans 70. cm d'eau pour injections; on ajoute 2,45 g de para-amino-benzoyl- diétlu%mînoéthanoµ chlorhydrate, 0,016 g de N,N-dibenzyl9thyl nediamine   et 2 g de Tween 80. La solution est portée au volume de-100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH est : 6,45 f 1 cm de la solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 10   
Exemple 13. 
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  O met 2,166 g de N,N''#dibenzylêthylênediamine en.suspension dans 70 cm d'eau pour injections. On les met en solution avec 1,54 g d'acide glyoérophosphoriqupb On ajoute 2,45 g de para-amino benzoyl-diéthyla-   mino-éthanol chlorhydrate et 2 g de Tween 800 On parte la solution au volume de 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH est 6,450 1 cm3 de cette solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 1.   



  Exemple 14. 
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  On dissout 2,262 g de N,NI-dibenzyl6thylènediamine citrate dans 70 cm d<'eau pour injections et on ajoute par,la suite 2,45 g de para-ami- no-benzoyl-diéthylamino-gthanol chlorhydrate, 0,'737 g de N,N =dibenzylê-   thylènediamine et 2 g de Tween 80, et on porte ensuite au volume de 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH de la solution est 7,2 1 cm de la solution correspond à 1 cm de la solution de l'exemple 1.   



  Exemple 15. 
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  On met 2,166 g de N,NT-dibenzyléthylènediamine en suspension dans 70 cm d'eau pour injections et on les met en solution avec 0,833 g d'acide citrique. On ajoute 2,45 g de para-amino benzoyl-dié-hylamno-é-tha- nol chlorhydrate et 2 g de Tween 80. On porte la solution à 100 cm avec    de l'eau pour injections. Le pH est : 7,2.1 cm de cette solution corres-. pond à 1 cm3 de la solution de l'exemple 1.   



  Exemple 16. 
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  On met en suspension 2,166 g de N,N'-dibenzyléthylène1iamine et 2,133 g de para-amino-benzoyl-cliéthylamino-éthanol dans 70 cm d'eau pour injectionset on les met en solution par l'addition de 2,446 g d'acide glu-   tamique et 0,666 g diacide acétique. Après l'addition de 2 g de Tween 80, on porte la solution à 100 cm avec de l'eau pour injections. Le pH est : 5,65a 1 cm de cette solution correspond à 1 cm de la solution de lexem-   ple 1.

Claims

RESUME.

1) Solution aqueuse se composant d'un mélange d'une solution a- queuse d'un sel de la N,N'-dibenzyléthylènediamine et d'une solution aqueu- EMI4.6 se d'un sel du para-aminc-benzoyl-diéthylamino-éthanol, avec une addition éventuelle d'un agent d'alcalinisation, qui peut être la N,N'-dibenzylé- thylènediamine elle-même, ou le pàra#amino-benzoyi#diêthylaminoétha.nol lui-même, ou une autre base appropriée, ou un sel basique convenable, et EMI4.7 d'un agent tensioactif;,le 1}ôt dans des proportions telles qui l'on pLis# se obtenir, avec une dose déterminée de pénicilline soluble dans l'eau;

une suspension facilement injectable et pratiquement indolore, avec un pH <Desc/Clms Page number 5> optimum compris entre 5,5 et 7,5 et avec un effet thérapeutique soit im- médiat, retarde et persistant, soit seulement retardé et persistant.

2) Solution selon 1), caractérisée par le fait que ,pour obtenir EMI5.1 la solution contenant .les sels de la NIN'-dibenzyléthylènediamine et du para-amino-diéthylafuno-éthanol, on met la N,N'-dibenzyléthylènediamine base et le para-amino benzoyl-d3ét3ylamino-éthanol base en suspension dans de l'eau pour injections, et on met le tout en solution par l'addition de la quantité d'acide salifiant, ou du mélange d'acides salifiants ,néces- saire pour atteindre le pH optimum.

3) Solution selon 1) et 2), caractérisée par le fait que, pour obtenir la solution contenant le mélange des sels de la N,N'-âibenzyléthy- EMI5.2 lênediamine et du para-amiMo-benzoyl-l.iéthyla,miro-éthanolr on emploie la solution du sel d'une des deux bases actives, dans laquelle on met en suspension l'autre base active que l'on met en solution par l'addition de l'acide salifiant, nécessaire pour atteindre le pH optimum.

4) Solution selon 1), 2),et 3'), caractérisée par le fait que 1' agent tensioactif employé peut être le Tween (par exemple le Tween 80), EMI5.3 la pectine, la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, etc. ou un mélange de ces produits.

5) Solution selon 1) et 4), caractérisée par le fait que, comme sels de la N,N'-dibenzyléthylènediamine et du para-amino-benzoyl-diéthyla- mine-éthanol, on emploie les chlorhydrates, comme agent d'alcalinisation EMI5.4 on emploie la N,N'-dibenzyléthylènédiamine et comme agent tensioactif on emploie le Tween 80, comme dans l'exemple 1).

6) Solution selon 2) et 4), caractérisée par le fait que la sus- EMI5.5 pension de N,N -c.ibenzyléthylènediamine et de para-amino-benzoy7,diéthyla- mino-éthanol est mise en solution au pH optimum d'environ 6,45 par la quan- tité nécessaire d'acide chlorhydrique, tandis que comme acide tensioactif on emploie le Tween 80, comme dans l'exemple 2.

7) Solution selon 1) et 4), caractérisée:par le fait que, comme le sel de la N,N'-dibenzyléthylènediamine, on emploie le glutamate, comme EMI5.6 sel du para-amino-benzoyl-diéthylamino-6thanol on emploie le chlorbydrate, comme agent d'alcalinisation on emploie la N,N'-dibenzyléthylènediamine et comme agent tensioactif on emploie le Tween 80, comme dans l'exemple 3.

8) Solution selon 3) et 4), caractérisée par le fait que, comme sel du para-amino-benzoyl-diéthylamine-éthanol, on emploie le chlorhydra- te, dans la solution de celui-ci on met en suspension la N,N'-dibenzyléthy- EMI5.7 lènediamine en la mettant en solution, au pH 5..8:

yb,r- i'hd<itian 3'acic glutamique, et'comme, agent tensioactif on emploie le Tween 80,comme dans' l'exemple 9) 4* Solution selon 3)et 4), caractérisée par le fait que comme EMI5.8 sel du para-amino-benzoyldiéthylamino-éthanol on emploie le chlorhydrate , dans la solution de celui-ci on met en suspension la N,N'-dibenzyléthylène- diamine, en la mettant en solution,'au pH 6,3,par de l'acide ascorbique, avec addition de bisulfite de sodium comme stabilisateur et enemployant comme agent tensioactif-'le Tween 80, comme dans l'exemple 5.

10) Solution selon 1) et 4), caractérisée par le fait que, comme EMI5.9 sel des bases actives N,N'-di'benzyléthylënediamine et para-amino-benzoyl- diéthylamino-éthanol, on emploie le glutamate, et comme agent tensioactif le Tween 80, comme dans les exemples 6) et 7), EMI5.10 11) Solution selon 2) et 4), caractérisée? par le f:aittqçael:à:1sus- psm!I.1.1!'çi:O!!L ,:deR dxr:..e1s ,c;tiv N, T' b.;llét.y,ënediamï.ne W a para-ami'no- b.ôldi:éylâi'3.r-.éthan.â7¯sst rüiw solution au pH opfitun.y,8 par'l'ad- <Desc/Clms Page number 6> dition d'acide glutamique, et comme agent tensioactif on emploie le Tween 80, comme dans l'exemple 8.

12) Solution selon 2) et 4), caractérisée par le fait que la EMI6.1 suspension des deux bases actives - N,N -dibenzyléthylènediamine et para- amino-benzoyl-diéthylamino-éthanol - est portée au pH optimum de 5,8 par un mélange d'acide glutamique et d'acide chlorhydrique, et par l'addition comme agent tensioactif, de Tween 80, comme dans l'exemple 9.

13) Solution selon 1) et 4), caractérisée par le fait que comme sel de la N,N'-dibenzyléthylènediamine on emploie 7, acétate et comme EMI6.2 sel du para-amino-benzoyl-diêthylamiho-éthanal on emploie le chlorhydrate, comme agent d'alcalinisation on emploie la N,N'-dibenzyléthylènediamine et comme agent tensioactif on emploie le Tween 80, comme dans l'exemple 10.

14) Solution selon 3) et 4), caractérisée par le fait que comme EMI6.3 sel du para-amino-bBnzoyI-diéthylaminoéthanol on emploie le chlorhydrate, dans la solution de celui-ci on met en suspension la N,N'-dibenzyléthylène- diamine, en la mettant en solution, au pH 5,9,par une addition d'acide acé- tique, et comme agent tensioactif on emploie le Tween 80, comme dans l'exem- ple 11.

15) Solution selon 1) et 4), caractérisée par le fait que comme EMI6.4 sel de la N,N -d:-2.benzyléthylènediamine on emploie le glycérophosphate , comme sel du para-amino benzoyl-d3éthylamino-éthanol on emploie le chlorhy- drate, comme agent d'alcalinisation, on emploie'la N,N'-dibenzyléthylènedi- amine et comme agent tensioactif le Tween 80, domme Ida.n:s."i!,;!..exÉIIfr.ple 12.

16) Solution selon 3) et 4), caractérisée par le fait que comme sel du para-amino-benzoyl-diéthylamino-éthanol on emploie le chlorhydra- te, dans la solution de celui-ci on met en suspension la N,N'-dibenzyléthy- lènediamine, en la mettant en-solution au pH 6,45, par de l'acide glycéro- phosphorique, et comme agent tensioactif on emploie le Tween 80, comme dans l'exemple 130 17) Solution selon 1) et 4),caractérisée par le fait que comme EMI6.5 sel du para-amîno-benzoyl-diéthylamino-éthanol on emploie le chlorhydrate, comme sel de la N,N'-dibenzyléthylènediamine on emploie le citrate, comme EMI6.6 agent d'alàalinisation la N,N'-dibenzyléthylènediamine et comme agent tensioactif le Tween 80, comme dans l'exemple 14.

18) Solution selon 3) et 4), caractérisée par le fait que comme EMI6.7 sel du para-a,ino benzoyl-diéthytlamino-ëthanol on emploie le chlorhydrate., dans la solution de celui-ci on met en suspension la N,N -dibenzyléthylë- nediamine, en la mettant en solution, au pH 7,2, par une addition d'acide citrique, et comme agent tensioactif on emploie le Tween 80, comme dans l'exemple 15.

19) Solution selon 2) et 4), caractérisée par le fait que la sus- EMI6.8 pension des deux bases actives #N.B#dibenzyléthylënediamine et para-amino- benzoyl-d.éth3amino-éthanol - est mise: en soiLution, au pH 5,&5 environ, par l'addition d'un mélange d'acide glutamique et d'acide acétique, en em- ployant comme agent tensioactif le Tween 80, comme dans l'exemple 16.

20) Procédé pour l'obtention de solutions véhicules pour la préparation extemporanée de suspensions de pénicilline à action immédiate, retardée et persistante, ou seulement retardée et persistante, suivant les points précédents et en substance comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples.