Procédé de préparation de dérivés halogénés de l'acide benzoïque
La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'acides 2,4,6-tri-iodobenzoïques de formule générale :
EMI1.1
dans laquelle R est un radical acyle.
Les substances obtenues par le procédé selon l'invention peuvent tre utilisées comme agents de contraste dans le diagnostic aux rayons X. Etant moins toxiques que les agents connus, elles sont particulièrement intéressantes pour les injections intraveineuses en urographie et dans d'autres procédés radiographiques.
L'application de composés halogénés en tant qu'agents de contraste en radiographie est connue, mais les substances antérieurement appliquées à cette fin présentent certains inconvénients. Indépendamment de l'opacité sélective recherchée de certaines parties du corps, ils exercent parfois certaines actions indési- rables sur les malades. De plus, nombre de ces substances possèdent une toxicité appré- ciable qui en rend l'usage difficile et conduit à des résultats qui ne sont pas entièrement satisfaisants. On a donc effectué des recherches suivies en vue de la découverte d'un milieu opaque aux rayons X mais n'ayant, par ailleurs, sensiblement pas d'effet sur le corps humain.
La titulaire a trouvé que les acides 3,5-diacylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïques sont sensi-blement moins toxiques que les composés analogues connus jusqu'ici. En raison de la solubilité dans 1'eau et de la toxicité remarquablement faible de ces composés acylés, ils sont particulièrement indiqués pour les injections intravasculaires.
Ces acides 3,5-diacylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïques sont préparés en procédant d'abord à l'ioduration de l'acide 3, 5-diaminobenzoïque par exemple à l'aide d'un léger excès de monochlorure d'iode, de manière à former l'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque. La réaction est effectuée de préférence à la température ambiante. L'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque ainsi obtenu est ensuite acylé, par exemple à l'aide d'anhydrides ou d'halogénures d'acides.
Les préparations propres aux injections intravasculaires en vue de la radiographie se préparent en dissolvant les acides préparés selon le procédé de l'invention avec une quantité équimoléculaire d'une base telle qu'un hydroxyde ou un carbonate d'un métal inoffensif pour l'organisme humain ou d'une base organique. Les sels des métaux alcalins, en particulier, sont très solubles dans 1'eau et particulièrement propres à la préparation de solutions injectables stériles. Pour l'introduction dans d'autres parties du corps, il peut tre plus commode de disperser ou de dissoudre l'agent de contraste pour rayons X dans un milieu huileux, dans ce cas un ester de l'acide peut convenir mieux que l'acide lui-mme ou ses sels.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1
L'acide de départ a été préparé comme suit :
Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un tube d'arrivée de gaz, on introduit 84,9 g (0,4 mol) d'acide 3,5-dinitrobenzoïque, 300 cc d'alcool et 500 cc d'eau et 12 g de catalyseur à 5 O/o de palladium sur charbon actif délayé à l'aide d'eau avant addition. On commence par purger le ballon à l'aide d'hydrogène, puis on poursuit l'addition d'hydrogène sous agitation énergique. Au cours de la réaction, la tempé- rature monte lentement à 600 C, puis est maintenue à 55-600 C par refroidissement du ballon à l'aide d'un bain d'eau. La réaction est terminée en trois heures et l'absorption d'hydrogène est alors de 53,7 litres (2 mols).
On chauffe le mélange réactionnel au reflux et on filtre. On obtient par refroidissement de longues aiguilles-brunes d'acide 3,5-diaminobenzoïque monohydraté qui se séparent. Poids : 47,4 g après séchage à 700 C, soit 69,5 ouzo du rendement théorique. Les cristaux fondent en se décomposant à 232-2350 C.
On dissout 6 g d'acide 3,5-diaminobenzoïque monohydraté (0,0353 mol) ainsi obtenu dans 10 cc d'acide chlorhydrique concentré en solution dans 250 cc d'eau, sous agitation énergique. On ajoute à cette solution une solution de monochlorure d'iode (20,1 g, 0,124 mol, dans 21 cc d'acide chlorhydrique concentré) en agitant vigoureusement. Il se forme immédiatement un précipité jaune vif qui passe en quelques minutes à l'état de cristaux gris clair.
Après agitation du mélange pendant quinze minutes, le titrage d'un échantillon d'un centimètre cube de la liqueur surnageante indique que 0,89 g (0,0055 mol) de monochlorure d'iode n'a pas réagi. On filtre la bouillie et on lave à 1'eau le gâteau du filtre. On dissout le produit humide, qui pèse 20,2 g, dans 75 cc d'alcool chaud, on le traite au moyen de 1 g de charbon de bois activé et on filtre. On étend le filtrat chaud à l'aide de 75 cc environ d'eau chaude jusqu'à formation d'un ; l'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque se sépare alors sous forme de longues aiguilles brunes. On en obtient, après filtration et séchage, 17 g (91 /0 du rendement théorique).
Ce composé noircit à 115-1200 C et se dé- compose à 157-1600 C.
On dissout le produit brut dans 50 cc d'alcool chaud. On traite la solution ainsi obtenue au moyen de charbon de bois activé, on filtre et, par addition d'eau chaude (50 cc) au filtrat, l'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque purifié se sépare sous forme d'aiguilles brun clair. Après filtration et séchage sur une plaque poreuse à la température ambiante, on en obtient 15 grammes.
Calculé pour C,-H513N 02 : équivalent de neutralisation, 530 ; I = 71,9. Trouvé : équivalent de neutralisation, 537 ; l= 69,03.
On dissout 2,5 g de cet acide 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoïque dans une quantité équivalente (4,7 cc) d'hydroxyde de sodium N et on évapore la solution ainsi obtenue à siccité dans un exsiccateur à vide. On obtient 2,5 g (96 O/o du rendement théorique) de cristaux brun clair de 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoate de sodium. La solubilité du 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoate de sodium est de 284 g dans 100 cc d'eau ou 139 g pour 100 cc de solution à 250 C. La densité de la solution aqueuse saturée est de 1,885 à 250 C.
On recouvre 1,6 g d'acide 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoïque au moyen de 5 cc d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique concentré. La réaction commence immédiatement. On fait tourner le mélange réactionnel en le chauffant doucement au bain de vapeur pendant quinze minutes. On sépare par filtration les cristaux beige clair d'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri-iodobenzoique, on les lave au moyen de 2 cc d'anhydride acétique, on les place dans 10 cc d'eau contenant une trace d'acide chlorhydrique étendu, on les y laisse séjourner une heure, puis on filtre et on sèche. Le rendement en cristaux beige clair d'acide 3,5-diacétylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque est de 1,6 g (86 O/o du rendement théorique).
Calculé pour CllH913N304 : équivalent de neutralisation, 614. Trouvé : équivalent de neutralisation, 621.
Pour purifier la substance obtenue, on dissout 15 g d'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri iodobenzoïque brut en cristaux brun clair dans environ 25 cc d'hydroxyde de sodium N et on règle le pH de la solution à 8. On tiédit cette solution, on la traite au moyen de charbon activé et on filtre. On ajoute au filtrat une solution de chlorure d'ammonium (2 g dans 15 cc d'eau), ce qui provoque peu après la précipitation du sel d'ammonium de l'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque sous forme de cristaux très fins et presque blancs qui se séparent très lentement par filtration.
La totalité des impuretés colorées reste pratiquement dans la liqueur-mère. Le gâteau de filtre dense du sel d'ammonium est dissous dans 150 cc d'eau chaude. On traite la solution brun clair ainsi obtenue au moyen de charbon de bois activé et on filtre. On obtient ainsi une solution presque incolore. L'acidification au moyen d'acide chlorhydrique concentré provoque rapidement la formation d'un précipité volumineux d'aiguilles blanches d'acide 3,5-di acétylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoïque. Après filtration et séchage à 700 C, le produit pèse 10,5 g. Le chauffage du composé le fait virer au brun à 270-2800 C, puis au noir à 3200 C, mais il ne fond ni ne se décompose au-dessous de 340O C.
Calculé pour CllH913N904 : équivalent de neutralisation, 614 ; 1 = 62. Trouvé : équivalent de neutralisation, 616 ; 1 = 58,55.
Pour obtenir le sel de sodium, on dissout 2 g d'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque dans une quantité équivalente (3,26 cc) d'hydroxyde de sodium N. On obtient une solution limpide légèrement jaune qui, après évaporation dans un exsiccateur sous vide, donne 2 g de 3,5-diacétylamino2,4,6-tri-iodobenzoate de sodium sous forme de cristaux blancs (97 /o du rendement théorique). La solubilité du sel de sodium est de 71,6 g/100 cc d'eau, ou 55,7 g/100 cc de solution à 250 C. La densité d'une solution aqueuse saturée est de 1,336 à 250 C.
Exemple 2
On agite 53 g (0,1 mol) d'acide 3,5-diamino-2, 4,6-tri-iodobenzoïque obtenu selon 1'exemple 1 avec 125 cc d'anhydride propionique et on ajoute une petite quantité (1,5 cc) d'acide sulfurique. Il se dégage immédiatement de la chaleur et le chauffage au bain de vapeur avec agitation du mélange fait virer la couleur du brun foncé au gris. On chauffe ainsi le mélange et on l'agite pendant vingt minutes, puis on le refroidit au bain de glace. On sépare par filtration l'acide 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque brut et on le lave au moyen d'anhydride propionique. Quand le gâ- teau de filtre est presque sec, on l'agite pendant une heure dans 400 cc d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique étendu.
On sépare par filtration le produit solide et on le dissout dans 200 cc d'hydroxyde de sodium N.
On règle à 8 le pH de cette solution du sel de sodium de l'acide 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque, puis additionne la solution de 8 g de chlorure d'ammonium dans 60 cc d'eau. Le grattage du ballon contenant la solution provoque la précipitation du sel d'ammonium de l'acide 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque sous forme d'un solide beige clair. On refroidit le mélange pendant seize heures dans un réfrigérateur et on le filtre.
On dissout le gâteau de filtre dans un minimum d'eau chaude, on traite la solution au moyen de charbon de bois activé et on filtre. L'acidi- fication du filtrat au moyen d'acide chlorhydrique concentré provoque la séparation de l'acide 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoique sous forme d'un solide presque blanc.
On le recueille par filtration et on le mélange avec les produits provenant de deux opérations précédentes. On purifie de nouveau le mélange des acides comme ci-dessus, puis on dissout le sel d'ammonium pur dans le minimum d'eau chaude, on traite la solution au moyen de charbon de bois activé et on filtre. L'addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré provoque la séparation de l'acide 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque pur sous forme d'un solide cristallisé blanc. Ce composé noircit à 2800 C, mais ne fond pas au-dessous de 3400 C. Rendement : 53,6 g.
Calculé pour Cl3Hl3I3N20, : équivalent de neutralisation, 642, 01 ; I = 59,31. Trouvé : équivalent de neutralisation, 640 ; 1 = 58,8.
Pour obtenir le sel sodique, on dissout 2 g d'acide 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque dans une quantité équivalente (3,11 cc) d'hydroxyde de sodium N. On éva- pore cette solution dans un exsiccateur sous vide et l'on recueille le sel de sodium de l'acide 3,5- dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque.
La solubilité du sel de sodium est de 78,6 g/ 100 cc d'eau, soit 57,4 g/100 cc de solution, à 250 C. La densité de la solution saturée est de 1,303 à 250 C.
Exemple 3
On agite 53 g d'acide 3,5-diamino-2,4,6 tri-iodobenzoïque (0,1 mol) obtenu selon 1'exemple 2 avec 150 cc d'anhydride butyrique et on ajoute une petite quantité (1,5 cc) d'acide sulfurique concentré. Il se dégage de la chaleur et la couleur du mélange vire du brun foncé au gris. On agite et on chauffe au bain de vapeur pendant une demi-heure, puis on refroidit au bain de glace. On sépare par filtration l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque brut. Quand il est presque sec, on l'agite pendant une heure dans 400 cc d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique étendu. On filtre le produit solide, on le lave à. l'eau, puis on le dissout dans 200 cc d'hydroxyde de sodium N.
On traite cette solution du sel de sodium de l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque au moyen de charbon de bois activé, puis on filtre. On acidifie la solution ainsi obtenue au moyen d'acide chlorhydrique, ce qui provoque la séparation de l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri iodobenzoïque sous forme d'un solide beige clair. On sépare l'acide par filtration et on le fait recristauiser au sein d'un mélange d'alcool et d'eau. On mélange les 40 g d'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque recristallisé, humide et de couleur crème, avec les produits provenant. de deux opérations précé- dentes. On soumet le mélange des acides à une nouvelle purification en passant par le sel d'ammonium comme il est dit dans 1'exemple 2.
On recueille le sel d'ammonium de l'acide 3,5dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque sous forme d'un solide de couleur crème clair. On le dissout dans un minimum d'eau chaude, on le traite à l'aide de charbon de bois activé et on filtre. L'acidification du filtrat au moyen d'acide chlorhydrique concentré provoque la séparation de l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6 tri-iodobenzoique sous forme d'un solide cris taRis6 blanc qui noircit à 2900 C, mais ne fond pas au-dessous de 340 C. Rendement : 66,4 g.
Calculé pour Cl5Hl7I3N204 : équivalent de neutralisation, 670, 07 ; 1 = 56,82. Trouvé : équivalent de neutralisation, 670,01 ; I = 56,3.
Pour obtenir le sel sodique de cet acide, on opère de la mme manière que dans les exemples 1 et 2.
Exemple 4
On délaye 53 g (0,1 mol) d'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoique obtenu selon 1'exemple 1, avec 80 cc d'anhydride n-valérique et 50 cc de benzène. L'addition d'une petite quantité (1,5 cc) d'acide sulfurique concentré, avec agitation, provoque un dégagement de chaleur et la couleur de la bouillie vire du brun foncé au gris foncé. On agite la bouillie et on la chauffe doucement au bain de vapeur pendant quinze minutes, puis on refroidit au bain de glace. On sépare par filtration l'acide 3,5 divalérylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoïque. On laisse reposer une heure le produit au sein de 400 cc d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique étendu, puis on filtre et on lave à l'eau.
On dissout le solide gris clair ainsi obtenu dans 150 cc d'hydroxyde de sodium N et on traite la solution ainsi obtenue de sel de sodium de l'acide 3,5-di valérylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoïque au moyen de charbon de bois activé, puis on filtre. On ajoute au filtrat une solution de 8 g de chlorure d'ammonium dans 60 cc d'eau et le sel d'ammonium de l'acide'3, 5-divalérylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque se sépare immédiatement sous forme d'un solide de couleur beige.
On sépare ce sel par filtration, on le dissout dans un minimum d'eau chaude, on le traite à l'aide de charbon de bois activé et on filtre la solution. L'acidification du filtrat au moyen d'acide chlorhydrique provoque la séparation de l'acide 3,5-divalérylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque sous forme d'un précipité volumi- neux d'aiguilles beige clair. On recueille par filtration le précipité et on le fait recristalliser au sein d'un mélange par parties égales d'alcool et d'eau. On mélange le produit ainsi obtenu avec 12 g d'acide provenant d'une opération précédente, puis on purifie à deux reprises en passant par le sel d'ammonium comme il est dit dans 1'exemple 2.
On dissout le sel d'ammonium purifié de 1'acide 3,5-divalérylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque dans 1'eau. chaude, on le traite à l'aide de charbon de bois activé et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique.
On obtient ainsi 41 g d'acide 3,5-divalérylamino-2,4,6-tri-iodobenzoique pur après séchage à 100o C pendant cinq heures. Calculé pour Cl7H2lI3N204 : équivalent de neutralisation, 698,12 ; I = 54,5. Trouvé : équivalent de neutralisation, 680 ; 1 = 53.
On a déterminé les toxicités de ces composés administrés par voie intraveineuse en solution aqueuse, à l'état de sel sodique, sur la souris blanche mâle. Les injections sont effectuées dans la veine caudale latérale, à la main, à une vitesse déterminée de 0,05 cc en dix secondes. Les toxicités sont exprimées en dose léthale (50 /o de mortalité), dans les conditions d'essai.
Dose léthale, 50 /o
Acides mg/kg poids vif 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque 12 000 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque 20 000 environ 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque. > 10 000 3,5-divalérylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque > 3 000