Il est connu que les composés répondant à la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyléne comportant 2 à 6 atomes de carbone dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé par un groupe hydroxyle alors que Y1 et Y2 peuvent représenter de l'hydrogène ou bien un ou deux groupes hydroxyles, présentent de précieuses propriétés pharmacologiques. En particu- lier, de nombreux composés de ce type influencent le système de circulation.
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La Demanderesse a constaté que l'on peut obtenir des composés à précieux effet pharmacologique lorsqu'on prépare les composés répondant à la formule générale précitée dans laquelle l'un des groupes R1 ou R2 n'est pas lié directement mais par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène à un groupe phényle.
Aussi l'invention concerne-t-elle la préparation de composés répondant à la formuie générale
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dans laquelle R3 est un .groupe alkylène comportant 2 à 6 atomes de carbone,
R4 un groupe alkylène comportant 2 à 6 atomes de carbone et dans lequel l'un des atomes d'hydrogène peut être remplacé par un groupe hydroxyle, alors que
Y3 et Y4 sont de 1'hydrogène ou au moins un groupe hydro- xyle ou bien un groupe hydroxyle éthérisé ou estérisé.
Parmi les substances, répondant à la formule générale conforme à l'invention, sont particulièrement importantes celles pour lesquelles Y3 est un atome d'hydrogène, R3 un groupe éthylène (-CH2.CH2-) ou un groupe isopropylène (-CH.ÇH- ) lequel CH3 R4 un groupe alkylène hydroxyle dans/le groupe hydroxyle est lié à l'atome de carbone voisin du noyau phényle (un exemple d'un tel groupe R. est par exemple un groupe qui peut être représenté par les formules -CH.CH.OH- ou -CH2.CH.OH-) et Y4 un groupe CH3 hydroxyle se trouvent en position para et éventuellement éthérisé ou estérisé.
Dans ces deux derniers cas, le groupe éther est constitué de préférence par un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy ou bien le groupe éthersel est constitué par un reste d'acétyle.
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A titre d'exemple, on peut mentionner un composé répon- dant à la formule
EMI4.1
Ce composé excelle par un bon effet de dilatation des vaisseaux et, fait étonnant, il n'abaisse que très légèrement la tension artérielle. Une particularité très intéressante de ce composé est sa faible influence relative sur la fréquence du pouls. Cette particularité distingue ce composé des autres moyens connus.
Les composés conformes à l'invention peuvent être prépa- rés de plusieurs manières.
Dans un procédé appropriée on fait réagir un composé ré- pondant à la formule générale
EMI4.2
dans laquelle Y etR3 ont ;., la. signification 'déjà mentionnée, avec un compose répondant à la formule
EMI4.3
(dans cette formule R4 et Y4 ont éga- lement la signification déjà mentionnée), avec élimination de l'hydracide halogène. Au mélange de réaction on peut ajouter une,,substance qui est à même de lier L'hydracide halogène libéré mais qui ne réagit pas ou guère avec les compo- sants de la réaction.
De telles substances sont par exemple des sels d'acide volatil, par exemple le bicarbonate de potassium, ainsi que des bases organiques, par exemple une amine tertiaire telle que la pyridine, la collidine etc. et un excès de l'amide participant comme composant de réaction à la réaction peut être utilisé comme fixateur d'acide. Lorsque, dans cette formule, Y et Y4 représentent un ou plusieurs groupes hydroxyles, il est recommandable que ces groupes soient éthérisés pendant la réac- ,tien (par exemple à l'aide d'alcool benzylique) ou bien estérisés
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(par exemple à l'aide d'acide acétique d'acide toluène-sulphoni- que ou d'éther-sel éthylique d'acide chloroformique).
Après rétablissement la réaction, les groupes éther ou éthersel peuvent à nouveau être séparés. Cette séparation doit s'effectuer dans des conditions telles que la fixation par l'oxy- gène entre le noyau phényle et le groupe R3 ne soit pas interrom- pue. Si les groupes hydroxyles étaient éthérisés à l'aidé d'alcool benzylique, la liaison éther considérée peut être rompue sans que la liaison par l'oxygène entre le groupe phényle et le groupe R3 en soit affectée, en hydrogénisant les composés avec de l'hydro- gène, par exemple en présence d'un métal précieux comme cataly- seur .Comme métal précieux, on peut utiliser par exemple du palladium précipité sur du carbone actif.
La fonction éther-sel peut avantageusement être saponifiée à 1'aide de solution aqueuse diluée d'un acide ou d'un alcali par exemple d'acide acityque, d'acide chloridrique, d'acide sulfurique, d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium.
Il est également possible de préparer, suivant le pro- cédé indiqué ci-dessus, des composés conformes à l'invention dont le groupe R. comporte un groupe hydroxyle. Toutefois, pour la pré- paration de ces composés, il est alors recommandable que l'une des deux substances de départ, par exemple dans un composé répon- dant à la formule
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le groupe R4,comporte un groupe céto à l'endroit où doit exister, à l'endroit correspon- dant du produit à préparer, un groupe hydroxyle. Après la réac- tion avec un composé répondant à la formule
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le groupe céto doit encore être réduit en un groupe hydroxyle.
Cette réduction s'effectue, de préférence, à l'aide d'hydorgène en présence d'un catalyseur, par exemple du nickel, du platine, du palladium. Toutefois, le composé céto peut également être ,réduit suivant d'autres procédés, par exemple suivant le procédé
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de Meerwein-Ponndorf ou à l'aide à?wi amalgame d'a7.urniniw, d'une hydrure de lithium et d'aluminium, ou d'une hydrure de sodium et de bore.
De plus, les composés conformes à l'invention peuvent également être préparés en hydrogénisant un phénoxy-alcanone en présence de quantités moléculaires équivalentes d'une phényl- alkylamine., respectivement d'une phénylalcanolamine, ou d'une phénylalcanoneamine. C'est ainsi, par exemple, que l'on
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fait réagir du 1-phénox3r propanone-2 avec de la 2-phényl éthyl- amine-1, respectivement avec de la 3-phénylpropylamine-l ou de la 2-phényl-l-méthyléthyl amine-1.
Les exemples dans lesquels l'un des composants de la réaction est une phénylalcanolamine;, sont par exemple les raclions dans lesquelles on laisse réagir le 1-phénoxy propanone-2 avec du 1-phényl 2-amino éthanol-1,
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avec du l-phényl-2ni,na propanol-l, avec du 1-phényl-2-amino 2-méthyl propanol-3L ou avec du 1-phényl 5-amino pentanol-1.
Si l'un des edeposants de la réaction est un phénylamino-alcanone et l'autre un phénYla1kylcétone, la réaction peut s'effectuer par exemple entre les composants suivants a. l-phénoxypropaaone-2 et 1-(para hydroxyphényle) 2-amino propa- none-1 b. 1-ph4noxybutanone-.3 et 1-(para hydroxy phényle) 2-amino 2-mé- thyle propanone-3L. c. 1-phénoxy-propanone-2 et 1-(parahydroxy phényle) 3-amino butanone-1.
Etant donné que, pendant la réaction, il se produit une hydrogénisation., on obtient, dans tous les cas, directement les composés hydroxy désirés. De plus, dans ces cas, un ou plu- sieurs atomes d'hydrogène des noyaux de phényle peuvent être remplacés par un groupe hydroxyle, éventuellement éthérisé ou estértsé. Pendant ou après la réaction, ces groupes peuvent être transformés de la manière déjà mentionnée en composés hydroxyles
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correspondants. De nombreux composés conformes à l'invention com- portent un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique, de sorte que, lors de la préparation de ces composés, on obtient des mé- langes de stéréo-isomères et/ou d'isomères optiques. L'effet pharmocologique de ces composés peut être différent.
Le composé
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comporte trois atomes de carbone asymétriques. Pendant la syn- thèse de ce composé, il peut donc se former quatre paires de chaque fois deux antipodes optiques. Lorsque ce composé est préparé par réduction catalytique de 1-(4'-benzyleoxy phényle)-2 (l'méthyle- 2'-phénoxy éthylamino) propanone-1 ou d'un sel de ce produit, par exemple le sel d'acide chlorhydrique, composé qui est préparé à son tour en faisant réagir du 2-amino-1-phénoxypropane avec du 1-(4'-benzyloxyphényl)-2-bromopropanone-1 on peut isoler du produit de réaction qui est constitué par un mélange de stéréo isomères, un seul mélange d'isomères optiques à bonnes propriétés pharmocologiques, par exemple en cristallisant les sels chlorhy- driques du mélange de stéréo isomère a l'aide d'eau ou d'un mé- lange d'éthanol et d'éther diéthylique.
Les composés confermes à l'invention peuvent s'utiliser tant en tablettes qu'en liquides pour l'usage oral ou qu'en liquides pour injections. Le liquide pour l'administration par gouttes peut se préparer par exemple en faisant dissoudre le composé conforme à l'invention et, en outre, du bisulfite de sodium, du méthylparaoxybenzoate,, du propylparaoxybenzoate et une petite quantité d'éthanol aqueux à 96% dans de l'eau distillée.
Les tablettes\pour l'usage oral peuvent se préparer en mélangeant un composé conforme à l'invention, par exemple à l'aide de sucre lacté, de sucre'en poudre, de fécule de pommes de terre et de talc et en comprimant le mélange en tablettes. Les liquides d'in-
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jection peuvent être prépares en mélangeant un composé conforme à l'invention avec de la glycérine et du métabisulfite de sodium et en diluant ce mélange avec de l'eau distillée.
Exemple de réalisation Ia. -
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Hydrochlorure de 1-(.' hydroxyphényl)-2-(lnéthyl- 2'- phénoxy-éthylamino) propanol-1 (Formule I).
A une solution de 30,7 gr. (0,203 molécule/gr) de
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1-phénoxy-2-aminopropane dans 150 ml. d'éthanol, on ajoute 31,9 gr (0,100 mol/gr.) de 1-(4'-benzyl-oxyphényl)-2-bromopropanone-l.
On chauffe le mélange jusqu'à la température d'ébullition et on bout ensuite la solution pendant trois heures dans un réfrigé- . rant à reflux. On distille ensuite en grande partie l'éthanol , dans le vide, et au résidu, on ajoute environ 150 ml d'éther diéthylique. Le sel d'acide bromhydrique cristallisé du 1-phénoxy- 2-aminopropane est filtré et lavé à l'aide d'éther diéthylique.
Le produit de filtrage éthylique est acidifié à l'aide de 50 ml
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d'acide chlorhydrique 4-N /'< et on agite énergiquement cette solution.
Le produit obtenu de 1-(4'-benzyl-oxyphényl)-2-(I'méthyl-2' phénoxy-éthylamino) propanone-1 est filtré., lavé à l'eau, et ensuite à l'éther diéthylique. La substance est ensuite séchée dans le vide.
Le rendement est de 37,7 gr. c'est-à-dire 89% du
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rendement théorique rapporté au 1-(.'-benzyloxyphényl)-2- bromopropanone-1. La substance obtenue est jaunâtre et,fond, en se décomposant, à une température de 197-198 C
EMI8.5
ExeMple de réalisation I b. -
On dissout 21,89 gr de sel chlorhydrique, obtenu suivant l'exemple de réalisation précité, dans 600 ml d'éthanol aqueux à 80%. Après addition d'un catalyseur palladium-carbone, on hydrogénise cette solution à la température ambiante normale sous une pression d'hydrogène d'environ 1, 1 atmosphère. Après l'absorption de 2 mol.gr. d'hydrogène, on filtre le catalyseur et on vaporise le produit de filtrage dans le vide jusqu'à la
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cristallisation.
Ensuite, on dissout le tout par chauffage dans une quantité aussi petite que possible d'eau et, après refroidis- seraent., on filtre la substance cristallisée. Après lavage à l'eau, le produit est séché dans'le vide. Le rendement est de 6,80 gr. c'est-à-dire 39% du rendement théorique possible. Le produit cristallisé à l'aide d'eau fond à une température de.
203-204 C.
Le spectre d'absorption U.V. de la substance dissoute
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dans de l'éthanol,exempt d'eau présente les valeurs caractéristi- ques suivantes
EMI9.2
(,À max 2700 i) = 2740 8 (;\max 2760 2) = 2900 De l'hydrochlorure, on réalise la base en ajoutant à une solution aqueuse de l'ammoniaque dilué. La base est cristallisée à l'aide de méthanol exempt d'eau. Le point de fusion de la base est de 102,5 à 103,5 C..
Exemple de réalisationII.-
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Hydrochlorure de 1-(4e-hydroxyphényl)-2-(1-9-méthyl- 2'-phénoyréthylanino)ropanol-1. (Formule I) Une solution de 10 gr. (0,0235 mol.') d-Phydrochlorare de 1-(4'-benzyloxyphényl)-2-(1'-méthyl-2-phénoxyéthylaaino) propanone-1-, obtenu de la manière mentionnée dans l'exemple la, dont de l'éthanol aqueux à 80% est ajouté à un catalyseur ' constitué par 0,1 gr- de palladium et 1 gr. de carbone d'adsorp- tion. Cette suspension est hydrogénisée jusqu'à absorption de 0,0235 mol.gr. d'hydrogène après quoi le catalyseur est filtré.
On distille l'éthanol dans le vide et le résidu est cristallisé
EMI9.4
à l'aide d'eau distillée. On obtient 5,8 gr. d'hydroc'hlorure de 1-(/'-hydroxyphényl)-2(li-n.éthy3.e.2'-phénoxy éthylamino) pro- panone-1 c'est-à-dire 74% du rendement théorique possible, rap-
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porti aux composés benzyloxy correspondants. Le spectre d'ab- sorption de la substance dissoute dans de l'éthanol exempt d'eau' présente les valeurs caractéristiques suivantes :
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a. 2870 i = 17100 #(#max 2790 Si = 16300.
Le sel chlorhydrique de l'hydroxycétone ainsi préparé
EMI10.2
est hydroàénisé de la manière indiquée dans l'exemple IJ2 jusqu'à absorption de 1 mol.gr. d'hydrogène par mol.gr. du composé à réduire. On isole le composé hydrogénisé d'une manière analogue à celle décrite dans ledit exemple. exemple .de réalisation III.-
EMI10.3
Hydrochlorure de 1-(4'-hydroxyphényl)-2-méthyl-2r (l'-méthyl-2'-phénoxyéthylamino)éthane. (Formule II).
Après addition de 0,10 gr. de dioxyde de platine., une
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solution de 2192 (0,0188 mol.gr.) de 1-@'-hydroxyphényl)-pro- panone-2 et de 2,88 gr. (0,;0188 mol.gr.) de 2-amino-1.-phénoy¯ propane dans 60 ml d'éthanol est hydrogén3.se jusqu'à absorption de 0,0188 mol.gr. d'hydrogène. Ensuite, on filtre le catalyseur et on ajoute au produit de filtrage 9,4 ml. diacide chlorhydrique 2 N. Ensuite, on vaporise cette solution dans le vide jusqu'à ce que le volume du résidu soit de 20 ml. Ce résidu est dilué à l'aide de 30 ml d'eau et ensuite extrait à l'aide d'éther dié - thylique. La solution extraite est vaporisée dans le vide jusque ce que le poids du résidu soit d'environ 16 gr. On laisse cris- talliser le résidu à la température ambiante normale.
Le composé obtenu est une substance répondant à la formule mentionnée dans le préambule de cet exemple de réalisation. Le point de fusion de cette substance est de 205-207 C.
Le spectre d'absorption de la substance dissoute dans de l'éthanel exempt d'eau présente les valeurs caractéristiques
EMI10.5
.ui v lU) te 8 :
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[(À max 2700 i) = 2740 ( max 2760 i) 2980 exemple de réalisation IV.- Hydrochlorure de 1-(4'-hydroxyphényl)-2-(1' éthyl-2'- phénoxyéthylamino)propanol-1 (Formule I).
D'une manière analogue à celle décrite dans 1-*exemple III, une solution éthanolique de 3,00 gr. (0,020 mol.gr.) de
EMI11.2
1-phénow-propanone-2 et de 3,90 (0,020 mol.gr.) 1-(4'-hydroxy- phényl-2-amino propanone-1 est hydrogénisée jusqu'à un vo- lume correspondant à l'absprption de 0,040 mol.gr. d'hydrogène.
Un traitement, analogue à celui suivi dans l'exemple III, du mélange de réaction fournit 0,47 gr (0,0014 mol. gr.) c'est-à-dire 7% du composé mentionné dans le préambule de cet exemple.
Exemple de réalisation V.
EMI11.3
Hydrochlorure de 1-phényl -(l'éthyl-2'-phénoxy- éthylamino) propanol-1 '(Formule 111).
De la manière exposée dans 'l'exemple la, on obtient à partir de 42,6 gr (0,200 molgr) de 1-phényl-2-bromo-propa- none-1 et 60,4 gr. (0,400 mol.gr.) 1-phénoxy-2-aminopropane,
EMI11.4
16 gr (0,047 mol. gr. 24%) d'hydroch1.orure de l-phényl-2- (l'néthyl-2'-ph±noxyôthylanino)propanone-1. Cette substance contient 1 mol.gr. d'eau de cristallisation et fond telle quelle à environ 114 . La substance exempte d'eau fond à une température comprise entre 171 et 173 C.
Par hydrogénisation de la manière décrite dans 1'-exemple 1b de 16,9 gr- (0,050 mol.gr) de cette substance on obtient 9,0 gr. (0,028 mol. gr. = 56%) du composé spécifie dans le préam- bule de cet exemple. Le point de fusion est de 185-187 C.
Le spectre d'absorption U.V. de la substance dissoute dans de l'éthanol exempt d'eau présente les valeurs caractère @iques suivantes.
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EMI12.1
( max 26'0 ) = 1440 #(#max 2690 Si) = 1760 #(# max 2750 ) = 1460 exemple deréalisation VI. -
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Hydrochlorure de 1-(.' hydrophényl)-2-(2'-phénoxy- éthylamino) propanol-l-(formule IV).
Suivant le procédé décrit dans l'exemple la on obtient
EMI12.3
à partir de 13,0 gr (0,050 mol.gr.) de l-(4'-benzyloxyphényl)- 2-bromopropanone-1 et de 13,9 gr (0,100 mol.gr.) de 2-phénoxy éthyiamine, 8,6 gr. (p,02T, mol.gr. = !l.2,) d'hydrochlorure de 1- (,'-benzyloxyphén,yl) 2-(2'-phénoayéthrlemino)propanone.-.- à point de fusion de 176-177 C.
En hydrogénisant cette substance de la manière indiquée
EMI12.4
dans 12exemple Ib, on obtient à partir de 6,15 gr. (0,015 mol.gr.) du composé précité, '4,50 gr. (0, 0132 mol. gr) c$est-à-dire 88% du composé mentionné dans le préambule de cet exemple. La substance contient un mol.gr. d'eau de cristallisation; son point de fusion est de 133-137 C. Le point de fusion de la substance exempte d'eau est de 184-185 C.
Le spectre d'absorption U.V. du composé exempt d'eau de l'éthanol exempt d'eau présente les valeurs caractéristiques suivantes :
EMI12.5
6(<\ max 2700 1) = 2760 'h¯, max 27 60 = 2gg0 ExgMUl,e de réal i saian, VII.
Hydrochlorure de 1-(4'-hydroxyphényl)2- , l'-thyl-2'- (4"-hydroxyphénoxy) éthyl-amino] propanol-1 (Formule V).
Du 1-(4tbenzyloxyphénoxy) propanone -2- (point de fusion
EMI12.6
76,5 - 77,50C), on prépare l'oxime (point de fusion 132-1.33,5 C)
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et l'on réduit cette substance à l'aide de LiA1H4 enl-méthyl-2-
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(4'-benzy10xyphénoxy)-éthylane-l (point de fusion 100-3.03 , point de fusion de l'hydrochlorure 205-207 C).
De la manière exposée dans l'exemple Ia on obtient à partir de 1,47 gr. (0,0046 mol.gr.) de 1-(4'-benzyloxyphényl)- 2-bromopropanone-l et de 2,43 gr. (0,0095 mol. gr) de 1-méthyl-
EMI13.2
2-(.'-bpnzyloxyphénoxy)éthylamine, 1,95 gr. (0,0037 mol.gr.
= 81% ) d'hydrochlorure de 1-(43-benzyloxyphényl)'2- l'-méthyl -2'- (4't-benzyloxyphénoxy) éthylam1noJ propanone-1. Le point de fusion est de 207-209 C.
Cet hydrochlorure (1,41 gr. = 0,00265 mol.gr.) est hydro- génisé à l'aide d'un catalyseur au palladium et au carbone, comme il est mentionné dans l'exemple 1b jusqu'à absorption, par mol.gr., de 3 mol. gr. d'hydrogène.
De la manière déjà indiquée (exemple Ib), on isole du produit filtré 0,85 gr. = 0,00229 mol.gr. = 86% d'hydrochlorure
EMI13.3
de l-('-hydroxyphényl)-2- l'-.thyl-2'-(." hydroxyphénoxy) éthylamino] propanol-1. La substance contient 1 mol. gr. d'eau de cristallisation et ne comporte pas de point de fusion nette- ment déterminé.
Le spectre d'absorption U.V. de la substance dissoute dans de l'éthanol exempt d'eau présente la valeur caractéristique suivante :
EMI13.4
1(À 2850 À) = 3950 xe 1.e de éalisation VIII.- 1--(3", 4'-dihydroxyphényl)-2-(l'-méthyl-2' phénoxy- éthylamino)-éthanol-l. (Formule VI).
A une solution de 39,5 gr. (0,26 mol.gr.) de 2-amino-1-
EMI13.5
phét1.t)Xypropane dans 60 ml de propanol-2 exempt d'eau on ajoute 1'r2 gr (0,087 mol. gr) de 1-(3',4'-dihydroxyphényl)-2--chloroéthanone- 1.
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Le mélange est agité pendant une heure à une température' de 60 à 65 C dans une atmosphère d'azote et est ensuite acidifié à l'aide de 35 ml d'acide chlorhydrique 5 N.
Le propanol-2 est enlevé par distillation dans le vide et le résidu est dilué avec de l'eau distillée jusqu'à environ 1 litre. Cette solution est filtrée et est ensuite vaporisée dans le vide jusqu'à environ 100 ml, après quoi on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique (poids spécifique 1,19).
Cette addition provoque la cristallisation d'hydrochloru-
EMI14.1
re de 1-(3',l'-dihydro phényl)-2-(2'-phénoxy-l' méthyl-éthyl- amino) éthanone-1. Ce produit est filtré, lavé à l'eau et cristal- lisé à l'aide d'eau. Le rendement est de 11,5 gr (0,034 mol.gr. = 39%). Le point de fusion est de 188-189 C.
Le spectre d'absorption U.V. de la substance dissoute dans de l'éthanol exempt d'eau présente les valeurs caractéristi- ques suivantes #(# max 2250 ) = 17900
EMI14.2
f(Àmax 2775 i) = 11300 #(# max 3100 ) 8650 On prépare aussi cette substance en mélangeant 17,7 gr.
EMI14.3
(= 0,043 mol. gr) de ¯l-(3''.'-dibenzylox3rphényl)-2-bromoéthanone-1 avec 19,6 gr. (0,13 mol.gr) de 2-amino-1-phénoxypropane. Le mélange chauffe et le composé de brome se dissout. Ensuite on isole, de la manière indiquée dans l'exemple la, l'hydrochlorure
EMI14.4
de 1-(3-le4-9-dibenzyloxyphényl)-2-(I-'-méthyl-2-1-phênozyéthylamino) éthanone-1. Rendement 16,0 gr. = 0,031 mol.gr. = 72%.
Le point de fusion est de 164-166 C. Cette substance (10,4 gr = 0,020 mol,gr.) est débenzylée en hydrogénisant le composé dans l'éthanol, après , addition d'un catalyseur palladium-carbone, jusqu'à, absorption de
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EMI15.1
zozo mol.gr.d-Ihydrogène, après quoi l'hydrochlorure de 1-{3'4'- dihydrozyphényl)-2-(2'-phénoxy-l'-méthyléthylamino) éthanone-1 déjà mentionné est isolé de la manière indiquée dans l'exemple II.
Rendement 3,80 gr. (0,0110 mol.gr. = 56%). Le point de fusion est de 186-188 C. On dissout 3,0 gr. (= 0,0089 mol.gr) du composé obtenu de l'une des deux manières précitées dans de l'eau distillée et on hydrogénise cette solution comme décrit dans les exemples précédents jusqu'à absorption par la substance de 0,008 mol.gr. d'hydrogène. Le catalyseur est ensuite filtré et du produit du filtrage on obtient, après vaporisation jusqu'à-, un plus petit volume et qu'il est rendu ammoniacal, la base 1-
EMI15.2
(3' -4' dihydroayphényl) 2-(lthyl 2-phc:no-thylamino) éthanol-1.
Rendement 1,7 gr. (0,0056 mol.gr. = 63% ). Point de fusion 85-90 C avec décomposition.
Spectre d'absorption U.V.
#(# max = 270 m ) 3070 #(# max = 276 m ) = 3830
RESUME
EMI15.3
--....-------..
1.- Composés répondant à la formule générale
EMI15.4
ou des sels de ces composés, formule dans laquelle R3 est un groupe alkylène comportant 2 à 6 atomes de carbone., R4 un groupe alkylène comportant 2 à 6 atomes de carbone et dans lequel un des atomes d'hydrogène peut être remplacé par un groupe hydroxyle alors que Y3 et Y4 sont de l'hydrogène ou au moins un groupe hydroxyle ou bien un groupe hydroxyle éthérisé ou estérisé.
2.- Des composés répondant à la formule générale
EMI15.5
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ou des sels de ces composés, formule dans 2 quelle R3 et R4 ont la signification donnée sous 1.
3. - Composés répondant à la formule générale :
EMI16.1
ou des sels de ces composés, formule dans laquelle R4 et R4 ont la signification indiquée sous 1. ' 4.- Composés répondant à la formule générale :
EMI16.2
ou des sels de ces composés., formule dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée sous 1.
5. - Des composés répondant à la formule générale :
EMI16.3
ou des sels de ces composés, formule dans laquelle Y3' R3 et Y4 ont la signification indiquée sous 1, alors que le groupe R4 est un groupe alkylène comportant 2 à 6 atomes de carbone dont
EMI16.4
1$atome de carbone voisin du groupe t un groupe hydroxyle. 'Y4 6.- Un composé répondantà la formule :
EMI16.5
ou un sel de ce composé.
7.- Un composé répondant à la formule :
EMI16.6
ou un sel de ce composé.
. 8.- Un composé répondant à la formule :
EMI16.7
ou un sle de ce composé...
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9. - Un composé répondant à la formule :
EMI17.1
ou un sel de ce composé.
10.- Un composé répondant à. la formule :
EMI17.2
ou un sel de ce composé.
11.- Un composé répondant à la formule
EMI17.3
ou un sel de ce composé.
12. - Procédé de préparation de composés tels .que spéci- fisés sous 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale :
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ou un sel de ce composé, avec un composé répondant à la formule générale
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dans laquelle Y3' R3 et R4 et Y4 ont la signification déjà mentionnée alors que Hlg est un atome d'halogène, et après la réaction, les groupes Y3 et Y4' éventuellement estérisés ou éthérisés, sont séparés en groupes hydroxyles correspondants.
13. - Des formes de réalisation du procédé spéeifié sous 12, pouvantprésenter en outre les particularités suivantes, prises
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séparément ou en combinaison : a) la réaction est effectuée en présence d'un fixateur d'aci- de, de préférence une aminé tertiaire telle que la pyridine ou la collidine; b) le composé
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se trouve en excès dans le mélange de réaction; c) on fait réagir un composé répondant à la formule:
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ou un sel de ce composé, avec un composé répondant à la formule gé- nérale
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formules dans lesquelles R, R4 et Hlg ont la signification déjà mentionnée alors que Y3 et/ou Y4 représentent au moins un groupe hydroxyle éthérisé par un groupe benzyle et, après la réaction, le groupe éthérisé Y3 et/ou Y4 est séparé par une hydrogénation catalytique, de préférence en présence d'un métal précieux;
d) le procédé est utilisé pour'la préparation de composés tels que spécifiés sous 1. dans lesquels le groupe R4 porte un groupe hydroxyle, en faisant réagir un composé répondant à la formula générale
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ou un sel de ce composé avec un cétone halogène répondant à la formule
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dans lequel l'oxygène est lié à un atome de carbone qui.. dans le composé à préparer finalement, doit porter un groupe hydroxyle alors qu'après la réaction, on réduit le groupe céto, de préférence ,par une hydrogénisation catalytique;
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e) On hydrogénise un phénoxyalcanone répondant à la formule générale:
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en présence de quantités moléculaires égales d'un composé répon- dant à la formule générale :
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formules dans lesquelles Y3, Y4' R3 et R4 ont la signification déjà mentionnée, en ce sens que R3 comporte un atome d'hydrogène céto lié à l'atome de carbone qui doit former une liaison avec l'atome d'azote, tandis que R4 peut comporter un atome d'oxygène à liaison doubler f) On prépare un mélange d'isomères optiques du compose
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en faisant réagir du 2-amino-1-phénoyxpropane avec du 1-(4'- benzyloxyphény1)-2 bromopropanone-1, en hydrogénisant par voie :
catalytique le produit de réaction et en cristallisant le mélange obtenu d'isomères de 1-(4'benzyloxyphény1)-2-(1'-méthyl-2'-phénoxy- éthylamino) propanol-1 sous forme de sel, par exemple en cristalli- sant les chlorures} ' g) la cristallisation s'effectue à l'aide d'eau; h) la cristallisation s'effectue à l'aide d'un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique.
14.- Procédé de préparation de produits pharmaceutiques caractérisé en ce que 'on transforme en tablettes, en liquide à aclministrer par gouttes ou en liquide d'injection une substance telle que spécifiée sous 1 à 11, en concentrations appropriées.