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"Procédé de préparation de 1-(p-oxyphényl)-1-oxy-2-(aralcoyl- amino)-propanes".
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On a constaté que les composés de formule générale :
EMI2.1
possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et précieuses au point de vue thérapeutique .
Dans la formule susindiquée, R désigne un radical hydrocarboné bivalent contenant 2 à 5 atomes de carbone et se présentant, de préférence, sous forme d'une chaîne droite ou d'une chaîne ramifiée par la substitution d'un atome d'hydrogène par un radical CH3 Comme exemples de ra- dicaux hydrocarbonés convenables, on peut citer les ra- dicaux suivants :
EMI2.2
La préparation des composés de formule I peut se faire de diverses manières. Ainsi, on peut les obtenir par hydrogénation de cétones de formule générale:
EMI2.3
II dans laquelle R1 désigne de l'hy drogène ou un radical le capable de se séparer avec l'hy drogène, tel que radical benzyle, et R a la signification mentionnée ci-dessus.
Pour exécuter l'hydrogénation, on peut appliquer les méthodes de réduction d'aminocétones similaires décrites dans la littérature technique . Cependant, l'hydrogénation
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se fait, de préférence, catalytiquement en présence de catalyseurs à base de métaux nobles, particulièrement ceux- à base de palladium. Pour cette hydrogénation, on part, en général, de sels des composés de formule II et on ob- tient des sels des composés dérivés de formule I .
Toute- fois, lorsqu'on tente, lors de l'hydrogénation des sels des cétones de formule II, de remplacer le catalyseur à base de métal noble coûteux par un catalyseur de coût modic,- que à base de nickel, spécialement par le nickel de Rancy, on remarque, non sans surprise, que, par exemple lors de l'hydrogénation d'un sel, tel que le bromhydrate d'un composé de formule générale II, dans laquelle Rl désigne un radical C6H5-CH2-, ce radical benzylique se sépare ra- pidement en formant une phénylcétone de formule générale II, dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, et que l'hydrogéna- tion ne se poursuit plus. On obtient ainsi, avec des ren- dements quantitatifs, des composés non substitués en OH de formule générale II et non les aminoalcools recherchés de formule générale I.
Pour obtenir ceux-ci à partir des composés de formule II, on doit, d'après les expériences faites jusqu'à ce jour, continuer à hydrogéner au moyen de palladium, le composé de formule I se formant alors par .fixation d'une molécule supplémentaire d'hydrogène. Il n'est donc pas possible, lorsqu'on exécute le mode opéra- toire décrit ci-avant d'éviter l'emploi de catalyseurs à base de métaux nobles.
On a constaté à présent que l'on peut réaliser facile- ment et rapidement l'hydrogénation de composés de formule générale II en composés de formule générale I à l'aide de catalyseurs, à base de nickel et, en particulier, à l'ai- de de nickel dé Raney, si à la solution, qui a, par exem- ple, été préparée par-hydrogénation d'un sel de II (R. = C6H5-CH2-) , à l'aide de nickel de Raney ou par une
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autre méthode quelconque, on ajoute 1 équivalent d'alcali pamolécule du sel à hydrogéner, sous forme de NaOH, KOH ou un autre alcoolate correspondant, et si on traite ensuite cette solution au moyen d'hydrogène en présence de nickel de Raney.
Par ce traitement une molécule d'hydrogène est fixée et les composés libres de formule I s'obtiennent par une réaction aisée et rapide .
On peut également ajouter d'avance 1 équivalent d'al- cali, lors de l'hydrogénation d'un sel de l'aminocétone de formule générale II au moyen de nickel de Raney, ou employer les bases libres de formule générale II.
Les cétones nécessaires comme matières de départ pour l'hydrogénation sont faciles à obtenir par transformation d'alpha-halogéno-p-oxypropiophénones, de leurs esters d'aci- des carboxyliques ou de leurs éthers d'alcools, dont les radicaux se laissent scinder ou séparer avec de l'hydrogène, tels que l'éther benzylique à l'aide d'aralcoylamines,telles que l'alpha-, la béta-phényléthylamine, la gamma-phénylpro- pylamine ou l'alpha-méthyl-gamma-phénylpropylamine.
Si l'on part de p-benzyl-oxy-alpha-halogéno-propiophénone pour la préparation de ces matières de départ, il est préférable, lors de la transformation de ce dernier composé avec une aralcoyl- amine comportant de 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne aliphatique, d'amener des quantités équimoléculaires des composés en réaction l'une avec l'autre, en l'absence de solvants.
Lorsqu'on opère dans de telles conditions, la p-ben- zyl-oxy-alpha-bromo-propiophénone (III) par exemple réagit facilement avec du 1-phényl-3-amino-butane (IV-), pour
0 former de la (l-méthyl-2-p-benzyl-oxy-phényl-2-oxo-éthyl)- (1'-méthyl-3'-phényl-propyl)-amine (V),selon le schéma de réaction suivant : .
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Si, lors de l'hydrogénation susindiquée des cétones de formule générale II en vue d'obtenir des composés de formule générale I, on part de phénylméthyléthers, par exemple d'un éther benzylique, de ces cétones, on peut, suivant les conditions d'hydrogénation mises en oeuvre et l'activité du catalyseur employé, par exemple du palladium , arriver en un seul stade opératoire, à réduire le groupe cétonique et à séparer le radical benzylique du radical hydroxyle phénolique . On peut cependant procéder également, de façon à séparer le radical benzylique et à réduire le groupe cétonique successivement et dans l'or- dre désiré, la réaction étant, toutefois, exécutée, de préférence, de telle sorte que le radical benzylique est d'abord séparé et que le groupe cétonique est ensuite réduit.
La séparation du radical benzylique peut également s'obtenir par chauffage avec des acides minéraux.
Un autre procédé de préparation des nouveaux composés de formule générale I consiste à transformer un éther ou ester de formule générale suivante :
EMI5.2
dans laquelle R2 désigne un radical phényl-méthyle, / carbonique ou sulfonique, en composés à groupes hydroxy- les libres. Cette transformation peut se faire par des méthodes connues* Ainsi, dans le cas où R2 désigne un radical phényl-méthyle , on peut opérar pardéshydrogé- @
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nation en présence de catalyseurs au palladium ou par chauffage avec des acides minéraux, tandis que, dans le cas où R2 désigne un radical acide sulfonique, on peut opérer par saponification au moyen d'un alcali.
La préparation des matières de départ pour cette forme d'exécution de l'invention se fait de façon analo- gue à celle des matières de départ pour le traitement d'hydrogénation spécifié ci-dessus, par transformation d'alpha-halogéno-p-oxy-propiophénone au moyen d'aral- coylamines, des oxy-propiophénones devant cependant être employées, dans lesquelles le groupe hydroxyle phé- nolique est substitué par un radical phényl-méthyle ou un radical acide sulfonque , notamment par un radical acide p-toluène sulfonique .
Suivant une autre forme d'exécution du procédé se- lon l'invention, on peut transformer la 1-(p-oxyphényl)- propane-dione-(1,2) de formule suivante :
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dans laquelle le groupe hydroxyle phénolique peut être substitué par le radical R2 d'un acide carbonique ou sulfonique ou par un radical phénylméthyle, tel que le radical benzyle, avec des aralcoylamines, réduire dans les aldéhydes-ammoniaques ou bases de Schiff correspondantes prenant naissance comme produits inter- médiaires, par des méthodes connues et notamment par hydrogénation catalytique , la double liaison carbone- azote et la double liaison carbone-oxygène, et enfin séparer éventuellement le radical R2 des composés obte- nus .
Dans le cas de l'éther benzylique, la réduction et
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la séparation du radical benzylique peuvent également,ainsi qu'il a déjà été dit, s'effectuer en une seule fois par hydrogénation catalytique .
Enfin, on peut encore condenser des aralcanolamines de formule générale :
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dans laquelle R3 désigne de l'hydrogène, un radical . acide phénylméthyle, carbonique ou ¯acide' .,- sulfonique, avec des aralcoyl- ou aralcoylène-cétones ou aldéhydes, telles que l'acétophénone, le benzylacétone , la benzalacé- tone ou la phénylacétaldéhyde et l'aldéhyde hydrocinnami- que, et réduire simultanément ou subséquemment le produit de condensation obtenu.
Les aralcanolamines employées comme matières de départ peuvent être préparées par des méthodes connues et notamment par le procédé décrit dans les brevets allemands n 52.493 et 552. 244, selon lequel de la p-oxy-propiophénone ou ses dérivés, substitués dans le groupe oxy par un radical R3 déplaçable par l'hydrogène, tel que les radicaux benzyle et acétyle, est ou sont transformés, au moyen d'un acide ni- treux ou de ses esters, en isonitroso-dérivés, que l'on soumet ensuite à une réduction. Lors de la réduction cataly- tique, par exemple au moyen de palladium, on peut, lorsqu'au emploie des matières de départ dont le groupe oxy est substitué, réduire à la fois les groupes CO et NOH et sépa- rer le radical R3.
On peut cependant aussi séparer ou scin- der le radical R3 par un traitement spécial,par hydrogéna- tion en présence de catalyseurs à base de métaux nobles ou à l'aide d'acides. Enfin, la séparation du radical R3 peut être exécutée pendant ou après la condensation de l'aralcanolamine avec l'aralcoylcétone ou l'aralcoylaldé- hyde.
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Les aralcanolamines non substituées peuvent également être préparées en hydrogénant catalytiquement de la p-oxy- alpha-amino-propiophénone, en soumettant, de préférence,la phénone libre en suspension dans l'eau à une hydrogénation à température ambiante, en opérant soit en présence de catalyseurs à base de palladium à pression ordinaire ou à pression légèrement supérieure à cette dernière, soit en présence de catalyseurs à base de nickel et, en particulier, de nickel de Raney à haute pression.
Une autre possibilité de préparer les nouveaux compo- sés suivant l'invention consiste à mettre de lal-(p-oxyphé- nyl)-2-amino-propanone-(l) en suspension dans un solvant or- ganique , dans lequel elle est elle-même difficilement solu- ble, et à l'hydrogéner en présence d'une aldéhyde ou d'une cétone aromatique-aliphatique de formule générale suivante:
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dans laquelle R4 désigne un radical hydrocarboné aliphati- que bivalent et R5 désigne de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique monovalent, la somme des atomes de carbone de R4 et R5 s'élevant de 1 à 4.
Il est déjà connu de préparer des amines secondaires au départ d'une amine primaire et d'une aldéhyde ou d'une cétone, par hydrogénation catalytique des deux composés dans des solvants appropriés. La réaction se développe de façon que le groupe amino de l'aminé primaire se soude au groupe carbonyle de l'aldéhyde ou de la cétone, de ma- nière à former une aldéhyde-ammoniaque ou, par départ d'eam, une base de Schiff, les composés obtenus étant ensuite transformés en amine secondaire, par enlèvement d'une molé- cule d'hydrogène.
Cette réaction ne semblait pas pouvoir être appliquée à l'hydrogénation d'une alpha-aminocétone avec une aldéhy- de ou une cétone, étant donné qu'il fallait s'attendre à ce @
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que l'alpha-aminocétone, dans les conditions où elle de- vait réagir avec l'aldéhyde ou la cétone ajoutée, se sou- de à elle-même pour donner lieu, après formation d'une double aldéhyde-ammoniaque intérieure et séparation d'eau, à la formation d'une dihydropyrazine, qui se transformerait elle-même par perte de deux atomes d'hydrogène, en une pyrazine stable .
Il est, dès lors, très surprenant de constater que dans le cas particulier de lal-(p-oxyphényl)- 2-amino-propanone-(1), il est possible, par hydrogénation, catalytique avec une cétone ou une aldéhyde de formule gé- nérale II, d'obtenir avec de très bons rendements des com- posés de formule générale I.
La réaction se déroule selon le schéma suivant:
EMI9.1
Pour exécuter cette réaction, l'aminocétone, prépa- rée de manière usuelle, par exemple par transformation de p-acétoxy-alpha-bromo-propiophénone à l'aide d'ammonia- que aqueux , est mise en suspension dans des solvants or- ganiques, dans lesquels elle est elle-même difficilement soluble, la suspension obtenue étant additionnée d'une quantité équimoléculaire ou d'une quantité excédant légè- rement cette quantité équimoléculaire (par rapport à l'aminocétone) de cétone ou d'aldéhyde et le mélange obtenu étant agité avec de l'hydrogène, en présence d'un cataly- seur d'hydrogénation, à pression atmosphérique ou à pression élevée.
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Comme cétones, on peut employer, par exemple l'acé- tophénone, la benzalacétone ou la benzylacétone, tandis que comme aldéhydes on peut employer, par exemple, l'al- déhyde cinnamique ou l'aldéhyde hydrocinnamique.Comme solvants, on choisit ceux qui possèdent un pouvoir dissol- vant certain pour l'eau et qui ne contiennent aucun grou- pe carbonyle . Il est particulièrement avantageux d'employer des alcools inférieurs comme solvants. C'est ainsi qu'on emploie, de préférence, du méthanol, mais l'é- thanol et l'isopropanol peuvent également être utilisés.
Ces alcools peuvent être employés à l'état anhydre.
Toutefois , on peut également se servir d'alcools aqueux et notamment de méthanol à 80 %.
Comme catalyseurs d'hydrogénation conviennent le nickel de Raney ou des catalyseurs à base de métaux no- bles, tels que l'hydroxyde de palladium sur sulfate de baryum ou mousse de platine, mais de préférence l'oxyde de platine . Deux molécules d'hydrogène sont fixées lors de l'hydrogénation . L'aminocétone de départ se dissout et le composé dérivé de formule générale I se forme avec de bons rendements. Si l'aldéhyde ou la cétone employée contient, dans le radical R4, des doubles liaisons faci- lement hydrogénables, ces doubles liaisons sont saturées par fixation d'hydrogène . la préparation des milieux ou solutions réaction- nels se fait de la manière habituelle .
Comme le pro- duit final de formule générale Ia contient, lorsqu'on part, par exemple, de phénylacétone, de benzalcétone ou de benzylacétone (R4 = CH2 ou -CH2-CH2- , R5 = CH3), trois atomes de carbone asymétriques de valences diffé- rentes, la formation de quatre racémates stéréoisomères est possible .
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Exemples 1 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(gamma-phénylpropylamino)-propa- nol-(l) .
5,0 gr. de bromhydrate de 1-(p-oxyphényl)-2-(gamma- phénylpropylamino)-propanone-(l)fondant à 174 C sont agités dans 100cc de méthanol avec 0,2 gr. d'oxyde de platine , sous hydrogène. Après fixation d'une molécule d'hydrogène, l'hydrogénation s'arrête. On sépare le catalyseur par fil- tration, on chasse le méthanol et on fait cristalliser le résidu dans de l'alcool additionné d'un peu d'éther. Le produit obtenu qui est le bromhydrate du composé indiqué dans l'entête du présent exemple, fond vers 174 C. Il se produit avec la matière de départ fondant fortuitement à la même température, un fort abaissement du point de fu- sion.
La matière de départ peut être préparée de diverses manières. Ainsi, on peut,après benzylation de p-oxypro- piophénone à l'aide de chlorure de benzyle et de carbonate potassique dans du méthanol et bramuration subséquente, transformer la p-benzyl-oxy-alpha-bromo-propiophénone, par chauffage pendant une heure à 80 C avec de la gamma- phényl-propylamine, en bromhydrate de 1-(p-benzyl-oxy- phényl)-2-(gamma-phénylpropylamino)-propanone-(1) fondant à 209-210 C et scinder ce composé, en l'agitant, de manière connue, sous hydrogène avec un catalyseur au palladium pas trop actif, par exemple à l'aide de palla- dium sur sulfate de baryum, au sein de méthanol à 40%, de manière à former, par fixation d'une molécule d'hydrogè ne,
du toluène et du bromhydrate de 1-(p-oxyphényl)-2- (gamma-phénylpropylamino)-propanone-(1). Ce même composé peut également être obtenu en chauffant de la p-oxyphé- nyl-alpha-bromo-propiophénone, pouvant elle-même être obtenue par le procédé de von Auwers et Noll (Liebigs Annalen 535, page 247-1938) et . ; dissoute dans du benzè-
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ne , pendant une heure, au bain-marie avec de la gamma- phénylpropylamine.
2 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényl-propyl- amino) -propanol- (1).
5,0 gr. de bromhydrate de 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha- méthyl-gamma-phényl-propylamino)-propanone -(1) fondant à 141 C (eau) sont agités dans 150 cc de méthanol avec 1,5 gr. d'un catalyseur hydroxyde de palladium-sulfate de baryum à 10 %, sous hydrogène .Après fixation d'une molécule d'hy- drogène, l'hydrogénation est terminée . On filtre le cataly- seur, concentre la solution et précipite, par addition d'é- ther , le bromhydrate du dérivé mentionné dans l'entête du présent exemple. Ce bromhydrate fond à 214-215 C, après cristallisation dans de l'alcaal éthylique . La base mise en liberté par ce composé fond à 110-112 C.
La matière de départ est obtenue de manières analogues à celles indiquées dans l'exemple 1.
3 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényl-propylami- no)-propanol-(1).
1,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényl- propylamino)-propanone-(1) fondant à 147-148 C sont agités dans 25cc de méthanol avec environ 0,25 gr de nickel de Raney sous hydrogène . Après quatre heures la quantité d'hydro- gène correspondant à une molécule est fixée . On filtre le catalyseur et on obtient(avec un rendement de 70 % du rende- ment théorique), après avoir chassé le méthanol et'avoir cristallisé le résidu dans du méthanol, le produit indiqué dans l'entête du présent exemple . Ce produit fond à 111- 112 C. Dans la liqueur-mère se trouvent des dérivés stéréoiso- mères de même constitution.
La matière de départ est obtenue comme dans les exemples 1 et 2 et la base employée comme matière de départ est mise en liberté de la manière habituelle .
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4 ) Stéréoisomère de 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma- phényl-propylamino)-propanol-(1).
5,5 gr.. de bromhydrate d'un stéréoisomère (du composé mentionné dans l'exemple 2) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-mé- thyl-gamma-phényl-propylamino)-propanone-(l) fondant à 201 C (eau) obtenu, par exemple, par t ransformation de l'ester d'acide toluène sulfonique de l'aipha-bromo-p-oxy-propiophé- none avec du l-phényl-3-aminobutane, par cristallisation fractionnée du bromhydrate correspondant et séparation du ra- dical toluène sulfonyle au moyen d'un alcali, sont agités, comme dans l'exemple 2, dans 125 cc de méthanol avec 2,0 gr. d'un catalyseur hydroxyde de palladium-sulfate de baryum à 10 %, sous hydrogène . Le bromhydrate isolé de manière habi- tuelle, après fixation d'une molécule d'hydrogène, fond, après cristallisation dans de l'acide bromhydrique dilué à 215 -2l6 C.
La base libérée de ce bromhydrate fond à 139-140 C et son chlorhydrate à 223-224 C.
On arrive au même composé , si, comme dans l'exemple 3, au lieu du bromhydrate, on hydrogène la base libre fon- dant à 171-172 C dans du méthanol, en employant du nickel de Raney.comme catalyseur . L'hydrogénation de la base se laisse également exécuter dans de l'eau, lorsqu'on dis- sout la cétone de départ fondant à 171-172 C dans un équiva- lent moléculaire de lessive potassique aqueuse et lorsqu'on agiter ensuite sous hydrogène avec du nickel de Raney.
5 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(gamma-phénylpropylamino)-propanol-(1)
2,0 gr de 1-(p-oxyphényl)-2-(gamma-phénylpropylamino)- propanol-(l) substitué sur le groupe hydroxyle phénolique par le radical p-toluène sulfonyle , sont chauffés pendant 3 heures au bain-marie avec un excès de lessive potassique alcoolique à 10 %, jusqu'à ce qu'aucun trouble provenant de la présence de base inchangée ne se manifeste plus par addi-
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tion d'eau . En continuant le traitement de la manière habituelle, on obtient une solution éthérée de la base mentionnée dans l'entête du présent exemple . A partir de cette solution, on obtient;au moyen d'acide bromhydrique en solution éthérée ou aqueuse, le bromhydrate fondant à 174 C ou)au moyen d'un autre acide le sel correspondant.
La matière de départ est obtenue par bromuration de l'ester d'acide ptoluène sulfonique de la p-oxypropiophénone fondant à 78 C en dérivé alpha-bromé fondant à 75 C, par transformation de ce dernier dérivé au moyen de gamma-phénylpropylamine et par réduction du groupe cétonique . L'ester d'acide p-toluène sulfonique peut être obtenu, par la méthode de Sekera et Marvel (Journ. Amer. Chem. Soc. 55, page 345-1933) au départ de chlorure de p-toluène sulfonyle et de p-oxypropiophénone au sein de pyridine.
6 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényl-propylamino propanol-(l).
9,3 gr. du composé mentionné ci-avant, dont le groupe hydroxyle phénolique est substitué par le radical toluène sulfonyle, sont saponifiés au moyen de 50 ce de lessive sodique alcoolique à 10%, comme dans l'exemple 5. En continuant le traitement, on obtient la base mentionnée dans l'entête du présent exemple fondant à 111-112 C. Le chlorhydrate de cette base fond à 222-224 , tandis que la base comportant une molécule d'eau de cristallisation fond à 205-206 C.
La matière de départ est obtenue en traitant l'ester d'acide toluène sulfonique de l'alpha-bromo-p-oxypropiophénone obtenu dans l'exemple 5, au moyen de l-phényl-3-aminobutane, au sein de benzol, en transformant le bromhydrate fondant à 217-220 C (méthanol) obtenu en la base libre fondant à 70-71 C et en réduisant cette base, à l'endroit du groupe cétonique, au moyen d'isopropylate d'aluminium selon la de méthode/Meerwein- Ponndorf .
On constate avec surprise que, lors de cette dernière réduction, le- radical cidextoluène
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sulfonyle. n'est pas séparée Le chlorhydrate obtenu, en continuant le traitement de la manière habituelle et qui cons- titue le chlorhydrate de 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl- gamma-phényl-propylamino)-propanol-(l), dont le groupe hydroxyle phénoliquest substitué par le radical p-toluène sulfonyle et dont le point de fusion se situe à 228-230 c, livre, lorsqu'on le traite au moyen d'un alcali, la base libre fondant à 135- 136 C, laquelle base est alors soumise à une saponification.
7 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényle-propylamino)- propanol-(1).
2,8 gr. d'éther benzylique du dérivé mentionné ci-avant, fondant à 135-136 C (méthanol) pont agités, au sein d'un mélange à parties égales de méthanol et d'éthanol avec 1,0 gr. d'un catalyseur hydroxyde de palladium-sulfate de baryum, sous hy- drogène . En 30 minutes, le radical benzylique est séparé du groupe hydroxyle phénolique sous forme de toluène, par fixation d'une molécule d'hydrogène . En continuant le traitement à la manière habituelle, on obtient la base mentionnée dans l'entête du présent exemple et fondant à 110-112 C.
Léther benzylique employé comme matière de départ est obtenu en bromant l'éther benzylique de la p-oxypropiophénone, entraitant le dérivé alpha-bromé au moyen d'une molécule de 1-phényl-3-aminobutane, de préférence en l'absence d'un solvant, et en hydrogénant le bromhydrate obtenu en présence de diéthylamine au moyen d'oxyde de platine au sein de métha- nol ou en réduisant la base mise en liberté par ce bromhydrate, par la méthode de Meerwein-Ponndorf. Dans les deux cas, le radi- cal benzylique n'est pas séparé du groupe hydroxyle phénoli- que .
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$ ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényl-propylarino)- propanol-(l).
15,0 gr de bromhydrate de 1-(p-benzyloxyphényl)-2-(alpha-
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méthyl-gamma-phényl-propylamino)-propanone-(1) fondant à 235- 237 C ( en se décomposant ) sont mis en suspension dans 500 cc de mé-chanol le plus pur possible et agités avec 6,0 gr. d'un catalyseur hydroxyde de palladium-sulfate de baryum; à 10 %, sont hydrogène . Après fixation d'un peu plus de 2 molécules d'hydrogène, l'hydrogénation s'arrête.
Après séparation du cata- lyseur par filtration, lavage subséquent à l'aide de méhhanol et élimination de ce dernier, on obtient, avec le rendement pré- vu, le bromhydrate de la base mentionnée dans l'entête du pré- sent exemple, fondant à 214-215 C . Au lieu du catalyseur à l'hydroxyde de palladium, on peut aussi utiliser 25cc d'une solution de chlorure de palladium fraîchement préparée, addi- tionnée de 9 gr de noir animal.
La matière de départ est obtenue en chauffant au bain- marie, pendant une heure, des quantités équivalentes de p-benzyl- oxy-alpha-bromo-propiophénone et de l-phényl-3-amino-butane, en l'absence de solvant . On obtient un gâteau cristallin solide du composé employé comme matière de départ.
De manière analogue, on obtient, en traitant par les aral- coylamines correspondantes et en hydrogénant catalytiquement l'éther benzylique, les composés suivants :
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-1-(p-Oxyphényl)-2-( -phényl-.:éthylamino)-propanol-(1); point de fusion du chlorhydrate : 195 C; -l-(p-oxyphényl)-2-( o( -phényl-aéthylamino)-propanol-(l) ; point de fusion du bromhydrate : 208-209 , du chlorhydrate: 211-212 et de la base : 115-116 ; -1-(p-oxyphényl)-2-( -méthyl- -phényl-ethylamino)-propanol- (1) ; point de fusion au bromhydrate : 216 ; -1-(p-oxyphényl)-2-( -phénylpropylamino)-propanol-(l); point de fusion du chlorhydrate : 178-179 ; -l-(p-oxyphényl)-2-( Ù -phényl-butylamino)-propanol-(l); point de fusion du chlorhydrate :
143-145 , et -1-(p-oxyphényl)-2-(Ó-méthyl-Ù -phényl-butylamino)-propanol -(1).
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Le composé mentionné en dernier lieu a été obtenu à partir d'un mélange de chlorhydratesstéréoisomères, qui se séparent par cristallisation fractionnée dans l'eau. Le chlorhydrate le plus difficilement soluble fond à 222-223 C, tandis que celui qui est le plus facilement soluble fond à 185-186 C.
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9 ) 1-(p-oxyphényl)-2-alpha-méthyl-gamma-phényl-propylamino)- propanol-(l).
8,0 gr. de bromhydrate de 1-(p-benzyloxy-phényl)-2-(al- pha-méthyl-gamma-phényl-propylamino)-propanone-(1), qui a été préparé de la manière décrite dans l'exemple 8 et a été purifié par ébullition , à deux reprises, avec une quantité cinq fois plus grande d'acide acétique glacial et essor à 80 C. sont agi- tés dans 70cc de méthanol pur contenant 0,96 gr ( équivalent molaire) de KOH; avec 0,8 gr. de nickel de Raney, sous hydro- gène . Après quatre heures de traitement, 2 molécules d'hydro- gène sont fixées . Le catalyseur est alors séparé par filtra- tion , le filtrat est débarrassé de son solvant par chauffage à l'ébullition sous vide et le résidu est agité avec de l'eau pour éliminer le bromure potassique et enfin broyé avec du mé- thanol .
On obtient ainsi 3,7 gr. du composé mentionné dans l'entête du présent exemple, fondant à 110-112 (72 % de la théorie). Le restant des bases se trouve dans la liqueur-mère méthanolique, sous forme d'un mélange de stéréoisomères.
Si dans le mode opératoire décrit ci-avant, on se passe d'abord d'alcali, il y arapidement fixation d'une molécule d'hydrogène, qui est utilisée pour la séparation du radical benzylique . Le bromhydrate mis en suspension, au début du traitement ; s'est dissous, mais l'hydrogénation se ralentit très fortement . Elle reprend immédiatement lorsqu'on introduit un équivalent de KOH dans la solution. Les rendements sont dans ce cas pratiquement les mêmes que dans le cas où on ajoute tout l'alcali dès le début du traitement. On peut, par ailleurs utiliser également un excès d'alcali.
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10) 1-(p-oxyphényl)-2-(béta-phényl-éthylamino)-propanol-(1)
On agite an sein de méthanol, sous hydrogène et en pré- sence de catalyseur hydroxyde de palladium-sulfate de baryum de la 1-(p-oxyphényl)-propane-dione-(1)2) fondant à 85 C avec un équivalent moléculaire de ss-phényl-éthylamine.
Après fixation de deux molécules d'hydrogène, on poursuit le traitement à la manière habituelle . La base obtenue est transformée en son chlorhydrate , qui, après cristallisation dans de l'alcool additionné d'éther, fond à 195 C.
11) 1-(p-oxyphényl)2-( alpha-méthyl-gamma-phényl-propylamino) propanol-(1).
8,3 gr. de 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propanol-(l) fondant à l6l-l62 C sont dissous avec 21 gr. de benzylacétone dans 20cc d'alcool anhydre et 5cc de benzène et le tout est chauffé pendant 3 heures au bain-marie sous reflux, de telle sorte que la majeure partie du solvant est éliminée par distilla- tion . Le résidu est recueilli dans 60cc d'alcool pur. La solution obtenue est additionnée de 0,3 gr. d'oxyde de platine et agitée sous hydrogène . Après fin de fixa- tion d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration, l'alcool est chassé par distillation, le résidu est recueilli dans du chlorure de méthylène et la solution obtenue est vigoureusement agitée avec de l'acide chlorhydrique diluée.
Il y a cristallisation de 15,0 gr. d'un mélange de chlorhy- drate, qui fond, comme produit brut, à 206-20Ô C.
Ce mélange consiste en deux isomères de constitution indiquée dans l'entête du présent exemple, qui fondant, à l'état pur, à 111-112 C et à 139-140 C (comme bases) . Ces deux isomères se distinguent par stéréoisomèrie à l'endroit de l'atome de carbone asymétrique du radical aralcoyle.
Le 1-(p-oxyphényl)-2-amine-propanol-(1) employé comme matière de départ peut être obtenue de différentes
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manières, et notamment par réduction de l'isonitroso-dérivé de la p-oxy-propiophénone . On l'obtient particulièrement facilement en acétylant la p-oxy-propiophénone, en bromant le composé acétylé, en traitant le composé alpha-bromé à l'aide d'ammoniaque aqueux concentré, de telle sorte qu'on obtient par cristallisation la 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propa- none-(l) fondant à 168-170 C, et en hydrogénant catalytique- ment ce dernier composé en suspension aqueuse. Par évapora- tion de la solution aqueuse résultante et cristallisation dans l'alcool, on obtient, avec de très bons rendements, le l-(p- oxyphényl)-2-amino-propanol-(1).
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12 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-phényl-éthylamino)-propanol-(1)
Ce composé est préparé, comme dans l'exemple 11, à par- tir de 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propanol-(1) et d'acétophénone.
Le chlorhydrate fond à 211-212 C (obtenu par cristallisation dans l'eau).
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13 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényl-propylami- no)-propànol-(1).
1,7 gr de 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propanol -(1) sont chauffés avec 1,5 gr de benzylacétone dans lOcc d'alcool et 2cc de benzène pendant 3 heures, au bain-marie, sous re- flux et le résidu est, à plusieurs reprises, évaporé avec de l'éther . Le résidu est dissous dans un mélange d'alcool et d'éther (1:10) . La solution obtenue est additionnée d'amal- game. d'aluminium et chauffée pendant 18 heures au reflux, en ajoutant de temps en temps une goutte d'eau, pour entre- tenir le développement d'hydrogène. On filtre à chaud et on précipite le chlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique.
Ce chlorhydrate fond, après cristallisationsdans un mélange d'alcool et d'éther et dans l'eau, à 213-214 C. Il est ddenti- que au chlorhydrate de la'base fondant à 111-112 C de l'exemple 2.
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1 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényl-propylami- no)-propanol-(l)
30,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propanone-(1) fondant à 168-170 C (avec deux molécules d'eau de cristallisation) sont mis en suspension dans 130cc de méthanol pur et le tout est agité , après addition de 27,0 gr de benzylacétone et de 0,5 gr d'oxyde de platine, sous hydrogène . Après 6 à 8 heures, un peu plus de 2 molécules d'hydrogène sont fixées.
L'hydrogénation s'arrête alors pratiquement. On opère ensuite de la manière habituelle et on obtient, par exemple par évapo- ration sous vide, après acidification au moyen d'acide chlorhy- drique et chauffage à l'ébullition du résidu avec 70cc d'acé- tone, un mélange de chlorhydrates(rendement de 80% du rende- ment théorique), contenant des quantités sensiblement égales de base fondant à 111-112 C et de base fondant à 139-140 C.
Au lieu de méthanol, on peut, en obtenant le même résul- tat, employer de l'éthanol comme solvant. Dans ce cas, l'hydro- génation dure seulement un peu plus longtemps. Au lieu de 0,5 gr d'oxyde de platine, on peut également employer 10 gr d'un catalyseur hydroxyde de palladium-sulfate de baryum à 10 % ou 25 gr de nickel de Raney et, pour accélérer la fixation d'hydrogène, réaliser dans ces cas l'hydrogénation sous pression.
15 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(alpha-méthyl-gamma-phényl- proplamino)-propanol-(l).
30,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propanone-(1)sont hydrogé- nés de la manière indiquée dans l'exemple 14, si ce n'est qu'au lieu de 27,0 gr. de benzylacétone on emploie la même quantité de benzalacétone . Il se fixe un peu plus de trois molécules d'hydrogène .En continuant le traitement, on ob- tient un mélange de chlorhydrates de point de fusion égal à 210-211 C, le rendement et la composition de ce mélange étant les mêmes que dans l'exemple 14.
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16 ) 1-(p-oxyphényl)-2-(gamma-phényl-propylamino)-propanol-(1)
3,0 gr de 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propanone-(1) fondant à 168 C avec deux molécules d'eau de cristallisation sont agités, sous hydrogène, dans 37cc de méthanol avec 2,5 gr. d'aldéhyde hydrocinnamique fraîchement distillée et 0,3 gr d'oxyde de platine . La fixation d'hydrogène est terminée après deux heures environ . On sépare le catalyseur par filtration, on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique concen- tré et on évapore jusqu'à siccité sous vide . Repris par de l'acétone, le résidu fournit le chlorhydrate du composé mention- né dans l'entête da présent exemple . Ce chlorhydrate fond à 174-175 C.
Si l'on opère au sein de méthanol aqueux, à 80 %, au lieu d'opérer au sein de méthanol anhydre, on obtient le même résultat.
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