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Cette invention se rapporte à des nouveaux composés chimiques ayant une haute activité bronchodilatatrice et présentant la propriété d'être peu hypertenseurs et peu. toxiques. Elle est relative également au procédé par lequel on peut préparer ces composés.
On peut administrer ces nouveaux composés par voie buccale; ils pourraient constituer des médicaments intéressants pour le traitement de malades atteints d'asthme, de bronchite ou d'autres affections pulmonaires*
Ces nouveaux composés chimiaues peuvent être représen- tés par la formule de structure suivante :
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où R est un radical alkyle inférieur ou un radical benzyle. Parmi les composés de cette classe générale, ceux dans lesquels R est un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et benzyle, sont caractérisés par une haute activité bronchodilatatrice et par une faible toxicité aiguë.
On peut préparer facilement ces nouveaux composés chimi- ques en faisant réagir un dérivé alpha-amino de la o-méthoxypropio- phénone avec un halogénure de méthylmagnésium (réactif Grignard),, cette réaction s'effectuant de préférence dans une solution éthérée- On hydrolyse ensuite le complexe de Grignard résultant par un acide dilué suivant le procédé habituel, formant ainsi les composés nou- veaux désirés: Le dérivé alpha-amino de la o-méthoxypropiophénone peut être préparé par la réaction de la o-méthoxy-alpha-bromopro- piophénone avec une alkylamine ou d'une aralkylamine.
Plus spécifiquement, on peut faire réagir un composé de
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la formule: formule: CH 1 CH 3 0 -OCE3 0 NHR Cl.3 où R est un radical alkyle inférieur ou un radical benzyle, avec un réactif de Grignard méthyle, de préférence dans une solution d'éther. Par hydrolyse dans un acide dilué, par exemple dans de l'acide chorhydrique, comme il est d'usage dans les réactions du type Grignard, le complexe de Grignard qui se forme d'abord se transforme pour donner les composés chimiques nouveaux dont la formule type se trouve ci-dessus. On peut extraire les exposés de la solution, soit sous forme de base libre, soit sous forme de sels d'addition d'acides de la base libre, par exemple sous forme de halohydrates.
A l'essai pour l'activité bronchodilatatrice par le test
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de deBeer sur l'anneau trachéal, les nouveaux composés se sont
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avérés posséder une haute activité bronchodilatatrice* En concen- trations relativement faibles, ils sont à même de produire une relaxation complète des contractions, dues à l'histamine, de la chaîne trachéale du cobaye. La toxicité aiguë, ainsi qu'on la détermine par l'injection intrapéritonéale chez les souris, est relativement faible.
Les exemples suivants illustrent la présente invention- EXEMPLE 1
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-ben lamino-2- o-métho hê 1 -2=butanol.
On prépare d'abord la o-méthozy-alphabenzylaminopropiophé- none à partir de la benzylamine et de la o-méthoxy-alpha-bromopro- piophénone. On dissout 67, grammes de cette dernière dans 200 cm3 de chloroforme, et on ajoute la solution résultante goutte à goutte à une solution de 88 grammes de benzylamine dans 100 cm3 d'eau. On agite le mélange résultant à une température de 35-40 C pendant
90 minutes. Il en résulte de la o-métho-alpha-benzylaminopro- piophénone.
Après lavage à 1'eau pour le débarrasser de l'excès de benzylamine, on récupère 58 grammes du produit-
On dissout une partie du produit résultant dans 50 cm3 d'éther anhydre et on verse ensuite cette solution dans de l'acide chlorhydrique éthéré froid et on obtient ainsi le chlorhydrate de o-méthoxy-alpha-benzylaminopropiophénone cristallisé. Après la recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther, on constate qu'un échantillon du chlorhydrate cristallisé fond à 182-185 C.
On traite ensuite 7,1 grammes de o-méthoxy-alpha-benzyl- aminopropiophénone obtenue par le procédé ci-dessus, par une solution éthérée d'un réactif de Grignard métbylé- On prépare le réactif de Grignard en ajoutant une solution contenant 90 grammes d'iodure de méthyle dissous dans 100 cm3 d'éther anhydre à un ' mélange de magnésium métallique (15 grammes) et de cristaux d'iode .dans 100 cm3 dther anhydre.
Un ajoute alors goutte à goutte la
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o-méthoxy-alpha-benzylaminopropiophénone à la solution d'éther- Le mélange est chauffé à reflux pendant une heure et on hydrolyse le complexe de Grignard résultant en versant le mélange de réaction dans de l'acide chlorhydrique dilué froid- Après avoir rendu la solution alcaline par l'addition d'ammoniac, on extrait le produit du mélange de réaction aqueux avec de l'éther- On obtient ainsi
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$ grammes de la base, le 3-henzylamino-2-{o-céthoxyphényl)-2-butanol.
On dissout ensuite cette base dans 15 cm3 d'éther anhydre, et on verse la solution dans de l'acide chlorhydrique éthéré froid.
On obtient ainsi 6 grammes de chlorhydrate de 3-benzylamino-2-(o-
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méthoxyphényl)-2-butanol cristallisé- Après la recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther, un échantillon de ce produit fond à 215-217 C. L'analyse pour le carbone, l'hydrogène, l'azote et le chlore confirme la formule empirique C18H23O2N.HC1.
L'examen du composé pour la détermination de l'activité bronchodilatatrice d'après le test de deBeer sur l'anneau trachéal indique que des concentrations de 100 microgrammes du composé par cm3 produisent une relaxation complète de la contraction due à l'histamine de la chaîne trachéale du cobaye- Les contractions de la chaîne trachéale du cobaye produites par le chlorure de baryum et par l'acétyl-choline, respectivement, disparaissent complètement par les concentrations du nouveau composé chimique de 100 microgram- mes par cm3 et 125 microgrammes par cm3, dans.chaque cas-
Aux fins de comparaison, on a fait également des essais avec de l'éphédrine et du chlorhydrate d'orthoxine t-chlorhydrate de
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bêta-(o-méthoxyphényl)
-isopropyl-métbylamine¯/ dans des conditions similaires suivant le test de deBeer sur l'anneau trachéal pour la détermination de l'activité bronchodilatatrice- En concentration de 100 microgrammes par cm3,l'éphédrine ne crée que 50% de relaxation de la contraction due à l'histamine de la chaîne trachéale du cobaye- Même à des niveaux pouvant atteindre 800 nierogrammes par cm3, l'éphédrine est sans effet pour le relâchement
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des contractions de la chaîne trachéale produites par l'acétyl- choline ou par le chlorure de baryum.
Le chlorhydrate d'orthoxine s'avère également inefficace à la concentration de 100 microgrammes par cm3, quand les contractions dans la chaîne trachéale ont été
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produites soit par l'histamine, soit par l'acétyl-choline
A l'essai en injection intrapéritonéale chez les souris, le nouveau composé s'est avéré posséder une toxicité aiguë relative- ment faible. Par exemple, il faut unu solution aqueuse contenant' 120 milligrammes du composé par kg, administrée par injection intrapéritonéale, pour produire une mortalité de 5p% pendant une période de 24 heures dans un grand groupe de souris* EXEMPLE 2.
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-iso ro lamino-2- o-m tho h l - -but oZ
On prépare de l'iodur de méthylmagnésium (réactif de Grignard) en ajoutant une solution de 90 grammes d'iodure de méthyle dans 100 cm 3 d'éther anydre à 15 grammes de magnésium métallique et quelques cristaux d'iode 4ans 100 cm3 d'éther anhydre- Après réaction complète, on ajoute goutte à goutte au réactif de Grignard
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une solution éthérée contenant 8y6 grammes de o-méthozy-alpha- tsopropylamînopropiophênone.
On peut préparer la o-méthoxy-a1pha-isopropylaminopropio- phénone à partir de,la. o-méthoxy-alpha-bromopropiophénone et de
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leisopropylamine, suivant le procédé donné dans l'exemple 1,,
On chauffe ensuite à reflux pendant une heure le mélange de réactif de Grignard méthylé et de o-méthoxy-alpha-isopropylamino- propiophénone et on hydrolyse le complexe de Grignard résultant en le versant dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué* Le mélange de réaction est rendu alcalin par l'addition d'ammoniac, et le produit nouveau est ensuite extrait par de l'éther. On obtient ainsi 9 grammes de la base, le 3-isopropylamino-2-(o-méthoxy- phényl)-2-butanol.
On dissout ensuite une partie de cette base dans de /l'éther anhydre et on verse la solution dans de l'acide chlorhydrate
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éthéré froid, obtenant ainsi du chlorhydrate de 3-isopropylsmino-2- (o-méthoxyphényl)-2-butanob cristallisé. Après la recr3.sta1-1 s a in à partir d'un mélange de méthanol et d'éther, un échantillon du chlorhydrate fond à 180-182 C. L'analyse pour le carbone, l'hydrogène, l'azote et le chlore confirme la formule empirique C14H23O2N.HC1.
A l'essai du composé par le test de deBeer sur l'anneau trachéal pour l'activité bronchodilatatrice une concentration de 600 microgrammes par cm3 produit une relaxation complète de la contraction due à l'histamine de la chaîne trachéale du cobaye. Le composé possède également une toxicité aiguë relativement faible.
Au test par injection intrapéritonéale chez la souris, ,on a constaté qu'une solution aqueuse contenant 90 milligrammes du nouveau composé par kg. est nécessaire pour produire 50% de mortalité en 24 heures.
La description et les exemples ci-dessus sont uniquement
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illustratifs. Les modifications qu'on # apporterait"ausfi bien que les variantes restent dans le domaine des revendications annexées-
R E V E N D I CATIONS .
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-----------------------' 1.- Procédé de préparation d'un composé de la formule :
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où R est un radical choisi dans le groupe comportant les,radicaux alkyles inférieurs et le radical benzyle, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de la formule :
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où R a la signification donnée ci-dessus, et un halogénure de méthyl magnésium (réactif de Grignard) et on hydrolyse le produit résul- tant pax de l'acide dilué.
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2. - Procédé de préparation d'un sel d'acide non toxique d'un composé de la-formule :
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où. R est un radical choisi dans le groupe qui comporte les radicaux alkyles inférieurs et le radical benzyle, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de la formule :
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où R a la signification donnée ci-dessus, et un halogénure de méthylmagnésium (réactif de rignard), on hydrolyse le produit résultant par de l'acide dilué pour obtenir un produit de la formule :
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et on traite ce produit par un acide non toxique pour former le sel d'addition d'acide correspondant.
3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical benzyle.
4.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en
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ce que R est un radical benzyle'
5.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical isopropyle.
6. - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R est un radical isopropyle.
7.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R est un radical benzyle et l'acide non toxique de l'acide chlorhydrique.
8.-Procédé suivant la revendication 2: caractérisé en ce ,que R est un radical isopropyle et l'acide non toxique de l'acide
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chlorhydrique.
9.- Compose de la formule générale :
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où R est un radical choisi dans le groupe comportant les radicaux alkyles inférieurs et le radical benzyle., préparé par le procédé suivant la revendication 1.
10.- Sels d'addition d'acides d'un composé de la formule
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générale : CH 1 :3 / j C ' i cH¯cflj 1 -ocra3 OR 1 NER 1 L 3 NHR où R est un radical choisi dans le groupe comportant les radicaux alkyles inférieurs et le. radical benzyle, pr ires par le procédé suivant la revendication 2.