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Publication number: BE542894A
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Description


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   La présente invention est relative à un procédé de synthèse rapide de la semicarbazone de l'adrénochrome et de ses dérivés. 



   L'adrénochrome est un produit d'oxydation, avec cycli- sation indolique, de l'adrénaline, dont la formule est 
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On stabilise l'adrénochrome en le condensant par un de ses oxygènes quinoniques avec   un':   réactif spécifique de la fonction carbonyle, tel que l'hydroxylamine, la semicarbazide, la thiosemicarbazide, la phénylhydrazide, la nitrophénylhydra-   -zine,   etc., pour donner naissance à des dérivés stables comme l'oxime, la semicarbazone, la thiosemicarbazone, la phénylhydra- zone, la   @itrophénylhydrazone,   l'oxamazone, les hydrazones tel- .les que: les acétylhydrazones, les arylhydrazones, etc, respec- tivement.

   Des exemples spécifiques de tels composés sont l'oxime de formule 
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 et la semicarbazone de formule 
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   uqu'à   présent, les procédés appliqués,pour la   synthè,   se des produits de condensation de l'adrénochrome avec les réactifs de cétones présentaient certains inconvénients, tels que -celui du faible rendement, par exemple dans le cas où l'on em- ployait certains ferments tels que la   catéchol-oxydase,   pour oxyder l'adrénaline; la synthèse devait être réalisée par des procédés indirects; on obtenait tout d'abord l'adrénochrome cristallisé et, ensuite, celui-ci était dissous et misen réac- tion avec le dérivé aminé.

   Le temps requis pour cette obtention était très long en raison des phases successives et des opéra- tions intermédiaires d'oxydation., d'évaporation, de cristalli- sation, de redissolution, de condensation et de purification, diverses filtrations étant en outre nécessaires pour séparer les 

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   sous-produits gênant les réactions subséquentes ; lesréactifs   à employer étaient coûteux, notamment l'oxyde d'argent et le méthanol, lesquels rendaient d'ailleurs   ultéri     .irement   le pro- cédé plus compliqué et le produit plus coûteux, du fait qu'il fallait les récupérer. 



   Le but de la présente invention est de fournir un procédé nouveau, qui permette d'éviter les inconvénients pré- cités et d'obtenir le produit avec un rendement élevé, en une synthèse directe, sans passer par la cristallisation de   l'adré-   nochrome, et très rapide, puisque, dans certaines conditions, la semicarbazone de l'adrénochrome peut être séparée en moins d'une minute ;

   il ne faut aucune filtration intermédiaire et les réactifs à employer sont relativement peu coûteux, ce qui ' évite la nécessité de   lesrécupérer.   De plus, le nombre des réac- ,tifs et le volume de liquide de réaction sont aussi faibles que possible et l'on se passe de réfrigérateurs puisque le contrôle de la température, parfaitement lié à la concentration des réac- tifs et à la durée de la réaction, peut être plus élastique que dans le cas des autres procédés. 



   Suivant l'invention, on oxyde l'adrénaline ou un sel d'adrénaline, sel alcalin de l'acide ferricyanhydrique, et on condense le produit d'oxydation obtenu avec du chlorhydrate de semicarbazide. Si on le désire, les réactions peuvent être pro- , duites en présence d'un agent tampon, tel que le bicarbonate ou l'acétate sodique. Comme ferricyanure intervient en particulier le ferricyanure potassique. 



   Dans les grandes lignes, le procédé consiste à faire réagir de l'adrénaline sèche ou en simple suspension aqueuse ou encore en solution aqueuse, solubilisée au moyen d'un acide tel que les acides acétique , chlorhydrique, sulfurique, carbonique, formique, avec une solution de ferricyanure potassique. 



   La formation de la couleur rouge sang propre à l'adré- 

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 naline est accélérée en présence d'un agent.tampon alcalin tel que le bicarbonate sodique. Une fois que la couleur rouge    'est   développée à son degré maximum, on verse le chlorhydrate de semicarbazide cristallisé. Pour qu'apparaissent les cri.taux de semicarbazone de l'adrénochrome, il est nécessaire que le pH de la solution soit supérieur à 3,9. S'il est supérieur à 7, les rendements sont faibles et les gâteaux obtenus ont une cou- leur rouge foncé intense. La présence d'acétate sodique, bien ' qu'elle soit   recommandabparce   qu'elle permet d'obtenir un pro- duit plus pur et un rendement plus élevé, n'est pas absolument indispensable.

   Si le ferricyanure cesse, pendant un temps exces- sif, d'agir sur l'adrénaline et si la température cesse de s'é- lever, il se forme des résines noires (mélamines). Si l'on opère comme il est indiqué dans l'exemple 1, il se forme des résines au bout de quatre minutes   d'agitation;du   ferricyanure sur l'a-   'drénaline   sèche et la température s'élève à 37 . 



   Les variantes qui influent le plus directement sur le rendement sont le pH, la concentration des réactifs, la températu- re et la durée de la réaction. En donnant.des valeurs convena- bles à chaque variable, on peut arriver à obtenir un maximum de rendement. 



   Outre l'adrénaline, on peut traiter d'autres dérivés de la (dihydroxyphényl)-éthylamine. Ainsi, du corbasil ou alpha- méthyl-noradrénaline, (OH)2C6H3.CHOH.CH(CH3).NH2' on peut obtenir la semicarbazone du 2-méthyl-noradrénochrome. De ltaleudrine   ou '   
N-isopropyl-noradrénaline, 1-(3:4-dihydroxyphényl)-2-isopropyla- mino-éthanol de formule condensée (OH)2C6H3.CHOH.CH2.NH.C3H7, on.obtient la semicarbazone de   N-isopopyl-noradrénochrome.   



   Mais on peut de   même'phtenir   des produits d'oxydation et de cyclisation -avec ou sans condensation au moyen d'un réac-' tif nitrogéné - d'autres produits de la même série, tels que l'oxytiramine ou 2-(3:4-dihydroxyphényl)-éthylamine de formule (OH)2C6H3.CH20CH2.NH2; l'artérénol ou noradrénaline,   alpha-(3:4.,   

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 dihydroxyphényl)-betaèamino-éthanol, de formule (OH)2C6HI-CHDH* CH2.NH2; l'épinine ou 2-(3:4-dihydroxyphényl)-éthylméthylamine de formule (OH)2C6H).CH2.CH2.NH.CH3; 'la 3;Y-dihydroxyphénylalan% ne, dite "dopa" de formule (OH)2CéH).CH28CH(COOH)NH2; l'oméga- aminoacétocatéchol, (OH)C6H3.CO.CH.NH2; l'adrénalone, (OH) c6HJCa.CH2.NH.CH); la di-choléphrine, (OH),C6H 3 CHOH.CH(CH 3 
NHCH3. 



   Outre le ferricyanure potassique, on peut employer d'autres sels solubles dans l'eau de l'acide ferricyanhydrique   H3(FeIII(CN)g),   comme   leels   alcalins et   alcalino-terreux,   ceux des terres rares (Ce, Th, Y, Zr), les sels d'ammonium, lea sels ammoniques à substitution organique, à savoir le 2-hydroxy, éthyl-ammonium, les sels de diéthylammonium, etc.' 
Au lieu de la base d'adrénaline, on peut employer un 'sel de celle-ci, tel que le chlorhydrate, ou dissoudre l'adré- naline dans un acide, ainsi qu'il a déjà été indiqué antérieure- ment.

   Quand on utilise des solutions plus diluées des réactifs, la vitesse de la réaction peut être accalérée par incorporation d'une quantité d'acétate de plomb ou d'une autre matière capable de diriger la réaction vers le produit d'oxydation, auquel se fixe le ferricyanure qui se forme pendant la réaction, en main- tenant de cette façon le potentiel du système constant. Ce réac- tif peut être employé dans   une   proportion molaire pouvant être jusqu'à vingt fois supérieure à celle du chlorhydrate d'adréna- line employé. 



   Le réactifnitrogéné qui sert à la condensation peut être employé sous forme de base libre ou de sel, de préférence sous la,forme de chlorhydrate,'soit dissous, soit cristallisé* 
Pour faciliter l'explication, on recourt à divers exemples de technique opératoire, qui sont donnés ci-dessous sans aucune intention de limitation. Dans les exemples,   les-   tem- pérature sont indiquées en degrés   Celsius.   

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  EXEMPLE 1 
Sur 15 gr. d'adrénaline cristallisée, réduite en pou- dre, on verse 222,5 cc d'une solution de ferricyanure potassique contenant 1.000 gr. de ferricyanure et 240 gr. de bicarbonate sodique dans 2.500 cc d'eau, et on agite vigoureusement. La température de la solution de ferricyanure est de 25 . A 30 secondes du commencement de l'addition de solution.de ferri- cyanure, la température s'est élevée à 34  et l'on a observé un fort dégagement de bulles.d'anhydride carbonique. Après 50 secondes, on incorpore 13,5   gr.   d'acétate sodique et 13,5 gr. de chlorhydrate de semicarbazide, l'un et l'autre à l'état so- lide. Après 65 secondes, la température est de 30 . Après 75 secondes, on observe déjà la formation de cristaux orange de semicarbazone, qui adhèrent aux parole du récipient de réaction 
On continue de remuer.

   Après 195 secondes, la température est      de 31  et le pH de la solution est de 5,1. 



   Le récipient dans lequel   se/fait   la réaction est main, tenu à l'air libre, sans aucune précaution spéciale pour le contrôle de la température. Après avoir remué pendant quelques minutes, on introduit le récipient dans un bain de saumure. 



   Quand la température de 0  est atteinte, on filtre. On obtient un gâteau de bel aspect, qui est séché dans un courant d'air à température modérée, et on le recristallise en vue de sa pu- rification. 



     EXEMPLE   2 
Sur 15 gr. d'adrénaline cristallisée, réduite en pou- dre, en suspension dans   27,5 'ce   d'eau distillée, on verse, en 
15 secondes, en remuant fortement, 222,5 cc de la même solution de ferricyanure, à la même température, que dans le cas décrit à l'exemple   1.   A 30 secondes du commencement de la réaction, la température atteint 32 . Après   40   secondes, on verse d'une fois l'acétate sodique (13,5 gr.) et le chlorhydrate de semi- carbazide (13,5 gr.), tous deux à l'état solide. Après 60 secon- 

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 des, la température est de 28 . Après 75 secondes, la semicar- bazone cristallise. Après 180'secondes, la température est de 
35  et le pH de la solution est de 4,8. On filtre, on sèche et on cristallise, comme dans le cas de l'exemple 1. 



   EXEMPLE 3 
Sur un mélange sec de bicarbonate (21,5 gr. ) et d'a- drénaline (15 gr.), on verse, à la température de 25 , 222,5 cc d'une solution de ferricyanure potassique qui contient 1.000 gr, de ferricyanure dans 2.500 cc d'eau. Après 30 secondes, la température du liquide de réaction est de 30 ., Après 50   seconde        ladite température est encore de 30 . Après 60 secondes, on ' incorpore de l'acétate sodique (13,5 gr.) et du chlorhydrate de semicarbazide   (13,5   gr. ). Après 75 secondes, la température est      de 27 . La cristallisation s'obtient après 100 secondes. Le pH de la solution est d'environ 6. 



   EXEMPLE 
Sur 15 gr. d'adrénaline sèche, on verse, en 10 secon- des, en remuant, 222,5 cc de la même solution de ferricyanure que celle qui est décrite dans l'exemple 3. Après 20 secondes, la température s'élève spontanément à   30*et   on incorpore 21,5 gr, de bicarbonate sec à la solutipn. La couleur de la solution se fait plus intense et la température monte à 32  en   40   secondes. 



   Après 50 secondes, on verse les cristaux d'acétate sodique (13,5 gr.) et de chlorhydrate de semicarbazide (13,5 gr.). Après 80 secondes, la semicarbazone cristallise. La température, après 135 secondes, est de 28  et elle se maintient à ce niveau après 270 secondes, quand le pH est de 5,4. 



  EXEMPLE 5 
Sur 21,5 gr. de bicarbonate, on verse 222,5 cc de la même solution de ferricyanure que dans le cas de l'exemple 3. 



  On incorpore immédiatement   15 'gr.   d'adrénaline à la solution, Après 30 secondes, la température atteint 32 . Après   45   secondes 

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 on verse les cristaux d'acétate sodique (13,5 gr. ) et de   chlorhy   drate de semicarbazide (13,5   gr.).   Après 70 secondes, la tempé- rature est de 28  et la cristallisation de la semicarbazone de l'adrénochrome est déjà manifeste. 



   EXEMPLE 6 
Sur 21,5 gr. de bicarbonate sodique contenus dans un vase, on verse 222,5 cc de la solution de ferricyanure indiquée dans l'exemple 3. Ensuite, on ajoute d'une fois 15 gr. d'adréna- line sèche. Après 15 secondes, la température est déjà de 28  et après 30 secondes, elle atteint déjà 32 . Après 35 secondes, on incorpore les cristaux de chlorhydrate de semicarbazide (13,5 gr). 



   Bien que l'acétate sodique ne soit pas présent, on observe déjà, après 60 secondes, la formation de cristaux de semicarbazone et la température est de 29 . Après 90 secondes, la température est de 30  et le mélange a une couleur orange claire. Après 120 secondes, la température est toujours de 30 . La même température est enregistrée au bout de 180, de 240 et de 600 secondes.   On   continue de remuer et au bout de 15 minutes, la température est de 28,5 . Le pH est d'environ 4; par conséquent, l'acidité est un peu plus forte que lorsqu'on emploie l'acétate sodique. Ceci peut   certes'se   corriger si l'on emploie un peu plus de bicarbo- nate sodique, sans toutefois atteindre les 28,5 gr., parce que, alors, le pH final serait excessivement alcalin (pH 7,5) et il . se formerait un gâteau de couleur très sombre. 



   EXEMPLE 7 
On dissout 36 gr. d'adrénaline dans 600 cc d'eau au moyen de 15 ce d'acide acétique glacial. Sur cette solution, on verse   1.400   cc d'eau contenant 260 gr. de ferricyanure   potas,   sique et   84   gr. de bicarbonate sodique. La température de la solution est de 280 . On agite pendant quelque 5   minutes,     la,tem     ' pérature     s'élève   à   33  .   La solution xxxxxxxxxxx d'adrenochrome   @   ainsi obtenue est versée sur un mélange sec de chlorhydrate de semicarbazide et d'acétate sodique. La semicarbazone cristallise 

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 très bien en 50 secondes, en donnant un gâteau de couleur orange clair, ayant un brillant métallique. 



   Dans ce cas, on peut aussi réaliser, dans la solution de l'adrénaline au moyen d'acide acétique glacial, toutes les combinaisons décrites relativement aux exemples précédents. 



   Le principe de l'invention peut être développé dans d'autres variantes qui différent, dans les détails, de celles qui ont été indiquées et auxquelles s'étendra la protection qui sera accordée par le présent brevet. 



   On peut donc mettre l'invention en pratique avec tous les moyens et appareils les mieux appropriés, en he s'écartant pas de la   pcrtée   des revendications qui suivent. 



   REVENDICATIONS 
1. Procédé de synthèse rapide de la semicarbazone ,de l'adrénochrome et,de ses 'dérivés, caractérisé par le fait qu'on oxyde un dérivé de la   (dihydroxyphényl)-éthylamine   avec un sel alcalin de l'acide   ferricyanhydrique   et par le fait que l'on condense le produit d'oxydation résultant de la réaction antérieure, avec un sel de semicarbazide, en présence d'un sel alcalin qui sert d'agent tampon.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait intervenir le dérivé de la (dihydroxyphé- nyl)-éthylamine dans la réaction d'oxydation à l'état sec.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé @ par le fait que l'on fait intevenis le dérivé de la (dihydro- xyphényl)-éthylamine dans la réaction d'oxydation à l'état dis- persé dans un milieu aqueux.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine est dissous dans l'eau à l'aide d'un acide organique ou inorganique et est mis en réaction à cet 'état.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par <Desc/Clms Page number 10> le fait que la réaction a lieu avec un pH compris entre 3 et 7,5.

6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine est l'alpha-méthyl-noradrénaline.

7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine EMI10.1 est le 1-(3,4-dihydroxyphényl)-2-isopropylamino-éthanol.

8. Procédé suivant la revendication l, caractérisé EMI10.2 par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine est -la 2-(3,4-dihydroxyphényl)-éthylamine.

9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine EMI10.3 est 1'alpha-(3,4-dihydroxyphényl)-beta-amino-éthanol.

,10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé . par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl) -éthylamine est la 2-(3,4-dihydroxyphényl)-éthylméthylamine.

11. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine est EMI10.4 13,-dihydroxyphénylala.nine.

12. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine est le oméga-amino-acéto-catéchol.

13. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine est. l'adrénaline.

14. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de la (dihydroxyphényl)-éthylamine est la di-choléphrine.

15. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que, comme sels de l'acide ferricyanhydrique, inter- viennent les sels solubles dans l'eau alcalins ou alcalino- terreux, les sels de terres rares et les sels d'ammonium ou déri vés d'ammonium, éventuellement à substitution organique,. <Desc/Clms Page number 11>

16. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction se fait en présence d'un sel de plomb servant d'agent de fixation du ferrocyanure réduit ou d'un autre sel capable de déplacer le ferrocyanure formé pendant la réaction.

17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé par le fait que le sel de plomb est l'acétate.