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FARBENFABRIKEN BAYER Aktiengesellschaft, résidant à LEVERKUSEN-
Bayerwerk (Allemagne)
PROCEDE DE PRODUCTION DE PRODUITS DE CONDENSATION
Il est connu par les travaux de J. Thiele et W. Barlow, Annalen der Chemie, Tome 302, pages 311 et 326 (1898) que l'aminoguanidine sous forme de son nitrate est susceptible d'entrer en réaction une ou deux fois, suivant les conditions de réaction, avec la benzoquinone-1,4 et la naphtoquinone-1,4. Jusqu'à ce jour ces produits n'ont trouvé aucune appli- cation à l'échelle technique.
La présente invention a pour objet un procédé de production de produits de condensation de valeur, qui consiste à faire réagir des p-quino- nes de la série benzénique ou naphtalénique avec 1 mol d'une aminoguanidine, éventuellement substituée, comprenant un groupe =N-NH2 libre, d'une part, et avec un dérivé hydrazinique de l'acide carbonique, de l'acide thiocarbonique ou d'un autre acide carboxylique comprenant un groupe =N-NH2 libre, d'autre part, la condensation de quinones avec 2 mois d'une aminoguanidine non sub- stituée étant exceptée.
Comme p-quinones convenant à la mise en oeuvre du présent pro- cédé sont citées : la quinone elle-même, ainsi que la toluquinone, xyloqui- none et d'autres benzoquinones alcoylées; de plus, des mono-, polyoxy- et alcoxyqùinones, des acides quinone-carboxyliques et leurs dérivés, la naphto- quinone elle-même, ainsi que des naphtoquinones comprenant les substituants les plus divers.
Dans le cas des p-quinones trop fortement substituées par des substituants négatifs, par exemple du type du chloranile, les réactions avec les aminoguanidines et les dérivés d'hydrazine cités ne s'accomplissent pas aussi facilement dans le sens souhaité.
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Le terme "aminoguanidines" employé dans la présente' description est censé comprendre, en plus de l'aminoguanidine non substituée, ses produits de substitution dans lesquels 1 à 4 atomes d'hydrogène qui ne font pas par- tie du groupement hydrazine N-NH2, peuvent être substitués par des radicaux alcoyle ou aryle.
Comme exemples d'aminoguanidines sont citées : desalcoyl- aminoguanidines, telles que la mono-méthyl-,éthyl-, propyl- ou isopropylami- noguanidine, ou des alcoylaminoguanidines dans lesquelles le groupe alcoyle est interrompu par des hétéro atomes ou comporte encore d'autres substituants, en outre, des di- et trialcoylaminoguanidines, le groupe =N-NH2 libre devant toujours être conservé intact; des mono- di- et triarylaminoguanidines com- prenant un groupe =N-NH2 libre, telles que les phényl- et diphénylaminogua- nidines. Parmi ces aminoguanidines figurent également les dérivés dans les- quels le noyau aryle comporte encore d'autres substituants.
Un autre grou- pe constituent des aminoguanidines comprenant des substituants mixtes alipha-
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to-aromatiques, tels par exemple que des N#méthyl#N#phénylaminoguanidines à groupe =N-NH2 libre ; à la charpente de l'aminoguanidine peuvent également être attachés des anneaux hétérocycliques. Il convient de citer encore la nitro-aminoguanidine.
Un groupe particulier d'aminoguanidine est constitué par celui dans lequel 2 atomes d'azote de la configuration de guanidine, mais non pas le groupement =N-NH2, sont insérés dans un anneau hétérocyclique, tel par exemple que l'éthylène-aminoguanidine de formule
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ou la propylène-12- ou -1,3-aminoguanidine constituée de façon correspondan- te et la propylène-méthylaminoguanidine de formule
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Les aminoguanidines ci-dessus citées sont en majeure partie dé- crites dans la littérature ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues, par exemple par fixation d'hydrazine sur des cyanamides, par dé- sulfuration de thio-urées, en présence d'hydrazines ou par réaction d'isothio- urées avec de l'hydrazine. On peut aussi citer la réduction de nitro-guani- dines en aminoguanidines.
Comme composé hydrazinique dans le sens de la présente invention entrent également en considération, outre les aminoguanidines qui viennent d'être citées, d'autres dérivés hydraziniques de l'acide carbonique ou de l'acide thiocarbonique. On citera en particulier la semicarbazide et la thiosemicarbazide, ainsi que leurs produits de substitution comprenant un groupe =N-NH2 libre. Ce qui vient dêtre dit sur les possibilités de sub- stitution de l'aminoguanidine s'applique au même titre aux dérivés hydrazi- niques cités.
Comme exemples de substituants appropriés sont cités : des ra- dicaux alcoyles, tels que des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, amyle, ainsi que des radicaux cyclohexyle, benzyle ou aryle. On en- tend aussi englober des composés dérivés de la forme iso de la thiosemicar- bazide. Entrent en considération principalement des composés dans lesquels la forme iso est fixée par cyclisation, par exemple le 2-hydrazinobenzthia- zol.
Pour autant que ces composés ne sont pas connus, ils peuvent ê- tre préparés suivant les méthodes usuelles, par exemple par réaction d'iso-
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cyanates, de chlorures d'acides carbamiques ou d'isothiocyanates avec de l'hydrazine.
Comme exemples de produits de départ on peut encore citer d'au- tres dérivés hydraziniques de l'acide carbonique, tels par exemple la di- et triaminoguanidine, la carbohydrazide, la thiocarbohydrazide,l'aminobiu- ret,l'aminodicyanodiamidine et leurs dérivés comprenant un groupe =N-NH2 libre.
De plus, on peut aussi mettre en oeuvre dans ces réactions des hydrazides d'acides carboxyliques, à savoir des hydrazides dérivées d'aci- des carboxyliques aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques. Gomme hy- drazides conviennent pour le but envisagé les hydrazides des acides for-- mique, acétique et propionique à savoir tout généralement les hydrazides des acides gras ainsi que celles de l'acide cyanoacétique, de l'acide mé- thoxyacétique, de l'acide aminoacétique ou d'autres acides aminés, en outre les hydrazides de l'acide benzoïque, des acides chloro-, nitro-, oxy- et aminobenzoiques,des acides naphtoïques et de leurs dérivés, de l'acide pyro- mucique, de l'acide nicotique et isonicotique, etc... Seul importe que ces composés comportent un groupe =N-NH2 libre.
Les conditions de réaction ne sont plus les mêmes lorsqu'on fait usage dans la condensation avec les p-quinones, de dérivés hydraziniques bi- fonctionnels, substitués, de l'acide carbonique ou de l'acide thio-carboni- que. Comme exemples de ces dérivés on peut citer : l'hexaméthylène-bis-ami- noguanidine ou.l'hexaméthylène-bis-thiosemicarbazide. Ce dernier composé
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est accessible.par:exemple,à partir de 3.'hexaéthylène-dügothioyanatev et d'hydrazine fit. peut être¯,transformé de la manière usuelle en l'hexaméthy- lène-bis-aminoguanidine.
Une action bifonctionnelle (ou polyfonctionnelle) exercent aus- si d'une manière similaire les hydrazides d'acides di- ou polycarboxyliques, par exemple de l'acide oxalique, de l'acide succinique, de l'acide adipique, de l'acide téréphtalique et d'autres acides.
En principe; la condensation des quinones avec les dérivés hydra- ziniques précités s'accomplit en deux étapes pour autant qu'il ne s'agit pas de produits de condensation symétriques comprenant 2 mois d'une aminogua- nidine.
L'ordre de succession des condensations pour arriver aux produits de condensation asymétriques est sans importance. Cependant, dans beaucoup de cas, il est recommandé de faire réagir d'abord l'aminoguanidine semilaté- ralement et en quantités moléculaires avec la quinone et d'effectuer alors seulement la condensation de la quinone-monoguanylhydrazone qui en résulte avec le second composé hydrazinique.
On a préféré adopter cet ordre de succession parce que certains dérivés hydraziniques réduisent plus facilement les quinones que les quino- ne-monoguanylhydrazones et par conséquent exercent une action décomposante/ Par ailleurs, les sels de quinone-monoguanylhydrazone sont souvent solubles dans l'eau et peuvent subir des réactions supplémentaires en solution dans l'eau.
La réaction des composants, à savoir de la quinone d'une part et des composants hydrazine d'autre part, s'effectue de préférence en solu- tion aqueuse alcoolique-aqueuse ou alcoolique. Mais on peut aussi utiliser d'autres solvants organiques, tels que des glycols, le tétrahydrofurane ou la diméthylformamide. Pour la réaction conviennent plus particulièrement les sels, notamment les nitrates des composés hydraziniques.
Les températures appliquées dans ces réactions sont comprises entre 0 et +100 C, de préférence entre 40 et 70 C, les températures employées à la première condensation étant la plupart du temps inférieures à celles appliquées dans la seconde réaction.
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Dans la préparation des produits de condensation asymétriques, on peut isoler dans une phase intermédiaire le produit obtenu à partir de 1 mol de p-quinone et 1 mol de composé hydrazinique et effectuer la secon- de condensation dans une phase séparée. Cependant on parvient souvent à préparer directement aussi des dérivés de quinone-hydrazine asymétriques, sans isolement intermédiaire, avec de bons rendements.
A la place des composés hydraziniques libres de l'acide carbo- nique, de l'acide thio-carbonique ou d'acides carboxyliques, on peut aussi utiliser pour la condensation des dérivés qui dans les conditions de réac- tion, réagissent à la manière des dérivés hydraziniques comprenant un grou- pe =N-EH2 libre. Comme exemples de tels dérivés sont citées des hydrazônes comprenant des aldéhydes ou cétones volatiles et faciles à échanger, telles que l'acétone-semiearbazone, acétone-thio-semicarbazone ou la cyclohexanone- thiosemicarbazone.
Il convient de signaler qu'on a observé des réactions dites de refoulement à savoir des réactions dans lesquelles un dérivé hydrazinique déplace un autre dérivé hydrazinique hors de sa liaison avec la quinone.
Par exemple au chauffage prolongé de nitrate de quinone-bis-guanylhydrazone avec la thiosemicarbazide, une partie de l'aminoguanidine est remplacée par de la thiosemicarbazide. Cependant, ce procédé n'offre aucun avantage.
Dans les procédés ci-dessus décrits s'obtiennent la plupart du temps les sels, de préférence les nitrates des nouveaux produits de con- densation. Les bases libres peuvent être facilement séparées des sels par réaction avec des alcalis faibles, par exemple avec de l'ammoniaque.
Ces bases peuvent à leur tour servir à la synthèse de nouveaux sels avec d'autres acides. Les sels sont en général colorés en jaune ou orangé tan- dis que les bases libres sont de couleur plus sombre par exemple brun-jau- ne, rouge-cerise, rouge sombre ou noir-brun. Nombre de ces composés se distinguent par un excellent pouvoir cristallisant et s'obtiennent sous forme de feuillets ou aiguilles scintillants qui présentent souvent un éclat métallique.
Les points de fusion de ces composés sont relativement élevés et pas très caractéristiques, puisque ces composés se décomposent en majeure partie à température élevée.
De plus, on a trouvé que les produits de condensation préparés conformément au procédé objet de l'invention peuvent être, au moyen d'un trai- tement par des-réducteurs tels que le zinc et l'acide chlorhydrique, le chlorure stanneux, le dithionite de sodium, etc..., transformés en produits dihydrogénés qui possèdent approximativement les mêmes propriétés physiolo- giques que les dérivés quinoniques ci-dessus cités. Pour le but envisagé conviennent également des réducteurs organiques, tels par exemple que l'aci- de ascorbique.
Les nouveaux produits susceptibles d'être obtenus par le procédé objet de l'invention peuvent être utilisés comme matières colorantes ou pro- duits intermédiaires pour la fabrication de matières colorantes. Les dérivés quinoniques obtenus par le procédé conforme à l'invention possèdent d'excel- lentes propriétés désinfectantes et thérapeutiques. Ils se distinguent par leur activité contre les streptocoques, entérocoques et d'autres germes de maladies infectieuses.
Exemple 1 :
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22,7 g de nitrate de quinone-monoguanyihydrazone, obtenue suivant la méthode préconisée par J. Thiele et W. Barlow Annalen der Chemie, Tome 302, pages 311 et 326 (1898), sont dissous dans 250 ce d'eau chaude. A cette solution est ajoutée une solution de 18,1 g de bromhydrate d'éthylène-amino- guanidine de formule
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dans 50 cc d'eau. Dans la solution limpide on fait couler goutte à goutte, à 70 C, 7 cc d'acide nitrique concentré (d = 1,4). La solution est mainte- nue durant 2 heures à ladite température. On obtient un précipité brun cristallin qui devient de plus en plus abondant. Le mélange est refroidi à 40 C et le précipité est séparé sur le filtre à succion.
Le composé est de nouveau dissous dans 300 cc d'eau bouillante et la base libre est préci- pitée avec de l'ammoniaque. Cette base se présente sous forme de feuillets scintillants, d'éclat métallique, colorés en rouge-violet, qui, placés dans un tube, prennent d'abord une coloration sombre et se décomposent à 212 - 213 C. Le rendement est de 19 g. Conformément à l'analyse le nouveau composé répond à la formule suivante :
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Exemple 2 :
36,2 g de bromhydrate d'éthylène-aminoguanidine (voir exemple 1) sont dissous dans 100 ce d'eau. A cette solution est ajoutée une solu- tion chaude de 10 g de benzoquinone-1,4 dans 100 ce d'alcool. Il ne se forme aucun précipité dans la solution brun foncé, même si elle est mise à bouillir pendant une période de durée prolongée.
Ce n'est qu'après ad- dition, goutte à goutte, de 7 cc d'acide nitrique concentré qu'il se for- me des cristaux de couleur brunâtre qui peuvent être séparés sur le filtre à succion après une heure de repos. On obtient ainsi 25 g du produit de condensation bilatéral recherché. Le produit est dissous dans environ 2 litres d'eau bouillante et la solution limpide est rendue alcaline avec de l'ammoniaque. La base libre précipite à chaud sous forme de cristaux bruns scintillants, qui fondent dans le bloc de métal à 288 - 290 C avec décomposition.
Exemple 3 :
15 ce d'acide nitrique concentré sont ajoutés à une solution chauffée à 50 C de 54 g de benzoquinone-1,4. Dans cette solution on fait couler lentement une solution aqueuse concentrée de 90 g de bromhydrate d'éthylène-aminoguanidine (voir exemple 1), la température s'élevant progres- sivement au-dessus de 60 C environ. Le mélange réactionnel est refroidi à 60 C et abandonné au repos durant une heure à ladite température. Pour fi- nir, le mélange est refroidi à 0 G et le produit précipité est séparé sur le filtre à succion. Le précipité est épuisé à deux reprises avec 300 cc d'eau à 30 C opération au cours de laquelle le produit de condensation de 1 mol d'éthylène-aminoguanidine et 1 mol de quinone entre en solution. On obtient ainsi le produit de réaction bilatéral qui est identique avec celui décrit à l'exemple 2.
Ce produit traité de la manière décrite à l'exemple 2 fournit la base libre. La solution du sel de quinone-1,4-monoéthylènegua- nidine fournit avec de l'ammoniaque des cristaux brun-rouge de la base li- bre, lesquels fondent à 214 - 216 C, avec décomposition. Le produit de condensation semilatéral peut servir de matière première à la réaction avec d'autres produits du type des aminoguanidines, semicarbazides, thiose- micarbazides ou hydrazides d'acides carboxyliques, substituées ou non sub- stituées. Avec l'aminoguanidine non substituée on obtient par exemple le produit décrit à l'exemple 1.
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Exemple 4 :
16,8 g de 2,5-diméthoxybenzoquinone-l,4 dissous dans 300 ce de diméthylformamide sont mis en réaction dans les conditions décrites à l'exem- ple 2 avec une solution de 37 g de bromhydrate d'éthylène-aminoguanidine (voir exemple 1) dans 80 ce d'eau qui contient 10 ce d'acide nitrique concentré.
Après refroidissement, on obtient 30 g d'un produit de condensation consti- tué de parts à peu près égales du produit de réaction unilatéral et bilaté- ral. Les nitrates jaunes sont dissous dans 700 cc d'eau bouillante et la solution est rendue alcaline par addition d'ammoniaque. La 2,5-dimétho- xybenzoquinone-l,4-bis-éthylène-guanylhydrazone précipite sous forme de cristaux bruns, scintillants, qui sont séparés sur le filtre à succion à 60 C. Le composé ne fond pas jusqu'à 240 C. Après refroidissement intense,
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on obtient la 2,5-diméthoxybenzoquinone-l,4Hnonoéthylèneguanylhydrazone sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 208 C (avec décomposition). Ce produit peut être mis en réaction avec d'autres dérivés de l'hydrazine.
Exemple 5 :
Une solution chaude de 22,7 g de nitrate de benzoquinone-l,4-mo- noguanylhydrazone dans 300 ce d'eau est additionnée d'une solution de 28,3 g de bromhydrate de propylène-méthylaminoguanidine dans 50 ce d'eau et 8 ce d'acide nitrique concentré. La solution de laquelle ne se sépare qu'un faible précipité après une heure d'échauffement à 80 C, est filtrée pour l'obtenir à l'état limpide, et versée lentement dans 800 ce d'eau glacée contenant 80 ce d'une solution concentrée d'ammoniaque. De la solution brun foncé, d'abord limpide, précipitent avec le temps - notamment sur la paroi du récipient - de grandes quantités de la bis-guanylhydrazone asymétrique désirée, répondant à la formule
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Aux fins de purification, le produitest dissous dans 300 ce de méthanol.
On y ajoute 300 ce d'eau. Le composé pur précipite lentement sous forme de cristaux brun-rouge sombre. Point de décomposition : 206- 208 C.
Le bromhydrate de propylène-méthylaminoguanidine employé à cette
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synthèse est préparé à partir de N-méthyl-1,3-propylènediam3.ne à travers la thio-urée cyclique. Cette thiourée est transformée avec du bromure d'éthyle en le bromhydrate d'isothio-urée et ce composé est finalement mis à réagir avec de l'hydrate d'hydrazine.
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Le nitrate de benzvquinone-1,4 monoguanylhydrazone peut égale- ment être mis en réaction avec le bromhydrate de phénylaminoguanidine con- formément au mode opératoire indiqué à l'exemple 5. Dans ce cas aussi la solution réactionnelle demeure limpide. La base libre est précipitée en versant la solution dans de l'eau glacée contenant de l'ammoniaque. Par dissolution dans de l'acétone et par addition d'une faible quantité de toluè- ne, cette base précipite sous forme cristalline. Elle se décompose à une température comprise entre environ 190 et 195 C.
Exemple 6 :
Une solution de 18 g de bis-bromhydrate d'hexaméthylène-1,6- bis-aminoguanidine dans 100 ce d'eau est ajoutée à une solution chauffée à 60 C de 22,7 g de nitrate de benzoquinone-mono-guanylhydrazone dans 250 ce d'eau. A la solution obtenue sont ajoutés goutte à goutte 8 ce d'acide ni- trique concentré. Au bout d'une heure environ, la précipitation du produit de condensation,couleur jaune d'oeuf, est presque complètement achevée.
Le produit est séparé sur le filtre à succion et peut être de nouveau mis
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en solution dans de l'eau chaude. Au refroidissement, il se forme facilement une gelée. C'est pourquoi il convient de précipiter le produit de condensa- tion encore à chaud avec du nitrate de sodium. Le produit jaune est mis en suspension dans 300 ce d'eau et rendu alcalin au moyen d'ammoniaque. On obtient 17,5 g d'une poudre brune qui (séchée à 50 C) se décompose déjà à 118 - 120 0 dans le tube. Elle contient de l'eau de cristallisation et présente la composition C22H34N16.6H2O.
On arrive au même composé en faisant réagir 2 mols de quinone d'abord avec 1 mol d'hexaméthylène-l,6-bis-aminoguanidine, réaction au cours de laquelle se forme d'abord le composé de formule
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(point de décomposition de la base : 187 - 191 C) , et en faisant réagir ce composé, en présence d'acide nitrique, avec 2 mois de nitrate d'aminoguani- dine.
L'hexaméthylène-l,6-bis-aminoguanidine peut être obtenue à par- tir de l'hexaméthylène-diisothiocyanate, par réaction avec de l'ammoniaque à travers le bromure de bis-isothiourée et par réaction avec de l'hydrazine.
Exemple 7 :
24 g de nitroaminoguanidine sont dissous à 75 C dans 300 ce d'eau, avec addition de 12 ce d'acide nitrique concentré. La solution est refroi- die à 65 C et additionnée, goutte à goutte, à ladite température, d'une so- lution de 10,8g de benzoquinone dans 100 ce de diméthylformamide. Un préci- pité jaune ne tarde pas à se former. La température est alors ramenée à 45 C. Après une heure, le précipité est séparé sur le filtre à succion et lavé avec de l'eau, de l'alcool et de l'éther. La quinone-bis-nitroguanyl- hydrazone se dissout dans une solution étendue d'ammoniaque avec une colora- tion rouge, mais elle est difficilement soluble dans des solvants organiques.
Ce composé ne fond pas au-dessous de 250 C, mais se décompose spontanément par échauffement à des températures plus élevées.
Exemple 8 :
Une solution de 12 g de nitroaminoguanidine dans 200 ce d'eau chaude est ajoutée lentement à une solution de 22,7 g de quinone-mono-guanyl- hydrazone dans 250 ce d'eau, la température étant maintenue entre 45 et 50 C. Le mélange réactionnel est additionné de 5 ce d'acide chlorhydrique concentré et agité durant 2 heures. Le nouveau produit de condensation précipite après un court laps de temps. Il est séparé sur le filtre à suc- cion et lavé à l'eau. Ceci fait, le produit est mis en suspension dans 200 ce d'eau et la suspension est mélangée en agitant avec 50 ce d'une so- lution concentrée d'ammoniaque. La quinone-guanylhydrazone-nitroguanylhydra- zone s'obtient sous forme d'une poudre brun-jaune qui se décompose le plus souvent spontanément à des températures élevées.
Ce même produit peut être obtenu inversement par condensation de quinone-mono-nitroguanylhydrazone avec la guanidine. La quinone-mono- nitroguanylhydrazone est préparée comme suit : 10,8 g de benzoquinone-1,4 sont dissous dans 120 ce de diméthylformamide. A cette solution on ajoute goutte à goutte, à 20 C, une solution de 11,9 g de nitroaminoguanidine dans 120 ce de diméthylformamide, 30 ce d'eau et 8 cc d'acide nitrique concentré. Au bout d'une heure,la solution jaune est additionnée d'envi- ron 250 cc d'eau. On obtient un précipité sous forme d'aiguilles jaune- orangé qui peuvent être recristallisées dans une faible quantité d'éther monoéthylique de glycol. Le composé se décompose spontanément'à 205 C.
On peut aussi faire réagir cé composé sous forme de sa solution, sans iso- lement intermédiaire avec du nitrate d'aminoguanidine pour former la qui- none-guanylhydrazone-nitroguanylhydrazone.
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Exemple 9.
22,7 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone sont dissous à chaud dans 250 ce d'eau. A la solution chauffée à environ 60 C on ajou- te une solution aqueuse très chaude de 9,1 g de thiosemicarbazide et on y fait couler ensuite, goutte à goutte, un mélange de 5 ce d'acide nitrique concentré et 10 ce d'eau. Après avoir agité le mélange durant une heure à 60 C, on obtient un précipité brun-jaune qui est séparé à chaud sur le filtre à succion et lavé avec une petite quantité d'eau. On se trouve en présence du nitrate du produit de condensation de 1 mol d'aminoguanidine, 1 mol de quinone et 1 mol de thiosemicarbazide. Ce composé est dissous dans environ 1 - 1,2 litres d'eau bouillante, des traces de soufre sont sé- parées par filtration et la solution brune encore chaude est additionnée d'environ 50 ce d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque.
Des feuil- lets brun-violet bien formés ne tardent pas à cristalliser. Après essora- ge et séchage, ils présentent un éclat métallique. Conformément à l'ana- lyse, le nouveau composé a la composition CgH11N7S.H2O. On peut lui attri- buer la¯ formule suivante :
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Chauffé lentement dans le tube, il se décompose spontanément à environ 188 C.
Soumis à un chauffage plus.intense, il se décompose à 195 C environ.
La condensation ci-dessus peut aussi s'effectuer en présence d'une faible quantité diacide chlorhydrique concentré.
La quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone ci-dessus décrite peut également être préparée à partir de quantités moléculaires d'acétone- thiosemicarbazone et de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone dans de l'a- cide acétique à 30%.
Exemple 10 -
216 g de p-benzoquinone sont dissous dans 900 ce d'alcool bouil- lant. On laisse refroidir la solution à 40 C, à la suite de quoi une par tie de la quinone se sépare de nouveau sous forme de cristaux. Ensuite, on y ajoute lentement une solution faiblement acide à l'acide nitrique de 274 g de nitrate d'aminoguanidine dans 500 ce d'eau. La température ne doit pas s'élever au-dessus de 50 . Le tout entre en solution. Avant que le nitra- te de quinone-monoguanylhydrazone ne commence à précipiter, on y ajoute à 50 C, sous refroidissement, une solution de 182 g de thiosemicarbazide dans 1200 ce d'eau à 60 C. La température est maintenue durant 1 heure.à 45 - 50 C.
Le produit de condensation décrit à l'exemple 9 se sépare sous forme d'un précipité brun-jaune sableux qui est isolé par filtration. On obtient de cette fagon environ 360 g du nitrate de quinone-guanylhydrazone-thiosemicar- bazone, dont le point de décomposition est situé entre 207 et 209 C. Le nitrate est dissous à 100 G dans un mélange de 2 parties de diméthylformami- de et 1 partie d'eau. La solution est'additionnée d'une solution d'ammonia- que et d'une quantité supplémentaire d'eau. Au refroidissement, la base libre se sépare sous forme de beaux cristaux.
Exemple 11 :
Une solution de 13,1 g d'allylthiosemicarbazide (préparée à par- tir d'allylsénévol et d'hydrazine) dans 50 ce d'eau chaude est ajoutée à une solution de 22,7 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone dans 250 ce d'eau chaude. A ce mélange on ajoute goutte àgoutte 30 ce d'une solution aqueuse contenant 7 ce d'acide nitrique pur. Au bout d'un quart d'heure environ, des cristaux jaunesdifficilement solubles dans 1' eau précipitent dans la solution. La température est maintenue à environ 40 C et au bout de quelque temps les cristaux sont séparés sur le filtre à succion. Après lavage avec de l'eau, le produit est mis en suspension dans environ 200 cc d'eau froide et la suspension est mélangée à fond avec 50 cc d'ammoniaque.
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La base libre s'obtient sous forme d'une masse cristalline brun-rouge. Elle est purifiée par recristallisation dans de l'alcool. On obtient des cris- taux brun-rouge scintillants. On peut aussi dissoudre la base à l'état hu- mide dans de l'acétone et l'additionner d'environ une fois et demie son vo- lume de toluène. Le composé précipite sous forme de cristaux clairs, couleurs de chair. Il fond à 198 C, avec décomposition.
De manière analogue peuvent être mis en réaction avec le nitrate de quinone-monoguanylhydrazine beaucoup d'autres thiosemicarbazides substi- tuées dans la position 4 (susceptibles d'être obtenues à partir des isothio- cyanates correspondants et de l'hydrazine). Quelques-uns des produits qui en résultent sont groupés dans le tableau ci-après.
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R = P.F. de la thio- P.F. du produit recristallisé à semicarbazide de condensation partir de mise en oeuvre
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-H 181 - 183 C 195 C diméthyl- (décomposition) formamide et H20 -CH3 138 - 1400C 198 H20 (décomposition) -C2H5 82 - 84 C 202 ou diméthyl- (décompo sition) formamide et H20 -CH2-CH2-CH3 60 - 63 C 202 C C2H50H (décomposition) -CH2-CH2-CH2-CH3 74 - 75 C 192 - 194 C C2H50H (décomposition) devient foncé à 183 C -CH2-CH CH3 74 C 202 - 204 C G2H50H "CH 3 (décomposition) CH3 -gaz CH3 138 - 139 C 147 - 150 G CH30H+H20 OH3 (décomposition) -/H\ 146 - 148 C 220 C diméthyl N # ' (décomposition) formamide et H20 -CH2- 0, '\ 128 C 149'- 150 C diméthyl- -== (décomposition) , formamide -OH2-CH--CH2 97 C 198 ou C2H 50H (décomposition)
Exemple 12 -
19 g du produit de condensation décrit à l'exemple 3 et pré- paré à partir de 1 mol de quinone et 1 mol d'éthylène-aminoguanidine de for- mule
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sont dissous dans 320 ce d'eau à 60 C avec addition de 12,5 ce d'acide nitrique concentré. On y ajoute une solution de 13 g de thiosemicarbazide dans 75 ce d'eau chaude et on abandonne le mélange réactionnel pendant une heure, sans échauffement supplémentaire. Ensuite on refroidit avec de la glace.
Les cristaux jaunes précipités sont séparés sur le filtre à succion. Ils peuvent être recristallisés dans de l'eau. Pour préparer la base libre, les cristaux sont dissous dans de l'eau chaude et la solution est additionnée d'une solution aqueuse d'ammoniaque en excédent. Le composé ayant la composition C10H13N7S et répondant à la formule
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ne tarde pas à se séparer sous forme de cristaux rouge-brun qui se décompo- sent à une température comprise entre 192 et 195 C.
Exemple 13 :
Une solution de 27 g de benzoquinone dans 250 ce d'alcool bouil- lant est refroidie à 40 C. Ensuite on y ajoute une solution de 45 g de brom- hydrate d'éthylène-aminoguanidine dans 200 ce d'eau, ainsi que 17,5 ce d'acide nitrique concentré, la température étant abaissée à 24 C, par refroi- dissement. Au bout de quelques minutes, on fait couler dans cette solution une solution de 33 g d'allylthiosemicarbazide dans 200 ce d'eau chaude, la température étant maintenue à 40 C. Au bout de quelques heures, le mélange réactionnel est refroidi avec de la glace, grâce à quoi on obtient le nou- veau produit de condensation sous forme d'un précipité difficile à séparer sur le filtre à succion. La base libre s'obtient par trituration du préci- pité avec une solution étendue d'ammoniaque.
Cette base peut être purifiée par dissolution dans de l'alcool chaud et par addition d'eau. Elle fond à une température comprise entre 126 et 130 C. Cette base a la composition C13H17N7S, et répond probablement à la formule suivante :
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Exemple 14:
11 g de p-quinone sont dissous dans 150 ce d'alcool chaud et la solution est additionnée d'une solution de 18 g d'hexaméthylène-l,6-bis- aminoguanidine (sous forme de bromhydrate) dans 100 ce d'eau et 10 ce d'aci- de nitrique concentré. La température est maintenue à environ 45 C. Au bout d'une demi-heure environ, le mélange réactionnel est refroidi avec de la glace et, au bout d'une heure, les cristaux sableux de couleur rouge-jaune sont séparés sur le filtre à succion. Ils peuvent être recristallisés dans de l'eau. Le rendement est de 23,5 g.
La base correspondante que l'on ob- tient par addition d'une solution d'ammoniaque fond à 187 - 188 C, avec dé composition. Elle répond à la formule :
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la quantité totale du nitrate ci-dessus préparé est dissoute dans un demi- litre d'eau chaude et à la solution obtenue est ajoutée à 70 C une solution de 9 g de thiosemicarbazide dans 150 ce d'eau et 8 ce d'acide nitrique. La solution est abandonnée au repos sans échauffement supplémentaire. Une huile
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rouge ne tarde pas à précipiter. Au refroidissement à 40 C, elle se prend en une masse solide de couleur brun-jaune. Cette masse est séparée sur le filtre à succion et le résidu est de nouveau dissous dans de l'eau très chaude.
Après addition d'une solution d'ammoniaque, on obtient une masse brune, difficilement soluble dans l'eau. La base ne présente pas de point de fusion précis.
Exemple 15 :
Une solution de 22,7 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone dans 250 ce d'eau est mélangée à 60 C avec une solution de 17 g de 2-hydrazi- nobenzthiazol dans 150 ce d'acide nitrique aqueux contenant 8 g d'acide ni- trique pur. Le mélange réactionnel est agité durant une heure à ladite tem- pérature. Ceci fait, le produit de condensation rouge précipité est essoré et lavé à l'eau. On se trouve en présence du nitrate de la base suivante :
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Exemple 16.:
22,7 g de nitrate de quinone-guanylhydrazone sont dissous à chaud dans 250 cc d'eau et la solution est refroidie à 45 C. On y ajoute une so- lution de 18,1 g de 4-nitrobenzhydrazide dans 200 cc d'eau et 5,5ce d'aci- de nitrique concentré. Au bout de quelque temps, le mélange réactionnel abandonne un précipité brun-jaune qui, après 2 heures, est séparé sur le fil- tre à succion.
Il est dissous à l'état humide dans un demi-litre de dimé- thylformamide à 75 C et la solution limpide est additionnée de 50 ce d'une solution concentrée d'ammoniaque et 400 ce d'eau. La base précipite lente- ment sous forme de cristaux sombres d'éclat verdâtre, qui sont séparés sur le filtre à succion et lavés à l'eau. Le produit se décompose à 195 - 196 C et contient, après séchage à 50 C, environ 1 1/2 mois d'eau de cristallisa- tion. Conformément à l'analyse, le composé a'la formule C14H13O3N7.1 1/2
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H20. On se trouve en présence de la benzoquinone-1,4 guanylhydrazone-p-ni- trobenzoylhydrazone susceptible d'être représentée par la formule suivante :
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Le même composé s'obtient, avec un rendement moins bon, par réaction de 1 mol de quinone-mono-4-nitrobenzhydrazone avec 1 mol de nitrate d'aminogua- nidine.
Des condensations de quinone-guanylhydrazone avec d'autres hydra- zides d'acide carboxyliques, effectuées dans des conditions analogues, condui- sent aux produits ci-après :
Point de décomposition :
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<tb> avec <SEP> l'hydrazide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> commence <SEP> à <SEP> gonfler <SEP> à <SEP> partir
<tb>
<tb> cyanoacétique <SEP> de <SEP> 190 C
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oxamidohydrazide <SEP> 206 C
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> benzhydrazide <SEP> commence <SEP> à <SEP> suinter <SEP> à <SEP> partir
<tb>
<tb> de <SEP> 128 <SEP> C <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4-chlorobenzhydrazide <SEP> commence <SEP> à <SEP> suinter <SEP> à <SEP> partir
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> 100 C,
<tb>
<tb> (point <SEP> de <SEP> décomposition <SEP> 176 C)
<tb>
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2,
4-dichlorobenzhydrazide 216 C 4-roxybenzhydrazide ' l89 C
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<tb> 3-nitrobenzhydrazide <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 223 0
<tb>
<tb> 4-aminobenzhydrazide <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 210 C.
<tb>
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Exemple 17 :
Une solution de 17 g de dihydrazide d'acide adipique dans 200 cc d'eau et 12 ce diacide nitrique concentré est ajoutée, goutte à goutte, à une solution de 45,4 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone dans 500 ce d'eau. Un précipité jaunâtre abondant se forme en l'espace de quelques heu- res. Ge précipité est séparé sur le filtre à succion et dissous dans la quantité juste suffisante de diméthylformamide à 50 C. On y ajoute la même quantité d'une solution aqueuse étendue d'ammoniaque. Le produit de formule
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se sépare lentement sous forme de cristaux brun-violet. Il gonfle au chauf- fage à 190 C.
Exemple 18 :
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25,1 g de chlorhydrate de naphtoquinone-l,4-monoguanylhydrazone (préparé à partir de 1 mol de naphtoquinone-1,4- et 1 mol de chlorhydrate d'aminoguanidine) sont dissous dans 300 ce d'eau bouillante. Une solution chaude de 18,5 g de 4-nitrobenzhydrazide dans 400 ce d'eau et 3,5 ce d'aci- de chlorhydrique concentré est ajoutée à cette solution et le mélange réac- tionnel est maintenu durant 2 heures à 60 C. Il se forme un précipité ver- dâtre qui est séparé sur le filtre à succion et trituré avec une solution étendue d'ammoniaque, grâce à quoi il se forme la base brune.
La naphtoqui- none-l,4-guanylhydrazone-p-nitrobenzoylhydrazone est dissoute dans un mé- lange d'éther monométhylique de glycol et de diméthylformamide et précipitée par addition d'eau. Elle se décompose à 208 C.
Exemple 19 :
14 g d'hydrazide d'acide isonicotique, mis en solution dans 50 ce d'eau et 7 ce d'acide nitrique concentré, sont ajoutés à une solution de 22,7 g de nitrate de quinone-guanylhydrazone dans 250 ce d'eau chaude. Le mélange réactionnel est agité durant 1 heure et demie à 45 C, opération au cours de laquelle le nouveau produit de condensation se sépare sous de cris- taux couleur de chocolat. Les cristaux sont séparés sur le filtre à succion et lavés à l'eau. Le nitrate de la quinone-guanylhydrazone-isonicotinoyl- hydrazone ainsi obtenu se décompose à 206- 210 C. Par réaction avec de l'am- moniaque aqueuse étendue on obtient la base correspondante sous forme de cris- taux sombres, d'éclat métallique.
Après séchage à 50 C, la base cristallise avec 1 1/2 mols d'eau et se décompose à une température comprise entre 168 et 172 C, avec gonflement; Le composé répond probablement à la formule sui- vante :
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Exemple 20 :
22,7 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone sont dissous dans 250 cc d'eau et à la solution sont ajoutés, à 40 - 45 C, 11 g d'ester éthylique d'acide hydrazine-monocarboxylique solide. L'ester ne tarde pas à entrer en solution et le nouveau produit de condensation précipite au bout de quelque temps sous forme d'un précipité granuleux, couleur rouge sau- mon. Le produit est séparé sur le filtre à succion et broyé avec une solu- tion aqueuse étendue d'ammoniaque, refroidie à la glace.
La quinone-guanyl- hydrazone-carbéthoxy-hydrazone de formule -
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peut être recristallisée dans l'alcool, Ce composé est coloré en orangé et se décompose a 181 C.
Exemple 21 -
16,5 g de quinone-monosemicarbazone sont mis à bouillir et dis- sous dans un mélange de 250 ce d'alcool méthylique et 100 ce d'eau.. A la solution limpide on ajoute à 50 C une solution aqueuse de 14 g de nitrate d'aminoguanidine dans 40 cc d'eau. La solution est maintenue durant une heure et demie à ladite température et le précipité jaune formé pendant ce temps est séparé sur le filtre à succion. Le précipité est dissous dans un litre d'eau. Par addition d'ammoniaque, on obtient la base libre qui, placée dans l'appareil de détermination des points de fusion, gonfle à une température comprise entre 235 et 240 C sans entrer nettement en fusion.
Le même composé peut être obtenu en mélangeant à 45 C les solu- tions aqueuses de 22,7 g de nitrate de quinone-guanylhydrazone (dans 250 ce d'eau) et de 12 g de chlorhydrate de semicarbazide (dans 50 ce d'eau) et en agitant le mélange réactionnel durant une heure et demie à ladite tempé- rature. Le nitrate de quinone-guanylhydrazone-semicarbazone précipite sous forme .d'une masse jaune, quelque peu gélatineuse, qui est traitée de la ma- nière précédemment décrite.
Exemple 22 :
La nitrodicyanediamidine, préparée d'après Thiele et Uhlfelder, Annalen der Chemie, Tome 303, page 108 (1898), est réduite en aminodicyane- diamidine au moyen de zinc et d'acide chlorhydrique. Environ 2/3 de la quantité calculée de nitrate de quinone-guanylhydrazone solide sont ajoutés à la solution de réduction aqueuse brute. Le composé entre presque complè- tement en solution déjà à la température ambiante. Après addition de 7 ce d'acide nitrique concentré, le mélange réactionnel est agité durant 14 heu- res, sans échauffement supplémentaire. Un précipité jaune se sépare lente- ment sous forme de corps sphériques. Le précipité est séparé sur le filtre à succion, mis en solution dans de l'eau chaude et la base répondant à la formule
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est précipitée avec de l'ammoniaque.
La base s'obtient sous forme de beaux cristaux brillants, brun-rouge violacé, qui se décomposent à 195 C, avec effervescence.
Exemple 23 :
En condensant du nitrate de quinone-monoguanylhydrazone en so- lution aqueuse faiblement acide à l'acide nitrique, à 45 C, avec la quanti- té calculée de 4-butylsemicarbazide, on obtient le produit de condensation, après une heure environ, sous forme d'un composé couleur jaune d'oeuf, La base libre s'obtient par trituration avec de l'eau ammoniacale. Elle peut être recristallisée dans de l'alcool. La quinone-guanylhydrazone-butylsemi- carbazone de couleur jaune foncé fond à 184 - 186 C, avec décomposition.
Un produit préparé de manière analogue à partir de 4-phénylsemi- carbazone fond à 186 G.
Exemple 24 :
12 g de dithionite de sodium sont dissous à 40 C dans 100 ce d'eau et à la solution obtenue sont ajoutés, par portions, 8 g de la quino- ne-guanylhydrazone-thiosemicarbazone obtenue à l'exemple 9. Après avoir secoué brièvement, leproduit entre en solution et devient incolore. La solution obtenue est filtrée avec une petite quantité de noir animal et refroidie à la glace. Le nouveau composé précipite sous forme de cristaux incolores. Les cristaux sont séparés sur le filtre à succion, de préféren- ce sous une atmosphère d'azote, et séchés dans le vide. Ce composé consti-
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tue le sel de l'acide sulfureux du composé dihydrogéné.
Exemple 25 :
10 g du produit de condensation préparé conformément à l'exemple 11 à partir de quinone-monoguanylhydrazone et d'allylthiosemicarbazide sont ajoutés à une solution de 15 g de dithionite de sodium dans 250 ce d'eau et la suspension obtenue est agitée 10 minutes environ. Au cours de cette opération, la base brune se décolore, sans entrer en solution. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec un demi-litre d'eau et porté briève- ment à l'ébullition. On obtient une solution incolore, presque limpide, qui est filtrée à chaud et refroidie ensuite. Le produit de réaction préci- pite lentement sous forme de cristaux qui sont séparés sur le filtre à suc- cion, autant que possible à l'abri d'oxygène. Il est séché sous vide. Aux fins de purification, il peut être recristallisé dans de l'eau chaude. Le rendement est de 10 g environ.
Exemple 26 :
15 g de la quinone-guanylhydrazone-p-nitrobenzoylhydrazone (voir exemple 16) sont ajoutés, par portions, à une solution chauffée à 40 C de 40 g de dithionite de sodium dans 300 ce d'eau. La quantité principale est réduite en un produit incolore. La réaction est exotherme. La réduction est complétée au moyen d'un léger échauffement. Le produit est .séparé sur le filtre à succion, sous une atmosphère d'azote, et lavé avec de l'eau, de l'alcool et de l'éther. On obtient ainsi le sel de l'acide sulfureux de la quinone-guanylhydrazone-p-aminobenzoylhydrazone ayant la composition C14H17ON7. H2S03. Il est soluble dans l'eau, mais difficilement soluble dans l'acide chlorhydrique étendu.
Exemple 27 :
Un mélange intime est préparé à partir de 1 partie de quinone- guanylhydrazone-thiosemicarbazone (voir exemple 9) et 1 ou 2.parties d'a- cide ascorbique. Le produit obtenu se dissout dans de l'eau froide avec une coloration jaune-orangé. Chauffée légèrement, la solution perd sa couleur puisque l'acide ascorbique exerce une action réductrice sur le dérivé quino- nique. Ces solutions conviennent éminemment à des fins thérapeutiques.
Exemple 28 :
100 g de quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (voir exemple 9) sont repris par un litre d'un acide propionique étendu, bouillant (100 ce d'acide propionique pur dilués avec 1 litre d'eau). La base entre en solu- tion. Au refroidissement, le propionate cristallise sous forme d'aiguilles jaunes, brillantes, qui sont séparées sur le filtre à succion, lavées à l'eau et séchées avec précaution.
De manière analogue peuvent être préparés l'acétate et d'autres sels d'acides gras de la quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone.
Exemple 29 :
18,1 g d'acide 4-amino-2-oxybenzoïque sont dissous à 35 C dans un demi-litre de méthanol. A la solution sont ajoutés 25,7 g de quinone-gua- nylhydrazone-thiosemicarbazone (voir exemple 9) sous forme de poudre fine.
L a base entre rapidement en solution. Après quelque temps de repos, le sel se sépare des deux composants sous forme de cristaux brun-rouge. Après 12 heures, les cristaux sont séparés sur le filtre à succion, lavés à l'éther et séchés avec précaution. Rendement : 33 g. Exposé à la lumière, le sel prend une coloration plus sombre et fond à 160 C. De la même manière peut être préparé le salicylate correspondant fondant à 168 C.
Exemple 30 :
25,7 g de quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (voir exem- ple 9) sous forme de poudre fine sont introduits sous agitation dans une so-
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lution bouillante de 24 g de p-amino-benzène-sulfo-thio-urée dans 750 ce de méthanol. La base entre en solution. Dans la solution filtrée précipite, surtout après amorçage et en cours de refroidissement, un composé salin brun-jaune avec un rendement de 44 g. Ce composé répond à la formule sui- vante :
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Son point de fusion est situé à 167- 169 C.
REVENDICATIONS.
1. - Procédé de production de produits de condensation, con- sistant à faire réagir des p-quinones de la série benzénique ou naphtalé- nique avec un mol d'une aminoguanidine, éventuellement substituée , com- prenant un groupe =N-NH2 libre, d'une part, et avec un dérivé hydrazinique de l'acide carbonique, de l'acide thiocarbonique ou d'un autre acide car- boxylique comprenant un groupe =N-NH2 libre, d'autre part, la condensation de quinones avec 2 mols d'une aminoguanidine non substituée étant exceptée.
2. - Procédé conforme à celui du paragraphe 1 , caractérisé par le fait qu'on utilise comme second composant de condensation une aminogua- nidine, éventuellement substituée.
3. - On utilise comme second composant une semicarbazide, éven- tuellement substituée.
4. - On...utilise comme second composant une thiosemicarbazide, éventuellement substituée.
5. - On utilise comme second composant une hydrazide d'acide car- boxylique, éventuellement substituée.
6. - Un mode de réalisation du procédé conforme aux paragraphes 1 - 5 , caractérisé par le fait qu'on utilise des dérivés hydraziniques bifonctionnels, substitués, de l'acide carbonique ou de l'acide thiocarbo- nique, ou des hydrazides d'acides di- ou polycarboxyliques.
7. - Les produits susceptibles d'être obtenus par le procédé con- forme aux paragraphes 1 - 6 sont traités par des agents réducteurs.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.