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La présente invention se rapporte a un procédé de fabrication de composés steroides du groupe ou cyclo pentanopolyhydro-phenanthrene portant une l'onction cetoni- que .ou carbonylique sur l'atome de carbone 16, et plus particulièrement à un procède de préparation de composes
16-céto-stéroides, consistant à effectuer l'isomérisation des composés stéroïdes portant normalement un groupe fonctionnel cétonique ou carbonylique sur l'atome de carbone 17,.- ledit groupe passant ainsi en position ; 16.
Il existe déjà un procède de traitement chimique des composés stéroïdes portant un groupe fonctionnel cétonique ou carbonylique en C 17 dans dequel on intro-
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duit un groupe cetonique supplémentaire en C 16 avec formation d'un steroide dont les deux positions 16 et 17 sont occupées par un groupe cetonique et ce procédé a conduit à la synthèse de divers composes steroides actifs qu'on ne trouve pas à l'état naturel. Ce procède, qui est plus particulièrement décrit dans le brevet américain n 2.542.773, du 7 Janvier 1943, est applicable d'une façon générale pour le traitement des composés stéroïdes.
Le procédé décrit dans le brevet précité est fondé sur ,la conversion du composé stéroïde en 16-oximino-steroide ,.par traitement au moyen de nitrite d'isoamyle dans un milieu formé d'alcool tertio, butylique et de tertio, butylate de potassium, ainsi qu'il est décrit par Litvan et Robinson dans la revue intitulée Journal of Chemical
Society, p. 1957 (1±38). On fait reagir le 16-oximino- stéroïde avec un bisulfite, avec formation du dérivé bisulfitique, et celui-ci est ensuite hydrolysé à l'aide d'un acide minéral avec formation du 16-céto-stérolde désiré. Ce procédé est précieux dans les cas où l'on désire introduire un groupe cétonique supplémentaire en C 16.
Toutefois, il ne conduit pas à la synthèse des 16-céto- stéroïdes, qui sont isomères des 17-céto-stériodes naturels et de même structure, à l'exception de la position de la ,fonction carbonylique.
L'un des buts de l'invention est de créer un procédé de préparation de composés stéroïdes contenant un groupe fonctionnel carbonylique en C 16, qui soient des isomères des composés stéroïdes naturels contenant norma- lement une fonction carbonylique en C 17, ce procédé permettant des rendements élevés dans des conditions de réaction relativement modérées.
Elle permet de préparer dans de bonnes conditions la 16-oestrone et les substances à activité androgène qui
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apparentées à la déshydro-épi-androstérone, c'est-à-dire la 5-androstène-3-ol-17-one, mais avec position du groupe cétonique sur l'atome C 16.
Elle permet, dans les 'mêmes conditions, de préparer
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certains composés intermédiairespomprenant les esters de l'acide p-toluène-sulfonique et d'autres esters aromatiques sqlfoniques des composés oestrogènes et androgènes conte-
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nant un groupe fonctionnel hydxoxyliqueESters qui sont intéressants pour la synthèse des composés oestrogènes et androgènes mentionnés ci-avant, dans lesquels on a intro-
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duit ma. groupe carbony tique-fonctionnel sur l'atome C 16.
D'autres buts encore apparaîtront au cours de la description détaillée qui va suivre.
Les recherches qui ont abouti à l'invention ont montré que l'on peut préparer facilement un 16-céto- stéroïde du groupe du cyclopentano-polyhydro-phénanthrène, plus particulièrement à partir d'un composé stéroïde con- tenant un groupe 17-cétonique, avec élimination simultanée dudit groupe 17-cétonique en traitant de manière appro-
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priée le composé 17-céto-stérolde pour le convertir en 16-oximino-stéroMe par la réaction de nitrosation de Litvan et Robinson mentionnée ci-avant, en soumettant le 16-oximino-17-céto-stérolde ainsi obtenu à la réduction ,de Stodola'au moyen de zinc en poudre et d'acide acétique,
en convertissant le 16-céto-17-hydroxy-stéroide intermé- diaire ainsi obtenu en 17-p-sulfonate ou 17-benzène- sulfonate correspondant par réaction du groupe 17-hydroxy
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avec le chlorure de p-toluène-sulfonyle ou le chlorure de benzène-suif onyle, en réduisant le groupe 17-cétonique en groupe hydrgxyle au moyen de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium et d'alu<<in3.um par exemple, et en éliminant le groupe 17-ester sulfonique par traitement au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde
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de sodium 1JhYdl'OXYG de l'oté1;::iu±[, etc. 1±; 1,1'0c,;<16, objet de 1 ' inv<, i i Li iii , pex.:r.R: t = in; , i 1.;
Y,<. i:,;> Xac eri r17t d'un groupe l'7-ceteni ttu 1-).r un (erc)tipc- 1.-cétonique et l'ob- tention de composes oestrogènes et .r.aro;nes Jusqu'ici inconnus différant des coc.aaosc::. s'Lero!ÙGb n8turels connus par le fait qu'ils rotent la l'onction carbonylique sur l' h1.:.0!l!e de carbone J 13 (dUrS que les coruposcs. naturels la portent en C 17.
.àj.nsi, cont'c...:::,.ent a l'invention, on peut, par exei;,ple, convertir facilement la 17-oestrone en 16-oestrone, Par ailleurs, on peut facilemen-u convertir la G-androstène- --0l-1?-one également connue sous le nom de deshyaro-epi- androstérone, en son isomère -androstène-;-o.-1ô-one.
On peut également obtenir des dérives fonctionnels de ces composés androgènes et oestrogènes possécant un groupe libre 3-hydroxy par le procédé suivant l'invention.
Ainsi, on peut égale aient préparer les 3-ethers et les 3-esters desdits composés 1-5-cétoniques. Ce procédé est généralement intéressant pour la préparation des 16-ceto- stéroldes quelle que soit la nature des divers noyaux condensés formant le noyau steroide et que soit leur degré de saturation ou de non-sturation, of quels que
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soient les substituants en dehors des positions C 16 et 'C 17. ainsi, par exemple, la 5-androstènp-3-ol-16-one srobtient facilement par application de ce procédé à
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partir de la substance naturelle apparent ,;,, fi1:L.c<tement androgène, qui est la â-androstène-.3-ol-..s ..;e , x-. ob- '. tenir cet isomère, on convertit ce dernie:
OiQ en dérivé. 16-oximino par nitrosation de la maxiié1+ àécr-ite , et on soumet ensuite le dérivé 16-oxiaiino formé à une réduction au moyen de zinc et d'acide acétique de manière
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à obtenir la 5-androstène-3 17-diol-16-one ainsi qu'il est décrit dans le Journal Americna Chemical Sociéty vol. 71, p. 719 et suivantes, (1949 Ce diol connu donne, par estérification au moyen de chlorure de p-toluène-sulfo- nyle, le di-p-toluène sulfonate. Celui-ci est soumis à une hydrolyse sélective pour éliminer le groupe acide p-toluène -sulfonique en position 3.
La réduction du groupe 16- cétonique formé au cours de la réduction par le zinc et l'acide acétique donne le 17-p-toluène-sulfonate de ' 5-androstène-3,16,17 trio, L'élimination du groupe 17-p- toluène-sulfonique au moyen d'hydroxyde de potassium en solution alcoolique, par exemple, donne le composé androgène dénommé 5-androstène-3-01-16-one, et de formule :
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Les dérivés fonctionnels de ce composé dans lesquels un groupe éther est présent en position 3 peuvent être obtenus facilement par conversion de la 5-androstène-3-ol- .17-one en 3-éther puis, par application du procédé précé- dent, par isomérisation du groupe cétonique présent en position 17.
On peut également préparer à l'aide de la 5-androstène-3-ol-16-one obtenue de la manière précitée, pax réaction avec un agent éthérifiant comme le sulfate de dimétbyle par exemple, l'ester désiré. On peut obtenir '-de cette manière non seulement le composé 3-méthoxy- mais encore les éthers 3-éthylique, 3-propylique, 3-butyli- que et 3-benzylique De plus les 3-esters de la 5-andro- stène-3-ol-16-one peuvent également être préparés par
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.:sterification cta à 0-v.ndro::.,tèn0-;"-01-1-onc ziLi moyen d'anhydride acétique, de chlorure de bcnzoyîé, u'4W,;
clrr.le propionique, de chlorure de pui't-itoyie et de chlorure de cyclopêntyl-propionyle avec formation d'ester ieétiqae, benzoïque, prop-ionique, palmitique ou cyclopentylpropionique.
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L' is ornérisation de la 17-oestrone, c'est-à-dire de la 1.3.5(10)-oestratriène-3-ol-17-one pour obtenir la forme très voisine dans laquelle le groupe carbonylique a émigré en position 16, c'est-à-dire la 1,3,3(10
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oestratriène-3-ol--16-one, s'effectue par la suite de reactions déjà décrites Plus particulièrement, pour préparer cet isomère, le procédé consiste à former du 3-benzoate de ladite 17-oestrone, à effectuer la nitro sation de celle-ci de manière à introduire un groupe .
16-oximino dans le noyau stéroïde, à saponifier puis à réduire le produit de saponification en 1.3.5(10)- oestratriène-3.17-diol-16-one. Par traitement de ce der- nier composé au moyen de chlorure de p-toluène-sulfonyle, les groupes 3-hydroxy et 17-hydroxysont convertis en p- toluène-sulfonate correspondants, le groupe 16-cétonique est alors réduit en carbinol et, par réaction avec un
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hydroxyde de métal alcalin, le groupe 17-p-tolllène-sulfo- est dissocié et le groupe 3-p-toluène sulfonique est hydrolysé en groupe hydroxyde libre régénéré, ce qui
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donne la 1.3.5(l0)-oestratriéne-3-ol-16-one.
L'éther méthylique de ce dernier composé peut être obtenu par estérification du groupe 3-hydroxy de la 17-oestrone au
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moyen du sulfate diméthylique, puis par application du Procédé décrit ci-avant. Toute!ois, dans ce cas, le groupe 3-hydroxy ayant été converti en ether, il ne réagit pus. par la suite avec l'acide p-tolWne-sult'onique.
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Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter.
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Lxgm lp e N ¯¯1 On fait dissoudre environ 5 parties en poids de la 5-androstène-3.17-diol-16-one obtenue par réduction au moyen de zinc et d'acide acétique de la l0-oximino-5-
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androstène-3-ol-17-one dans environ 120 parties en poids de pyridine anhydre, et on ajoute à la solution pyridinique 18 parties en poids de chlorure de p-toluène-sulfonyle.
. On laisse le mélange réactionnel formé reposer à la température ambiante pendant vingt-quatre heures environ dans un ballon bouché hermétiquement, et on sépare la
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dip-to1uène-su1fonate par addition d'environ 2500 parties en poids d'eau glacée. Après repos à environ 7 c . pendant douze heures, on sépare par filtration le di toluèhe-sulfonate) de 5-androstène-3,17-diol-16-one précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à 45 c en- viron.
On reprend alors le produit sec au moyen d'envi- ron 500 parties en poids d'acétone et on ajoute 225 parties en poids d'eau avec environ 09 partie en poids d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange formé au reflux pendant quatre heures environ et on ajoute '225 parties en poids d'eau. On chauffe alors le mélange et on condense et sépare le distillât, en poursuivant la distillation jusqu'à ce que le mélange se trouble.
On refroidit alors celui-ci-, on ajoute 1100 parties en poids d'eau glacée, puis on maintient le mélange réac- tionnel à environ 7 c pendant environ vingt-quatre heures Le produit qui se sépare est le 17-p-toluène sulfonate de 5-androstène-3.17-diol-16-one, qu'on sépare par filtra- tion et qu'on sèche à 40-50 c
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On reprend ce composé à l'aide d'une solution chaude d'environ 30 parties en poids de pyridine dans environ 140 parties en poids de méthanol au reflux.
Après refroidissement de la solution ainsi obtenue à la température amiante, on ajoute une solution de 4,5 parties en poids de borohydrure de sodium dans environ
60 parties en poids de methanol et on laisse la réac- tion se'poursuivre à la température ambiante pendant en- viron quarante-cinq minutes. On ajoute 50 parties en poids d'eau et 43 parties en poids d'acétone, et on mélan- ge intimement le tout. Au bout de quinze minutes de repos, on ajoute 2000 parties en poids d'eau glacée et en- viron 33 parties en poids d'acide chlorhydrique concen- tré. On mélange la solution et on la refroidit à envi- ron 7 c température que l'on maintient pendant environ douze heures.
On sépare par filtration le 17-p-sulfonate
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de -andrastène-3.s.1?-triol précipité et on le fait dissoudre dans environ 1000 parties en poids d'éthanol chaud à 95%, en procédant au reflux, puis on ajoute lentement à la solution en cours de reflux environ 1900 parties en poids d'une solution aqueuse normale d'dydroxy de de potassium. L'addition terminée, on chauffe la solution au reflux pendant une heure, puis on distille 'jusqu'à ce qu'elle se trouble. Cn filtre rapidement la solution chaude trouble sur de la laine de verre contenue dans un entonnoir chauffé, et on refroidit et on réfrigère le filtrat pendant vingt-quatre heures. Cn sépare par filtration le produit cristallise,.on le lave à l'eau et on le fait dissoudre dans environ 50 à 55 parties en poids de méthanol.
On traite la solution au doyen de charbon de bois décolorant et on la filtre, sur un en- tonnoir en verre fritté contenant une couche de terre de
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diatomées. On lave la couche filtrante et le ballon avec environ 70 parties en poids de méthanol chaud, on recueil- le le liquide, et on ajoute 60 parties en poids d'eau. On
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refroidit le filtrat hydI'oilléthanoliqll6 et le liquide de lavage à 7 c en l'y maintenant pendant environ vinjt- quatre heures; il se sépare des cristaux de 5-androstène- 3-ol-16-one. On fait recristalliser ceux-ci au sein d'un mélange de 72 parties en poids de méthanol et de 30 par- ties en poids d'eau, et on obtient de longues aiguilles fondant à 163 5- 165 C (sans correction).
Le pouvoir ro'tatoire est 0( 22,5 = -242 dans le chloroforme (hémihydrate) .
EXEMPLE N II
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On convertit la 3-méthoxy-d-androstère-I?-ane en 16-oximino-3-méthoxy-5-androstène-17-one, et on soumet ce composé à une réduction au moyen de zinc et d'acide acé- tique,de manière à obtenir la 3-méthoxy-5-androstène-17- ol-16-one comme décrit dans le Journal of Biological Chemistry,vol. 172, page 791 et suivantes (1948
On fait dissoudre 2,75 parties en poids de 3-méthox
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-5-a.ndrostène-17-ol-16-one dans environ 80 parties en poids de pyridine anhydre, on refroidit, et on ajoute parties en poids de chlorure de p-toluène-sulfonyle. On agite le mélange jusqu'à dissolution complète, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant environ vingt-quatre heures.
On ajoute 1600 parties en poids d'eau glacée, ce qui provoque la précipitation du 17-toluène
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sulfonate de -méthoxY-S-androstène-16-one, qu'on sépare en filtrant. On le sèche à 40- 50 c et on le transfère dans un récipient de réaction avec une solution chaude formée d'environ 30 parties en poids de pyridine dans 100 parties en poids de méthanol. On chauffe le mélange
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au reflux jusqu'à dissplution complate, on le refroidit à 30 40 et on ajoute 3 parties en poids de borohydrure de sodium dans environ 60 parties en poids de methanol
On agite pour obtenir un mélange complet,
on maintient le mélange reactionnel à la température amuiante pendant quarante-cinq minutes puis on ajoute 400 parties en poids d'eau glacée et environ 32 parties en poids d'acétone.
On mélange le contenu du récipient réactionnel, on le laisse reposer pendant quinze minutes et on ajoute 1600 parties en poids d'eau et 33 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré. Après mélange, on refroidit à environ 7 c pendant vingt-quatre heures, et on recueille par filtration le produit précipité qui est le 17- toluène-sulfonate de 3-méthoxy-5-androstène-16.17-diol, qui se sépare, puis on le lave à l'eau.
On transfère le produit humide dans un récipient de réaction avec environ 650 parties en poids d'éthanol chaud à 95%, et on chauffe au reflux jusqu'à dissolution complète. Pendant le reflux, on ajoute 800 parties en poids d'hydroxyde de- potassium en solution aqueuse nor- male, et on poursuit le reflux pendant une heure. On distille alors la solution jusque ce qu'elle devienne trouble, et on la filtre à chaud. On ajoute 500 parties en poids d'eau au filtrat et on refroidit le mélange à 7 C pendant vingt-quatre heures. La 3-méthoxy-5-andro stène-16-one cristallise par refroidissement. On la traite au moyen de charbon de bois décolorant et on la fait recristalliser au sein d'un mélange de méthanol et d'eau. On obtient la 3-méthoxy-5-androstène-16-one sous forme d'aiguilles d'aspect soyeux fondant à 137 5
138 c sans correction).
Le pouvoir rotatoire est de
21 = -252 dans le chloroforme.
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r,xeu-le--Lq-0-ITI
On fait dissoudre 0,197 partie en poids de 5- . androstène-3-ol-16-one dans environ 2,5 parties en poids de pyridine sèche, et on ajoute environ 1,5 partie en poids d'anhydride acétique. Après mélange intime et repos pendant vingt-quatre heures à environ 20 C on ajoute 1,6 partie en poids d'acide acétique' et suffisamment d'eau glacée ,pour que le produit dissous précipite. Après repos à une température de 20 c on refroidit le mélange à envi- . l'on 70C pendant environ vingt-quatre heures. On sépare par'filtration l'acétate précipité, on le lave à l'eau, et on le sèche sous vide.
On fait dissoudre le produit sec dans du méthanol légèrement acidifié au moyen d'acide acétique, puis on le sépare et on le fait recristalliser au sein de méthanol aqueux sous forme de fines aiguilles blanches qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous vide. On purifie le produit cristal- lisé par dissolution dans l'acétone, traitement au moyen de charbon décolorant, filtration de la solution pour en enlever le carbone,et enfin évaporation de 1'acétone au bain-marie bouillant. On fait dissoudre l'huile ootenue dans environ 3,5 parties en poids de Méthanol à 95% auquel on a ajouté 1,5 partie en poids d'eau légèrement 'acidifiée au moyen d'acide acétique. On obtient après refroidissement et réfrigération un précipité cristallisé qu'on fait recristalliser pour le purifier.
Le produit
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obtenu est la 3-acétoxy-5-aidrostène-16-one, qui cris- tallise sous forme de lames cireuses plates fondant à 127 5- 128 C (sans correction). Le dosage du carbone et de l'hydrogène donne pour C21H30O3 Calculé : C = 76,33, H = 9,15 %; Trouvé C = 76,41, H = 9,18 %.
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On fait dissoudre 0,16 partie en poids de J-andro- stène-3-ol-16-one dans environ 4 parties en poids de pyridine sèche, et on ajoute environ 1,22 partie en poids de chlorure de benzoyle. On agite le mélange et on le maintient à 20 c pendant environ dix-sept heures, puis on l'étend avec assez d'eau pour amener le mélange total à environ 100 parties en poids, puis on laisse le mélange réactionnel étendu pendant environ vingt-quatre heures à 'environ 20 c On le maintient ensuite à 7 C environ pen- dant vingt-quatre heures, on sépare l'huile rougeâtre qui se sépare en formant le produit de la réaction, on la lave à l'eau et on la sèche sous vide. On fait dissoudre l'hume dans environ 20 parties en poids d'éthanol à 95% conte- na.nt une petite quantité d'acide acétique et de pyridine.
Cn concentre la solution par chauffage à environ 100 c puis on la refroidit à la température ambiante et on obtient un précipité cristallisé sous forme d'aiguilles duveteuses, blanches et plates. On réfrigère le mélange réactionnel, on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'éthanol aqueux glacé et on les sèche sous vide. On fait dissoudre le produit cristallisé dans l'acé- tone et on traite la solution au moyen de charbon décolo- 'rant,on filtre la solution acétonique et on fait évaporer à 100 C. On reprend le résidu avec environ 15 parties en poids d'éthanol à 95 %, on refroidit la solution à la température ambiante, puis on la réfrigère. On sépare par filtration le précipité cristallisé formé, on le lave avec un mélange glacé 4/1 d'éthanol à 95% et d'eau, et on le place dans un exsiccateur.
On fait de nouveau cristalliser le produit sec au sein d'éthanol à 95% et la 3-benzoxy-5-androstène-16-one se sépare sous forme de
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cristaux larges et plats en forme d'aiguilles fondant à 224 5- 225 5 C (sans correction) . Analyse Calculé pour C26H32O3 C = 79,55 il = 8,23 % Trouvé : C = 79,54
H 8,40 %
EXEMPLE N V
On place dans un appareil de réaction 0,149 partie en poids de 5-androstène-3-ol-16-one et 0,3 partie d'acé- tate de sodium cristallisé, et on ajoute 0,15 partie en poids de chlorhydrate d'hydroxylamine, avec environ 11 parties en poids d'éthanol à 95% et 1,5 partie en poids d'eau. On chauffe au reflux le mélange obtenu pendant environ deux heures à 0 C et on ajoute alors 30 parties d'eau. On fait dissoudre le précipité formé en chauffant.
On refroidit alors le mélange à 20 C,puis on le réfrigère.
On sépare par filtration le produit cristallisé, on le lave à l'eau et on le sèche. On poursuit la purification par traitement au moyen de carbone décolorant au sein de méthanol, on filtre et on concentre l'extrait methanolique, puis on ajoute 10 parties en poids d'eau. Après un léger chauffage le mélange se trouble;. on le refroidit, on le filtre, on le lave à l'eau et on le sèche. On effectue une nouvelle purification par recristallisation au sein de méthanol aqueux. On lave les cristaux en fines aiguilles à l'eau et on les sèche. L'oxime de 5-androstène -3-ol-16- one ainsi obtenue fond à 204 5- 205 5 C (sans correction).
Calculé pour c19H29O2N N = 4,62 %; Trouvé : N = 4,60 %.
Selon le même procédé, on obtient la semi-carbazone de la 5-androstène-3-ol-16-one par réaction avec la semi- carbazide Ce composé fond à 232- 235 en se décomposant.
Analyse. Calculé pour c20H31O2N3 N 12,16 ; Trouvé
N = 12,10 %.
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La réaction de la j-andros;ène-3-ol-16-one avec / le chlorhydrate de métoxylarnine donne la methoxime de
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la 5-androstène-;-ol-lô-ana, que l'on obtient sous forme de fines aiguilles fondant à 137 3- l38 5 C (sans correc- tion). analyse.
Calculé pour C30H310N : vis = 4,41 ; Trouvé N = 4,55 2
Exemple N VI
On fait dissoudre 1,85 partie en poids de
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1.3.5(10)-oestradiène-3.17-diol-16-one obtenue par 'nitrosation du benzoate d'oestrone (comme il est décrit dans J.A.S.C., volume 66, page 151 et suivantes 1944 ), puis réduction par le zinc et l'acide acétique du composé
16-oximino ainsi obtenu (voir Journal of Biological Chemistry, volume 172, page 326 et suivantes, 1948) dans environ 50 parties en poids de pyridine anhydre, on refroidit la solution et on y ajoute 8 parties en poids de chlorure de p-toluène-sulfonyle. On agite le mélange en refroidissant jusqu'à dissolution complète et on maintient au bain de glace pendant environ une heure.
On amène ensuite le mélange à environ 20 C. et on l'agite de temps en temps en vingt-quatre heures. On ajoute alors environ 1000 parties en poids d'eau glacée et on obtient un précipité de 3.17-di-(p-toluènesulfonate)
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de 1.3-510)-oestratriène-3.17-diol-16-one que l'on sépare par filtration qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à environ 40 c
On transfère le produit dans un appareil de reac- tion avec environ 80 parties en poids de méthanol chaud -contenant environ 30 parties en poids de pyridine, et ' on chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce que la disso- lution soit complète.
Après refroidissement, de la solu- tion pyridino-méthanolique à environ 40 c, on introduit une solution de 2 parties en poids de borohydrure de
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sodium dans environ 40 parties en poids de méthanol, et on agite le mélange réactionnel pendant environ quarante- cinq minutes pour achever la réduction. On ajoute 300 parties en poids d'eau glacée contenant environ 20 parties en poids d'oestrone, on mélange avec soin et on laisse le mélange reposer pendant environ quinze minutes. On rajoute 1200 parties en poids d'eau glacée avec environ 33 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré.
On mélange avec soin et on refroidit à environ 7 C pendant douze heures;
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on sépare par filtration le 3.17-di-(p-toluènesulf onate) de 1.3.5.(10) oestratriène-3.16.17-triol et on le lave à l'eau.
On transfère le produit humide dans un récipient de réaction avec environ 220 parties en poids d'éthanol chaud à 95% et on chauffe le mélange au refluxjusqu'à ce que la dissolution soit complète. On ajoute environ 135 parties en poids d'hydroxyde de potassium aqueux en solution normale et on chauffe le mélange au reflux pendant trente minutes jusqu'à ce que la dissolution soit de nouveau complète. On procède à une seconde addition de 135 parties en poids d'hydroxyde de potassium aqueux en solution normale, et on chauffe de nouveau le mélange au reflux pendant environ trente minutes, la totalité de la matière présente est alors en solution. On distille alors le mé- lange presque jusqu'à cessation de l'ébullition, et on' ajoute 170 parties en poids d'eau, puis on laisse la solution reposer à environ 20 c pendant quatre heures.
Cn filtre le mélange réactionnel sur un entonnoir en verre fritté, on lave le filtre au moyen de 100 parties en poids d'hydroxyde de potassium en solution aqueuse décinormale, on mélange le filtrat et les liqueurs de lavage, et on acidifie le mélange avec environ 27 parties
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en poids d'acide chlorhydrique concentré, puis on main- tient la solution acidifiée a 7 c pendant environ douze heures. On sépare par filtration le produit cristallisé formé, on le lave à l'eau puis on le purifie par traite- ment au moyen de carbone décolorant au sein de méthanol chaud.
Après une nouvelle recristallisation au sein de
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-méthanol aqueux, la 1.3 .5(lO) -oestratriène-2-ol-16-one obtenue se sépare sous forme de cristaux duvetes fondant à 243- 244 c (sans correction). exemple 1\ VII
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On peut acetyler le 17-.p-toluène-sulronate de 3-nethoxy-1.3.5 (1C)-oestratriène-lô.l?-âiol au moyen d'un mélange en parties égales de pyridine et d'anhydride acétique; le l-Gcetate-17-p-toluèna-sulfonate de 3-métho- xy-1.3,ô(lG)-oastratriène-lé-17-diol cristallisé au sein de méthanol sous forme d'aiguilles longues et fines fondant à 160- 161 c sansd correction).
La saponification de ce composé au moyen d'une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium élimine le
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groupe 1'?-p-tolaéne-sa>'oniqae et donne la 3-méthoxy- 1.3.d(1C)-oestratriène-lô-one. üxemnole ît 7/III On fait dissoudre 135 partie en poids de 17-p- toluèhe-sulfonate de 3-méthoxy-1.3.5(10)-oestratriène-16.
17-diol dans 72 parties en poids d'éther absolu sous atmosphère d'azote, en protégeant au moyen de chlorure de calcium, et on ajoute 1 partie en poids d'hydrure de lithium et d'aluminium en poudre, qu'on agite dans le liquide avec 72 parties en poids d'éther absolu. On chauffe le mélange au reflux pendant trois heures. On décompose le complexe d'hydrure de lithium et d'alumi- nium formé par additon de 200 parties en poids d'eau,
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suivie d'une courte période de reflux.
On transfere alors le mélange réactionnel dans une ampoule de décanta- tion avec nouvelle addition d'éther et on l'épuise au moyen de 500 parties en poids d'acide sulfurique en solu- tion aqueuse glacée no rmale . On sépare la couche aqueuse et on lave la couche éthérée au moyen de 300 parties en poids d'acide sulfurique aqueux en solution normale, puis avec 500 parties en poids d'hydroxyde de potassium en solution aqueuse normale, enfin à deux reprises avec 250 parties en poids d'eau froide.
On chasse l'éther par évaporation et on reprend le résidu huileux au moyen d'un mélange d'acétone absolue et d'alcool absolu. ,,près réduction du volume de la solution, on sèche à fond le résidu huileux et l'huile jaunâtre non dissoute dans un mélange d'acétone et de "Skellysolve B (solvant extrait du pétrole).On distille la solution en procédant à quelques additions de "Skellysolve B jusqu'à ce qu'elle devienne trouble; on l'abandonne alors au repos à 20 C environ. Il se sépare une huile fortement colorée. près enlèvement de l'huile colorée, on rince le liquide surnageant au moyen d'une nouvelle quantité de solvant extrait du pétrole, puis on concentre à un faible volume et on sèche.
On fait dissoudre la fraction huileuse initiale fortement colorée dans de la pyridine sèche, puis on mélange environ 5 parties en poids d'anhydride acétique et on maintient la solution a 20 C pendant environ vingt- quatre heures, en agitant de temps à' autre. On ajoute ,environ 200 cm3 d'eau glacée pour décomposer l'anhydride acétique inaltéré et on filtre le mélange froid, on le lave à l'eau et on sèche la matière solide restante. On la fait dissoudre dans le méthanol absolu au reflux, et on concentre jusqu'à environ 30 cm3 par distillation du
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solvant. Le refroidissement à la température ambiante provoque la formation, de fins cristaux blancs.
On sépare par filtratin le précipite cristallise, on le lave au moyen de méthanol glacé et on le sèche. Après une nou- velle cristallisation au sein de méthanol absolu, on ootient 0,167 partie en poids de 16-acétoxy-17-p-toluène-
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, sulf'onate de 3illéthoxy-1.3.5(10)-oestr'atriène- 16.17-diol fondant à 160- 161 C. Analyse. Calculé pour C28H34O6S C - 67,41 H = 6,87 ; S = 6,43 %. Trouvé : C = 67,42 ; H 6,80 S = 6,33 %
Le traitement de la seconde fraction huileuse obtenue d'une façon similaire ionne 0,364 partie en poids du com posé précipité, fondant également à 160 161 C.
On mélange 0,104 partie en poids du composé préci- pité avec environ 17 parties en poids d'alcool éthylique,
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et on fait diseoudre le stéroide en chauffant doucement, on ajoute environ 20 parties en poids d'hydroxyde de potassium en solution alcoolique normale,, et on chauffe le mélange au reflux pendant trente minutes. On ajoute 20 parties en poids d'eau et on concentre le mélange ainsi obtenu jusqu'à formation d'un louche. Le refroi- dissement de la solution provoque la formation d'un pré- ,cipité cristallisé. On sépare celui-ci par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche.
Après dissolution dans le méthanol, on traite la solution du Stéroïde au moyen de charbon de bois décolorant, puis on filtre et on ajoute au filtrat méthodique environ 105 en poids d'eau. On concentre pour obtenir la cristallisation,'on '-sépare par filtration le précipité cristallisé, on le lave à l'eau et on le sèche. On fait recristalliser au sein de méthanol et on obtient 0,048 partie en poids
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de 3-ruéthoxr-l.;i.(10}-oestratrzène-Z6 -one fondant à 124- 12ciOC.
Calculé pour C II 0 : C = 80,S4 ;
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H=8,51 %Trouvé C=80,34 H=8,49%
Comme autres composés oestrogènes et androgènes à fonction 17-cétonique et pouvant être isomérisés selon le procédé objet de l'invention en composé, oestrogènes et androgènes correspondants avec position en C 16 de la
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fonction cétonique, on peut citer 1' équiline , 10équ:LlÀànineg l'androstane-17-one et l'étiocholane-17-one.
Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de fabrication d'un composé 16-céto-
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etéroîde à partir d'un 17-céto-stéroide par conversion du 17-céto-stéroîde en 17-hydroxy-16-céto-stéroldee consistant, à titre caractéristique, à former un ester d'acide sulfo- nioue aromatique de cet 17-hyàroxy-16-céto-stéroide, à réduire le 17-sulfonate (aromatique) de 16-céto-stéroïde en 17-sulfonate (aromatique) de-16-nydroxy-stérolde, puis à éliminer par dissociation l'acide sulfonïque aromatique de manière à obtenir le 16-céto-stéroïde désiré.