BE549828A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de 4-hydroxy-coumarines portant un substituant en position 3, ainsi que leursdérivés portant des substituants sur le noyau aromatique et les l-thio-4-hydroxycoumarines cor- respondantes. 



   G. Urbain et C. Mentzer, Bull. 1944,171-174 ont préparé 

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 des 4-hydroxy-coumarines portant un substituant en position 3 en chauffant à des températures dépassant   2000   un mélange d'esters diéthyliques d'acide malonique substitués en position a et de phénols. Plus tard, d'autres essais plus approfondis furent entre- pris concernant les possibilités d'application de cette réaction, cf. C. Mentzer, D. Molho et P. Vercier, Bull. 1949, 749-754 et P. Vercier, D. Molho et C. Mentzer,   Bull.   1950,1248-1253.

   La réaction dé l'éther monométhylique de l'hydroquinone avec l'ester   diéthylique   de l'acide   phényl-malonique   fournit un rendement de 90%, tandis qu'avec la réaction du phénol avec l'ester   diéthylique   de l'acide   a-naphtylmalonique,   on obtint un rendement de   60%,   cependant les rendements sont en général de 40 à 50% et se trouvent souvent en dessous.

   Le mécanisme de la réaction est expliqué dans la dernière publication par une formation intermédiaire d'esters éthyliques aryliques mixtes de l'acide malonique suivie d'une cy- clisation en 4-hydroxy-coumarines portant un substituant en posi- tion 3 accompagnée d'une scission de l'éthanol, Dans cet article, on indique que l'emploi de quantités   équimoléculairesde   phénol et d'ester diéthylique de l'acide malonique substitué en position a constitue les conditions les plus favorables et le fait que l'on obtient des rendements plus faibles en utilisant plus de phénol est expliqué par la formation probable d'esters diaryliques de l'acide malonique substitué en position   [alpha].   Les auteurs se réfèrent en outre à la publication citée en premier lieu,

   qui indique que lorsqu'on chauffe de l'ester diéthylique de l'acide malonique avec du phénol ou du m-crésol. il ,se forme comme produits finals 

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 l'ester diphénylique et di-m-crésylique de l'acide malonique, qui ne peuvent plus être transformés. 



   Contrairement aux constipions faites par Mentzer et col- laborateurs concernant le comportement des esters diaryliques de l'acide malonique non substitué en position a et aux conclu- sions qu'ils ont tirées de ces observations et de celles qui concernent les quantités optimales utilisées pour la réaction d'esters diéthyliques des acides maloniques substitués en posi- tion a avec des phénols,la demanderesse a fait la constatation surprenante que l'on obtient des 4-hydroxy-coumarines substi- tuées en position 3, répondant à la formule 1 du dessin annexé, avec des bons ou très bons rendements, lorsqu'on chauffe à 240 au moine des esters diaryliques d'acides maloniques substitués en posi- tion   a   répondant à la formule 2.

   Dans ces formules Ar désigne un reste ortho-arylénique, aryl-ortho-arylénique ou arylalcoyl-ortho-arylénique, dans lequel les noyaux aroma- tiques peuvent porter des atomes d'halogène ou des groupes alcoyliques ou alcoxyliques etoù les groupes méthyléniques peuvent être remplacés par des atomes d'oxygène, de soufre, ou par des groupes -SO- ou -SO2-, R désigne un reste alcoylique, aralcoylique, arylique, aryl- arylique ou aralcoylarylique, dans lequel les noyaux aroma- tiques peuvent porter des atomes d'halogène ou dés groupes alcoyliques, alcoxyliques ou nitrés et où les groupes méthy- léniques peuvent être remplacés par des atomes d'oxygène ou de soufre ou par des groupes -SO- ou -SO2-, 

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 X désigne un atome   d'oxygène   ou de soufre et 
 EMI4.1 
 Ar'désigne un reste arylique,

   arylarylique ou aralcoyiarylique correspondant au reste bivalent Ar et possédant un atome d'hydro, ene dans une au moins des positions ortho par rapport au reste X. 



   Lorsqu'on effectue cette réaction on   obtient dans   de nom- breux cas des rendements de plus de 80% et en partie également de plus de 90%. Bien qu'il suffise, pour déclancher la réaction de faire monter la température à 240 ,on a avantage dans la plupart des cas à la faire monter plus haut, par exemple à 300 , tandis qu'une durée de réaction de 1/2 heure à 2 heures est suf-   fiante.   



   Entrent en considération comme produits de départ pour le nouveau procédé les esters des acides méthylmalonique, éthyl- malonique, isopropylmalonique, n-butylmalonique, isobutylmalo- nique,   n-amylmalonique,   isoamylmalonique, n-héxylmalonique, 
 EMI4.2 
 méthoxyéthylmal'onique, éthoxyéthylmalonique, méthylmeroaptoéthy]- malonique, phénylmalonique, (2-chlorophényl)-malonique, (4-chloro-   phényl)-malonique, (4-bromo-phényl)-malonique, (4-méthyl-phényl) -    
 EMI4.3 
 malonique, (4-méthoxy-phényl)-malnnia¯ue, (4-éthoxy-phényl)-malo- nique, (4-nitro-phényl-)-malonique;

   (p-diphénylyl)-Palonique, (a-nar)htyl)-malomque, (3-nA rht;)Tl) -maloniq; e, (4-phénoxy-pn(?uyl)- malonique,   (4-benzyl-phényl)-malonique,     benzyl-malonique,   (4-chlo- robenzyl)-malonique, (3,4-dim   thoxy-benzyl)-malonique,     (a-phényl-        
 EMI4.4 
 éthyl)-malonique (p-rhényl-éthyl)-malonique, (a-phnyl-propyl)- malonique , (y-phényl-propyl)-maloniçue, phénoxyéthyl-malonique, 

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   (4-chloro-phénoxy-éthyl)-malonique   et (phénylmercaptoéthyl)- malonique formés avec du phénol, des halogénophénols, tels que le 4-chloro-phénol, le 4-bromo-phénol, le 3,4-dichloro- phénol, l'o-crésol, le m-crésol et le p-crésol, d. es halogéno- crésols, tels que le   4-chloro-2-méthyl-phénol,   d.

   es xylénols, tels que le 3,4-diméthyl-phénol, le   4-phényl-phénol,   le 4-benzyl- phénol, le   3-méthoxy-phénol,   le 4-méthoxy-phénol, le 4-éthoxy- phénol, le thiophénol,   l'a-naphtol,   le (3-naphtol, les méthyl- naphtols, leshalogén-'-naphtols et les polyhalogénonaphtols. 



   Les produits de départ répondant à la formule 2 peuvent être préparés à partir de 2 moles de composés aromatiques hy- droxyliques ou thioliques répondant à la formule 3 et une mole d'acide malonique répondant à la formule 4, of. Auger et Billy, Comptes rendus, 136, 566 (1903) ; une méthode particulièrement appropriée consiste à chauffer 1 mole d'acide malonique , env. 



  2 moles de composé hydroxylique ou thiolique et au moins 2 moles d'oxychlorure de phosphore, à une température de   90-150    environ. 



   Les composés préparés selon le: procédé conforme à l'inven- tion font également l'objet de l'invention dans la mesure où ils sont nouveaux. 



   Les exemples suivants illustrent la préparation des com- posés. Les parties sont comprises en poids. 



  Exemple 1. 
 EMI5.1 
 



  La 3-isoam'l1-4-hydroxy-coumaril1c On chauffe pendant 90 minutes à 300  10 parties d'ester diphé- nylique de l'acide isoamyl-malonique dans un ballon muni d'un large tube descendant, par lequel distille le phénol. Après 

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 avoir été refroidie, la masse se solidifie en une pâte de cristaux. à chaud On la dissout/dans de la soude caustique aqueuse, on élimine- les particules non dissoutes par filtration et on fait précipiter la   3-iso-amyl-4-hydroxy-coumarine   du filtrat à l'aide   d'acide   chlor- hydrique dilué,   onlisole   par filtration et on la sèche. Après re-   cris.-, utilisation   dans de l'alcool dilué la substance fond à 122 . 



   On peut obtenir de façon analogue un grand nombre d'autres   4-hydroxycoumarines   substituées en position 3. Suivant la quantité de substance utilisée, il sera nécessaire de refroidir un peu le tube large. Lorsqu'on prend 10 g de substance ou moins on peut supprimer l'élimination du phénol à l'aide du tube descendant. 



  Dans ce cas, on effectue la réaction dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux et on procède pour le reste comme indiqué ci-dessus. Le phénol qui n'est pas resté dans le réfrigérant passera par la suite dans la phase aqueuse. 



   Les composés énumérés ci-dessous ont été préparés   slon   ce dernier procédé avec un bon rendement. La température de réac- tion était toujours de 300 , La durée de la réaction et le ren- dement par rapport à la théorie sont indiqués entre parenthèses la   3-méthyl-4-hydroxy-coumarine,     p.f.   226    ( 60min.,   65 %) la   3-éthyl-4-hydroxy-coumarine,   p.f. 154 ) (90 " , 96 % ) la 3-n-propyl-4-hydroxy-coumarine, p.f. 139  (120 " , 93 % ) la   3-isopropyl-4-hydroxy-coumarine,   p.f. 1700 ( 90 , 73 %) 
 EMI6.1 
 la 3-n-butyl-4-hydroxy-coun:

  arine, p.f. 1570 (12U " . 91 ) la 3-n-amyl-4-hydroxy-coumarine, p.f. 135  ( 60 " , 81 % ) la 3-isoamyl-4-!.y dz-oxy¯coumarine, p.f. 1220 ( 90 " , 91 % ) 

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 la 3-n-héxyl-4-hydroxy-coumarine, p.f. 150 , ( 60 min., 80%)   'la     3-phényl-4-hydroxy-coumarine,   p. f. 230 , ( 35   min. ,   98%) la   3-benyl-4-hydroxy-coumarine,   p. f. 202 , ( 30   min. ,     97%).   



  Exemple 2. 



  La   3,6-dibenzyl-4-hydroxy-coumarine   On chauffe pendant 45 minutes à 300  dans un matras à sublimation 12 parties de diester p-benzyl-phénylique de l'acide benzyl-malo- nique. Après avoir refroidi le matras, on le munit d'un   capillaire   eon élimine le 4-henzyl-phénol formé par distillation à   240 envi-   ron sous 12 mm de pression. Oh recristallise le résidu dans de l'éthanol et de l'eau. On obtient 6,4 parties de 3,6-dibenzyl-4- hydroxy-coumarine dont le point de fusion est à   202-203 ;   ce ren- dement correspond à   82%   de la théorie. 



  Exemple 3. 



  La 3-benzyl-4-hydroxy-6-phényl-coumarine 
On chauffe pendant 45 minutes à 300  9 parties de diester p-phényl- phénylique de l'acide benzylmalonique dans un ballon à collarge muni d'un appareil pour recueillir ur sublimat ( pour des petites quantités par exemple un ballon à col large fermé avec un verre de montre) . luis le résidu est soumis à une distillation à la vapeur d'eau pour éliminer complètement le phényl-phénol formé. Le résidu est ensuite dissous dans de la soude caustique, puis, après filtra- tion de la solution, le filtrat est additionné d'acide chlorhydrique pour faire précipiter le produit, qui est ensuite isolé par fil- tration, séché et recristallisé dans du toluène en présence d'un peu de xylène.   On   obtient 4,8 parties de substance, ce qui corres- 

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 pond à 80% de la théorie.

   La substance fond à   195-.196 .   



  Exemple 4. 



  La 3,8-dibenzyl-4-hydroxy-6-chloro-coumarine 
On chauffe pendant 2 heures à 300  7 parties de.diester o-benzyl-p-chloro-phénylique de l'acide   benzylmalonique.   Le produit de réaction est porté à ébullition dans de la soude caus- tique aqueuse, le résidu insoluble est séparé par filtration et le filtrat est ensuite acidifié. Le précipité est visqueux et amorphe. Après 12 heures il se solidifie en une masse cristalline, que l'on mélange en frottant avec un peu d'alcool. Après filtra- tion on obtient 2,2 parties de substance, c'est à dire 50% de la théorie. Après recristallisation dans du méthanol et de l'eau on obtient la substances sous la forme de petites baguettes qui fondent à 195-196 . 



   Selon la méthode décrite dans l'exemple ci-dessus on peut également effectuer la cyclisation des composés énumérés ci-des- sous en composés 4-hydro-coumariniques correspondantspar chauffage: l'ester diphénylique de l'acide   benzyl-dithiomalonique,   l'ester bis-p-crésylique de l'acide   (p-chlcro-benzyl-)malonique,   l'ecterbis-   4-méthoxyphénylique de l'acide 2-méthyl-benzyl-malonique, l'ester di-     phénylique   de l'acide   (3,4-diméthoxy-benzyl)-malonique,   l'ester diphénylique de l'acide (4-bromo-phényl)-malonique, l'ester di- phénylique de l'acide   (4-isopropyl-phényl)-malonique   ou l'ester diphénylique de l'acide (4-méthoxy-phényl)-malonique. 

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  Cas 942 Société dite : J.R. GEIGY S.A. Planche unique 
 EMI9.1 
 Formule 1 OH C / zur C - R \3i rC0 X Formule 2 .1cr:' - X - OC \ CH-R Ar! # X OC Formule 3 lr' -X -H Formule 4 COOH / R - CH \ COOH

Claims (1)

1. RESUME La présente invention comprend notamment, 1 . Un procédé de préparation de 4-hydroxy-coumarines répon- dant à la formule 1 annexée dans laquelle Ar désigne un reste o-arylénique, aryl-o-arylénique ou aralcoyl- o-arylénique, dans lequel les restesaromatiques peuvent porter des atomes d'halogène ou des groupes alcoyliques ou alcoxy- liques et où les groupes méthylénique peuvent être remplacés par un atome d'oxygène, de soufre ou par un groupe -SO- ou -SO2-, R désigne un reste alcoylique, aralcoylique, arylique, aryl- arylique ou aralcoylarylique, dans lequel les noyaux aroma- tiques peuvent porter des atomes d'halogène ou des groupes alcoyliques,

   alcoxyliques ou nitrés et ou les groupes méthy- léniques peuvent être remplacés par des atomes d'oxygène ou de soufre ou par des groupes -se - ou-SO2-, et X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, caractérisé par le fait que l'on chauffe à 240 au moins des ester diaryliques d'acides maloniques substitués en position a répondant à la formule 2 annexée, dans laquelle Ar' désigne un reste arylique, arylarylique ou aralcoylarylique correspondant au reste Ar bivalent qui possède au moins dans une position ortho par rapport à X un atome d'hydrogène.

   2 . A titre de produits industriels nouveaux, les composés préparés selon le procédé spécifié sous 1 qui sont nouveaux.