BE883577A - Procede de preparation de bromohexine, produit ainsi obtenu et intermediaire de sa preparation - Google Patents

Description

  "Procédé de préparation de bromohexine, produit ainsi obtenu

  
et intermédiaire de sa préparation". 

  
La présents invention est relative à un nouveau procédé de préparation de bromohexine , qui est une dénomination pour

  
 <EMI ID=1.1> 

  
est un composé connu présentant un effet mucolytique et bienfaisant pour la toux , et à un intermédiaire de ce procédé de préparation.

  
On connaît différents procédés de préparation de bromohexine qui sont décrits dans les brevets au Danemark

  
ne 101.066, 101.301, 101.795 et 119.408, dans les demandes de brevet au Danemark publiées n[deg.] 135.499, 135.574 et 135.680 et dans la demande de brevet en République Fédérale allemande publiée

  
OS 2.273.193.

  
Ces procédés connus présentent des inconvénients , soit sous la forme de la nécessité de mesures de protection temporaire pour des substituants non réactifs , soit dans des matières de départ difficilement accessibles ou des agents de réduction coûteux , et en commun tous présentent l'inconvénient de rendements réduits.

  
La présente invention a pour but de prévoir un procédé de préparation de bromohexine , dans lequel les inconvénients précités sont évités , la bromohexine étant récupérée en un bon  rendement et en un état extrêmement pur.

  
Dans le procédé suivant l'invention , on met à réagir de la 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one avec du brome libre

  
 <EMI ID=2.1> 

  
qu'on met ensuite à réagir avec de la N-méthyl-cyclohexylamine qui forme de la bromohexine , cette dernière étant récupérée sous la forme d'un sel d'addition d'acide à partir du mélange réactionnel. 

  
Les réactions ont lieu selon le schéma réactionnel suivant:

  

 <EMI ID=3.1> 


  
La matière de départ de formule I est un composé con-  nu qui peut être préparé à partir d'alcool o-aminobenzylique ,par  condensation avec par exemple du phosgène.

  
Le composé intermédiaire de formule II , jusqu'à présent inconnu , est un composé cristallin , blanc, qui est légère- ! ment soluble dans l'eau et qui fond à une température de 118 à
220[deg.]C.

  
Dans une forme de réalisation préférée du procédé ,

  
la réaction avec de la N-méthylhexylamine suivant l'invention a

  
lieu en solution dans du N-monométhylformamide , ce qui permet 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Le procédé suivant l'invention est décrit d'une ma- 

  
nière plus détaillée à l'aide des exemples ci-après, sans être pour 

  
i autant limité par ces derniers . 

Exemple 1 

  
A une solution de 9,0 g (0,0604 mole) de 1,4-dihy-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
on ajoute 60,9 g (0,38 mole) de brome , tandis que la température

  
 <EMI ID=6.1> 

  
qu'il refroidisse à la température ambiante et on le verse alors dans 500 ml d'eau, une précipitation de la benzoxazinone bromée ayant lieu. On sépare le précipité par filtration et on le lave sur le filtre , tout d'abord avec de l'eau, ensuite avec une solution diluée de bisulfite de sodium et enfin avec de l'hexane.

  
On peut récupérer l'excès de brome à partir de la lessive mère .et de l'eau de lavage , par distillation.

  
La production de benzoxazinone bromée est de 16,5 g

  
 <EMI ID=7.1> 

  
rie . Le point de fusion est de 218 à 220[deg.]C , et une chromatographie en couche mince ne montre pas d'impuretés .

  
Sous agitation , on chauffe au reflux pendant 2 heu-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
dans 70 ml d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à l'obtention d'une réaction acide.

  
Par refroidissement dans de l'eau glacée , soue agi-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
le sépare par filtration après une heure , on le lave' l'eau et  on le sèche. La production est de 3,7 g (8,97 mmoles), ce qui correspond à un rendement de 89,7% de la théorie. Le point de

Claims (1)

1. fusion est de 232 à 233,5[deg.]C et le composé est analytiquement pur.

   Exemple 2

   Pendant 20 heures , on chauffe au reflux , sous agitation , dans un bain d'huile à 210[deg.]C . un mélange de 1,65 g (5,4 <EMI ID=11.1>

   l'exemple 1 et de 2,4 g (21 mmoles) de N-méthyl-cyclohexylamine dans 10 ml de diéthylèneglycol. Après refroidissement , on ajoute 150 ml d'eau et ensuite on additionne de l'acide chlorhydrique jusqu'à l'obtention d'une réaction acide, après quoi on chauffe le mélange à la température de reflux. Au.mélange bouillant on ajoute 10 ml d'éthanol et du charbon actif , après quoi on effectue une filtration à clarté à la température de reflux.

   On refroidit le filtrat dans de l'eau glacée , du

   <EMI ID=12.1>

   monium cristallisant . On sépare le composé par filtration et on le lave à l' eau . La production du composé analytiquement pur est

   <EMI ID=13.1>

   de la théorie.

   Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux modes de réalisation décrits ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

   REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation de bromohexine , caractéri-

   <EMI ID=14.1>

   <EMI ID=15.1> d'acide.

   2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé

   <EMI ID=16.1>

   en solution dans du N-monométhylformamide,

   <EMI ID=17.1>

   2-one.

   <EMI ID=18.1>

   crit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.

   5. Bromohexine, telle qu'obtenue selon le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1,2 et 4.