CH396913A

CH396913A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines

Info

Publication number: CH396913A
Application number: CH933864A
Authority: CH
Inventors: Michel Jacob Robert; Jacques Horclois Raymond
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1958-06-19
Filing date: 1959-01-19
Publication date: 1965-08-15

Description


  
 



  Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles phénothiazines de formule:
EMI1.1     
 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle ou acyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, mé  thylthio,    méthanesulfonyle, diméthylsulfamido ou trifluorométhyle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et   Rj    un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    décompose par la chaleur un composé de formule:
EMI1.2     

 Cette décomposition peut être effectuée par chauffage à une température supérieure à 100o C et de préférence entre 150 et 2500 C. Il n'y a pas d'avantage à opérer à des températures plus élevées, les produits réactionnels se trouvant alors généralement plus colorés. On peut chauffer le produit seul, sans diluant, ou dans un solvant organique inerte à point d'ébullition élevé tel que diphényle, oxyde de diphényle, quinoléine, bases faibles ou o. dichlorobenzène.



   Les phénothiazines de départ de la formule Il peuvent être obtenues par les méthodes connues, par exemple: action d'un halogénure (ou d'un ester) d'acide   phénothiazinyl-10    carboxylique sur un composé de formule générale:
EMI1.3     
 action de la phénothiazine convenable sur un dérivé de formule générale:
EMI1.4     
 action d'un dérivé de formule générale:
EMI1.5     
  sur une pipérazine de formule:
EMI2.1     

 Dans la formule (V), Y représente un atome d'halogène.



   Les nouvelles phénothiazines obtenues par le procédé selon l'invention présentent des propriétés pharmacodynamiques, en particulier sédatives, analgésiques et antiémétiques, très importantes; leur toxicité est faible et elles ne présentent pratiquement pas d'actions secondaires indésirables.



   Pour l'emploi thérapeutique, ces nouvelles   phé-    nothiazines sont utilisées de préférence sous forme de base ou de sels renfermant des anions   thérapeutique-    ment acceptables tels que chlorhydrates, sulfates, tartrates, maléates, fumarates, méthanesulfonates ou éthanedisulfonates.



   Exemple   1   
 On chauffe pendant 1 heure vers 2300 sous 1,5 mm de mercure 1 g de chloro-3 [(méthanesulfo  nyl-4" pipérazino)- 3' propoxycarbonyl] - 10    phénothiazine. On recristallise dans l'éthanol et on obtient 0,4 g de chloro-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3'    propyl]-l0 phénothiazine, fondant à 1380.



   On prépare la chloro-3 [(méthanesulfonyl-4" pi  pérazino)3' propoxycarbonyl]-l0    phénothiazine en chauffant à reflux pendant 18 heures 29,6 g de chlorure de l'acide chloro-3   phénothiazinyl-l0    carboxylique avec 25 g de méthanesulfonyl-l (hydroxy-3' propyl)-4 pipérazine dans la butanone avec 1,4 g de carbonate de potassium. On concentre sous vide, reprend par 50 cm3 d'une solution saturée de carbonate de potassium et 100 cm3 de chloroforme. On extrait la base avec 75   cm8    d'acide chlorhydrique à   100/0.    On libère la base par le carbonate de potassium et extrait au chloroforme. On obtient 21,5 g de chloro-3 [(mé   thanesulfonyl-4" pipérazino)-3' propoxycarbonyl] - 10    phénothiazine qui, par recristallisation dans l'éthanol, fond à 1300.



   Exemple 2
 En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 1 g de diméthylsulfamino-3 [(méthanesulfonyl-4" pi  pérazino)3' propoxycarbonyl]-l0    phénothiazine, on obtient   0, 4 g    de diméthylsulfamido-3 [(méthanesul  fonyl-4" pipérazino)-3' propyl]-l0    phénothiazine qui, par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à   165-1660.   



   Cette base peut être transformée en dérivé d'ammonium quaternaire comme suit:
 On chauffe à reflux pendant 5 heures, 5,1 g de diméthylsulfamido-3   [(méthanesulfonyl-4" pipéra-      zino)-3' propyl]-10    phénothiazine avec 75 cm3 d'acétone et 5 cm3 d'iodure de méthyle. Après distillation du solvant, on recristallise dans 450cm3 d'éthanol.



  On obtient 6 g d'iodométhylate de diméthylsulfamido3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)- 3' propyl]- 10    phénothiazine, fondant vers 216-2180 avec décomposition.



   On prépare la diméthylsulfamido-3 [(méthanesul  fonyl-4" pipérazino)-3' propoxycarbonyl]-l0    phénothiazine de départ par chauffage à reflux pendant 4 heures de 9 g de chlorure de l'acide diméthylsulfamido-3   phénothiazinyl-l0    carboxylique avec 9 g de méthanesulfonyl-l (hydroxy-3' propyl)-4 pipérazine dans le toluène. Par le traitement habituel et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8,3 g de diméthyl-sulfamido-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3'    propoxycarbonyl]-10 phénothiazine, fondant à 1700.



   Exemple 3
 On chauffe pendant 1 heure vers 2000, sous   1,5 mm    de mercure, en agitant, 54 g de cyano-3 [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3' propyloxycarbo  ny]]-10    phénothiazine avec 5,4 g de poudre de verre.



  On chauffe vers 800 en agitant avec 500   cm9    de toluène et 150 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On obtient par concentration du toluène décanté, 6,5 g de cyano-3 phénothiazine récupérée. On traite la solution aqueuse acide et le chlorhydrate huileux précipite avec 20   cm5    de lessive de soude d   =    1,33 et on agite à une température de 500 avec 250 cm3 de benzène. La solution benzénique décantée et refroidie donne 28 g de cyano-3   [(méthanesulfonyl-4" pipéra-      zino)-3' propyl] - 10    phénothiazine, fondant après recristallisation dans le benzène à 166-1680.



   On obtient la cyano-3 [(méthanesulfonyl-4" pipé  razino)-3' propyloxycarbonyl] - 10    phénothiazine en coulant une solution de 177,6 g d'hydroxy-3' propyl)-l méthanesulfonyl-4 pipérazine dans 150 cm3 de chloroforme dans une solution tiède de 114,6 g de chlorure de cyano-3   phénothiazinyl- 10    carbonyle dans 500 cm3 de toluène. On distille le chloroforme en une heure puis on chauffe à reflux pendant 7 heures. On traite avec 400 cm3 d'eau et ajoute 50   cm8    de lessive de soude d   =    1,33. On décante et lave les eaux au benzène. On agite la couche organique avec 500cm3 d'acide chlorhydrique normal.

   On décante, ajoute à la solution aqueuse 75   cm5    de lessive de soude d = 1,33 et extrait la base avec 500 cm3 et deux fois 250   cm5    d'acétate d'éthyle. Par concentration on obtient 140 g de cyano-3 [(méthanesulfonyl  4" pipérazino)-3' propyloxycarbonyl]-l0    phénothiazine qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à   162-1630.   



   En procédant de manière analogue aux exemples ci-dessus, on peut préparer les phénothiazines suivantes:   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3' propyl] - 10    phénothiazine, p.f.   120-1220;    méthyl-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3' pro-    pyl]-10 phénothiazine, p.f.   121-1230;     éthyl-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3' pro-      pyl]-l0    phénothiazine, p.f.   131-1330;    méthoxy-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3' pro-      pyl]-l0    phénothiazine, p.f. 1180;

   méthanesulfonyl-3   [(méthanesulfonyl-4" pipéra-    zino)-3' propyl]-l0 phénothiazine, p.f.   180-1820;    isopropoxy-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3'    propyl]-l0 phénothiazine, p.f. du maléate acide 1441460; méthylthio-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3'    propyl]-10 phénothiazine, p.f. 1480; diméthylsulfamido-3   [(méthanesulfonyl-4" pipéra-      zino)-3' méthyl-2' propyl] - 10    phénothiazine, p.f. du chlorhydrate env. 2520,   (déc.);    chloro-3 [(éthanesulfonyl-4" pipérazino)-3' propyl]-10 phénothiazine, p.f. 930;

   cyano-3   [(éthanesulfonyl-4" pipérazino)-3' propyl]-l0    phénothiazine, p.f.   128-1300    diméthylsulfamido-3   [(éthanesulfonyl-4" pipérazino)-      3' propyl]-l0    phénothiazine, p.f.   1190    trifluorométhyle-3   [(méthanesulfonyl-4" pipéra-      zino)-3' propyl]-10    phénothiazine, p.f. 1570 méthylthio-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino)-3' mé-      thyl-2' propyl]-lO    phénothiazine, p.f. 1770; méthanesulfonyl-3   [(méthanesulfonyl-4" pipérazino-3'      méthyl-2' propyl]-10    phénothiazine, p.f. 1780;

   chloro-3 [(butanesulfonyl-4" pipérazino)-3' pro  pyl]-l0    phénothiazine, p.f. 960 diméthylsulfamido-3   [(butanesulfonyl-4" pipéra-      zino)3' propyl]-l0    phénothiazine, p.f.   136-1380    chloro-3   [(propanesulfonyl-4" pipérazino)-3' pro-    pyl]-10 phénothiazine, p.f. 1120; diméthylsulfamido-3   [(propanesulfonyl-4"pipéra-      zino)-3' propyl]-10    phénothiazine, p.f. 1340.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de phénothiazines de formule: EMI3.1 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle ou acyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, mé thylthio, méthanesulfonyle, diméthylsulfamido ou trifluorométhyle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on décompose par la chaleur un composé de formule: EMI3.2 SOUS-REVENDICATIONS Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la phénothiazine obtenue en sel d'addition d'acide.