La présente invention est relative à la prépara- tion de 1,4-prégnadiène-17 @, 21-diol-3,11,20-trione. Elle concerne également la préparation de nouveaux composés chi- miques, à savoir le 21-acétate de 1,2-dibromoprégnane-17 @, 21-diol-3,ll,20-trione et le 21-acétate de 2-bromo-l-pré- gnène-17 @, 21-diol-3,1120-trione proauits comme intermé- diares dans la synthèse de la 1,4-prégnadiène-17 c(,21-diol- 3,11,20-trione.
La 1,4-prégnadiène-17 @, 21-diol-3,11,20-trione à laquelle se rapporte la présente invention possède des pro- priétés marquées et efficaces dans le traitement d'affec- tions arthritiques. Un des désavantages principaux rencon- trés lors de l'utilisation clinique de l'hydrocortisone et de la cortisone réside dans la rétention de sodium et d'eau dans le corps. Cette rétention de sodium et d'eau dans le corps est réduite, de façon marquée, lors de l'administra- tion de 1,4-prégnadiène-17 @ ,21-diol-3,ll,20-trione.
Pour la préparation de 1,4-prégnadiène1-7 @, 21-diol -3,11,20-trione conformément à la présente invention, la matière dedépart, à savoir le 21-acétate de 1-prégnène- 17 @ ,21-diol-3,11,20-trione de structure:
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est mise en réaction avec du brome et une base organique,en
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. présence de chlorure de lithium, de manière à former du 21-
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acétate de 1, l.-pr cgnadiètze-l' c( , 1-dioi-3,1., NO-trione de structure '.
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Par ce procédé, le 21-acétate de l-prégnène-17 cI., 21-diol-33ll,20-trione est directement converti en 21-acta- te de l,4-prégnadiène-17 ci ,21-diol-3,ll,20-trione.
En, variante, le 21-acétate de I-prégnène-17 ci, 21- diol-3,ll,20-trione de départ peut être mis en réaction avec un équivalent molaire de brome, de manière à former du 21-
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acétate de 1,2-dibromoprégnane- 17 ci , 21-diol-:. , Il, 20-trione
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de structure:
CH2AOc J C = 0 1 o -y\lA, # OH Br-l Br - 0= 1 (1
Ce dernier composé est mis en réaction avec une base organique, en présence de chlorure de lithium, de ma-
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nière à former du 21-acÓtate de 2-bromo-l-prégnène-17 o(,21- diol-3,ll,20-trione de structure suivante:
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Ce dernier composé peut être mis en réaction avec un supplément de base organique, en présence de chlorure de lithium, de manière à former du 21-acétate de 1,4-prégnadiè-
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ne-17c(,21-diol-3,11,20-trione. Parmi les bases organiques, qui peuvent être utilisées dans ce procédé, on peut citer la
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dimêthylformainide, la collidine et la diméthylaniline.
De dernier composé est hydrolysé, de manière à former de la l,4-prégnadiène-17 c( ,21-diol-3,ll,20-trione.
Selon un mode de conversion directe du 21-acéta-
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te de I-prégnène-17 c( , 21-diol-3 , ll, 2-triotze de départ en 21-acétate de l, 4.-prénadiène-Z7 o( , 2l-dio 1-3 , l:L, 2t7-trione , on chauffe ensemble ladite matière de départ avec de la di-
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rnéthylformamide,du chlorure de lithium et du brome. On ajou- te de l'eau au mélange réactionnel pour le refroidir jusqu'à température ambiante, après quoi du 21-acétate de 1,4-pré-
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gnadiène-17 c( ,21-diol-3,ll,20-trione se sépare de la solu- tion et est récupéré. La même réaction peut s'exécuter à température ambiante, mais il faut alors plus de temps
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pour transformer le 21-acétate de 1--prénène-17 c(,21-diol- 3,11,20-trione en 21-acétate de 1., l.-prégnadiène -17o(,21- diol-3,ll,20-trione.
Le procédé peut être exécuté nar étapes, en dis-
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solvant du 21-acétate de l..nryttène-l? o( , f?1-diol-3,11, 20- trione dans de l'acide acétique et en traitant le mélange
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réactionnel avec un équivalent: molaire de brome. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, après quoi du 21-acétate
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de l,2-dibromoprégnène-17o(,21-diol-3,ll,20-trione se sépa- re de la solution.
Ce précipité est récupéré et mis en réac- ti on avec de la diméthylformamide, en présence de chlorure de lithium, de manière à former du 21-acétate de 2-bromo- 1-prégnène-17 @ ,21-diol-3,ll,20-trione. Mis en réaction avec de la diméthylformamide additionnelle, en présence de chlorure de lithium, ce composé forme du 21-acétate de 1,4- prégnadiène-17 c( ,21-diol-3,ll,20-trione. Par hydrolyse, il
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se forme de la l,4-prégnadiène-17 d ,2l-diol-3,li,20-trione.
Les exemples suivants sont donnés à des fins illus- tratives EXEMPLE 1. -
La conversion directe de 21@acétate de 1-prégnène-
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17o(,21-diol-3,11,20-trione en 21-acétate de 1,4-prCgnadiène- 17 c,21-diol-3,11,20-trione peut être indiquée graphiquement comme suit:
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A 1,0 wr (2,5 millimoles) de 21-acétate de 1-pré;rn:ne-17 c(, 21-diol-3,ll,20-trione dissous dans 10 ce de diméthylforma- raide, on a, jouté 1,0 gr de chlorure de lithium et 0,5 gr (2,5 millimoles) de brome. Le mélange réactionnel a été chauffé:; au bain de vapeur coudant 2 heures.
La solution chaude a été diluée avec 10 ce d'eau et le mélange a été
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laissé au repos jusqu'à ce ou'il soit à température ambiante.
@ Les cristaux, qui se sont séparés de la solution, ont été isolés par filtration, lavés et séchés. Le 21-acétate de
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1,4-prégnadiène -17 d ,21-aiol-3,11,20-trione brut ainsi l'obtenu a les propriétés suivantes: maximum 2350 1, E, 279 dans du iiiéthatiol maximum 2660 , E % 276 dans H2SO4.
EXEMPLE 2. -
A 1,0 gr (2,5 millimoles) de 21-acétate de 1-pré- gnène-17 d ,21-diol-3,ll,20-trione dissous dans 10 ce de diméthylformamide, on a ajouté 1,0 gr de chlorure de lithium et 0,5 gr (2,5 millimoles) de,'brome. Le mélange a été laissé au repos pendant 5 jours. Pendant ce temps, des cristaux de
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21-acétate de 1, .-prégnadiène-17 d , 2l-diol-3 ,11, 20- trione se sont séparés de la solution. Ces cristaux ont été récupé- rés par filtration, lavés'et séchés; #maximum 2370 E% 266 dans le méthanol .
EXEMPLE 3. - '
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La préparation de l, .-prégzzadiène-17 c( , 21-diol-3- 11,20-trione peut être indiquée grpahiquement comme suit :
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1 tfr ("-,:> rni11illlole s) de 21-acétate de 1-prégnene- 17d,21-diol-3,ll,0-trionc a été dissous dans 50 cc d'acide 11ctir!UI} et cl,4 gr (, Millimoles) de brome dissous dans 2,7 cc d'acide Dc(tic ue ont été ajoutes in tiel!lpérat ure am- l3irzte. La couleur du broiiio a disparu ou lfesp11ce de 5 mi- rutec .
Lta-(j(litîoii de 50 ce d'eau a provoque la précipita- @ tion d'un solide. 50 ce c'eau sont encore,rajoutés et la
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bouillie résultante a été laissée pendant 1 heure au bain de glace Le produit incolore a été filtré, lavé à l'eau et séché sous vide. Le produit obtenu, à savoir le 21-acéta'-
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te de 1,2-dibromorégnane-17 c( ,21-dio,-3,11,20-trione, a une teneur en brome de 20,6. Aucun maximum d'absorption d'ultraviolet en solution méthanolique n'a été trouvé .
Une solution de 0,54 gr (0,96 millimole) de 21-
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acétate de l,2-dibromoprégnane-17 c , 21-diol-3 ,11, 20-trione et de 0,5 gr de chlorure de lithium dans 5 ce de diméthyl- formamide a été chauffé en bain de vapeur pendant 2 heures. a La solution chaude/été diluée à l'aide d'un volume équiva- lent d'eau et admise à se refroidir jusqu'à température ambiante, après quoi un solide s'est séparé de la solution.
Le solide a été séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide. On obtient ainsi du 21-acétate de 2-bromo-l-nré- gnène-l7c( ,21-diol-3,ll,20-trione, Maximum 2480, E% 217 dans CH OH
Le 21-acétate de 2-bromo-l-prégnène-17 @, 21-diol- 3,11,20-trione peut être ajouté à un mélange de chlorure de lithium dans de la diméthylformamide et le mélange réaction- nel a été chauffé,- de manière à former du 21-acétate de 1,4-
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prégnadiène-17 d.. ,21-diol-3,11,20-trione.
Ce dernier composé peut être aisément converti en 1,4-prcgnadiène-17 c(,21-diol- 3,11,20-trione par hydrolyse du 21-acétate de 1,4-prégnadiè- ne-17 ci ,21-diol-3,ll,20-trione dans une atmosphère exempte d'oxygène à l'aide de méthoxyde de sodium dans du méthanol pendant environ 7 minutes à température ambiante.
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IifLI'31I Ctl' IUT'dS ; -.
1.- 21-acétate de l,2-dibromoprégnane-17 ,21-diol- 3,11,20-trione.
2. - 21-acétate de 2-bromoprégnène-l7o(,21-diol-3,
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **. 11,20-trione .
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3.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé-
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tate de 1-prégnène-17 d ,21-diol-3,ll,20¯trione avec du brome et une base organique, en présence de chlorure de lithium,.
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de manière à former du 21-acétate de l,J-prégnadiène-17 , 21-diol-3,11,20-trione.
4.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acéta-
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te de 1-prégiiène-17 c(,21-diol-3,11,20-trione avec du brome et de la diméthylformamide en présence de chlorure de li- thium, de manière à former du 21-acétate de 1,4-prégnadiène-
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17 d 21-diol-3,11,2D-trione.
5.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé- tate de 1-prégnène-17 d }21-diol-3, 11,20-trione avec un équi- valent molaire de brome, de manière à former du 21-acétate de l,2-rmoprégnène-l7 d,2l-diol-3,11,20-trione, on fait réa- gir ce dernier composé avec une base organique, en présence de chlorure de lithium, de manière à former du 21-acétate de
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2-bromoprégnène-17 d,zl-diol-3,11,20-trione.
6.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé- tate de lèprégnène-17cl,21-diol-3;11,20-trione avec un équi- valent molaire de brome , de manière à former du 21-acétate de l,2-dibromoprégnène-17c(, 21-diol-3,11,20-trione, on fait réagir ce dernier compose avec de la diméthylformamide en présence de chlorure de lithium, de manière à former du
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21-acétate de 2-broraoprégnène-17 d ,21-diol-3, 11,20-trione.
7.- Procédé dans lequel onf ait réagir du 21- acé- tate de l-prégnène-17 c(,21-diol-3,11,20-trione avec un équi- valent molaire de brome, de manière à former du 21-acétate de 1, 2-dibromo-prFgzièna-17 , 21-i.ol-3,11, 20..trione.
$.- Procédé dans lequel onJ' iit réagir du 21-acé- tate de 1,?-bromoprrrtW na-.l'T :$,21-diol-3,1.,20-trione avec de la diméthylformahlido, en présence do chlorure de lithium, de manière à former du 21-acétate de 2-broi ioprégnène-17 4', 1-diol-3,11,20-trionoo