BE552150A - - Google Patents

Description

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  Un échantillon du diol est acétylé avec de L'anhydride acétique et pyridine pendant une nuit a température ambiante. 



  Après Le traitement habituel, on obtient Le   4monoacétate   à p.f. 
 EMI2.1 
 



  25-27,C. 



  Analyse : effective C 70, 5.W j : H sur 92 % Il Page 8, dernière ligne de Lrem.ple 7, lire : Il... CZIH3J. 041, ..." au lieu de  ... CZIH3Z0 4Clo u Ii et ajouter ensuite : "te produit n'est pas stable et se transforme -en 4-chloro- testestéione acétate". 

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   La présente invention a pour objet de   nouveaux   produits analogues aux hormones stéroïdes substitués en positions 4 et 5, et un nouveau procédé pour les préparer.,   les   nouveaux dérivés d'hormones stéroïdes substitués en positions 4beta et   5bêta,   suivant la présente invention, sont 
 EMI3.1 
 préparés à partir des 4alpha,5'-époxy-3'-cétostéroIdQS dont la préparation est décrite dans le brevet principal. 



     Les   composés nouveaux qui font   l'objet   de la présente in vention peuvent être représentés par la formule structurale; 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 dans laquelle R désigne (H}OCOOH3 ; =0; (H)COCH3 ; (H)COCHOCOCH ; (H)COCH20COCH3 ; R désigna H2   (H)OH ;   =0 ;   R"   désigne   OH;   acyloxy;Br, 01,  ]il.   



   Les composés qui font l'objet de laprésente invention présentent.-une activité pharmacologique et sont utiles pour la synthèse d'autres   stéroïdes   substitués en positions 4 et 5. 



   On prépare les nouveaux stéroïdes en faisant réagir les 
 EMI3.4 
 4alph.a f 5-poxy--cétostrozaos représentés par la formule structurale : 
 EMI3.5 
 

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 dans laquelle R et R ont la signification mentionnée ci-des- sus, avec des acides minéraux dans un solvant organique. 



   Par exemple, quand on utilise l'acide sulfurique dilué en solution dans l'acétone, on obtient les   4bêta,   5alpha-di-   hydroxy-3-cétostéroïdos,   représentés par la formule structu- rale 
 EMI4.1 
 dans laquelle R et R' ont la signification mentionnée   ci-des.   sus. Dans ces composés, seul le groupe hydroxyle en position 4 peut être normalement acylé.

   Au contraire, quand on fait réagir les   4alpha,5-époxy-3-cétostéroïdes   avec un acide halo- géné dans un solvant organique, par exemple avec l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique, on obtient les 4bêta 
 EMI4.2 
 halogéno-5alpha-hydroxy-3-cétostéroïdes, représentés par la formule structurale 
 EMI4.3 
 dans laquelle R et R ont la signification mentionnée ci-des- sus,et R" est un halogène. 

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   Dans cas composés, le groupe hydroxylo en position 5 ne peut pas être acylé dans les conditions usuelles. les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la   portôo.   



  EXEMPLE 1 
 EMI5.1 
 4bêta,5alpha-dihydroxy-alloprégnane-3,20-diono. 
 EMI5.2 
 



   On dissout 0,5 g de   4alpha,5-époxy-alloprégnane-3,20.   dione, point do fusion 175  C, dans 20 cm3 d'acétone, et on traite par 1 cm3 de   H2S04   dilué (1 volume   H2S04/3   volumes H20) à la température ambiante, pendant 96 heures. 



   On dilue la solution avec de l'eau glacée et on extrait par l'acétate   d'éthyle,   On lave les extraits à l'eau et on sèche; on évapore le solvant. On rocristallise le résidu par 
 EMI5.3 
 l'acétone-;- On obtient 120 mg de cristaux ayant un point de fusion do 238-240 C, qui ne réduisent pas lo nitrate d'argent ammoniacal et ne présentent aucune absorption d'ultra -violet entre 220 et 300 m ' Analyse: effective: 0   72,65 % ;   H   9,41   % 
 EMI5.4 
 calculée pour C23H3405 C 70, 74 % ; H 8,78 %. 



  EXEMPLE 2 Acétate de 4bta, 5alpha-dihydxox.y-3-céto..l7.-anclrostyle 

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 EMI6.1 
 
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 , On fai, bou.ll.r 0,5 g d'acétate de 4alpha, 5-époxy-3- céto-l7androtyle, point de fusion 172-173 Q, avec 20 cm3 d'acétone et 0. cm3 de H2S0 dilué (1 volume #i2SQ4/3 volumes H2O pendant 1 heure . On dilue le précipité avec de l'eau, on extrait par l'acétate   d'éthyle   et on traite do la façon usuelle. Après recristallisation par   l'éther,   on obtient 130 mg de diol, point de fusion   213-215 0.   



  Analyse:   effective :   0   69,07% ;   H 9,28% 
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 calculée pour C21H3205 r 0 69,20% ; H 8,85. 



  EXEMPLE 3 4beta-bromo-5alpha-hydroxy-alloprégnane-3   20-dione . 
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  On dissout 0,5 g de alpha, 5-poxy-alloprégnane-3, 20- dione, point de fusion 175 0, dans 8 em3 d'acide acétique et 

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 on fait réagir avec 0,5 cm3 diacide acétique saturé do HBr anhydre, à la température ambiante, pendant 15 minutes. 



   On refroidit le mélange réactionnel et on filtre le pré- cipité; que l'on lave à l'alcool absolu. Par   recristallisa-   tion par l'acétone, on obtient 550 mg de bromhydrine, point de fusion   193-194 C.   



  Analyse : effective : Br 19,36% 
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 calculée pour 021H 3103Br Br 19,25%. 



  EXEMPLE4 
 EMI7.2 
 4béta..chloro-5alpha-hydroxy-a.loprégnane-5,20-dione. 
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   On dissout 0,2 g de 4alpha,5-époxy-alloprégnane-3,20- dione, point de fusion 175 C, dans 2 cm3 d'acide acétique et on laisse pendant 1,heure à la température ambiante avec   0, 2   cm3 d'acide acétique saturé de HCl   anhydre.-On   filtre      le précipité, on le lave à l'éther, on le sèche et on   rocris-   tallise par l'acétone.

   On obtient 150 mg de chlorhydrine, point de fusion 238-240 c Analyse : effective : 0 68,84% H   8,58   calculée pour C21H31O3Cl 0 68,67   % ; H   8,51 % 

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   EXEMPLE   5 
 EMI8.1 
 4bôta..bromo-5alpha-hydroxy..alloprégnane-5, ll, 20-trione. 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 On traite 0,5 g de 4alpha,5-époxy-allopr6gnane-3,11,20- trione, point de fusion 235  0, par l'acide acétique et   HBr   comme décrit à l'exemple 3. On obtient 270 mg de   bromhydrine,   point de fusion   193-195 C.   



  Analyse :   effective s Br 18,65%   calculée pour C21H29O4Br Br   18,78   % EXEMPLE 6 
 EMI8.4 
 4beta-chloro-5alpha-hydroxy-alloprêgnano-3,11,20-trione. 
 EMI8.5 
 
 EMI8.6 
 On dissout 0,2 g do 4alpha,5-époxy-alloprégnane-3,ll,20- trione, point de fusion 235 C, dans 5 cm3 d'acide acétique, on aite par 1 volume d'acide acétique saturé de H01 anhydre ot      laisse reposer une nuit à la température ambiante. On filtre 

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 le précipité et on le recristallise par l'acétone. On obtient 0,15 g de   chlorhydrine),   point do fusion   246-248 C.   



    Analyse :    effective :' cl   9,09   % calculée pour C21H29O4Cl C1   9,30 '   EXEMPLE 7 
 EMI9.1 
 Acétate de 4bêta-chloro-5alpha-hyclimxy-3-céto-17-andro style. 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 On prond 0,2 g d'acétate de 4alpha, 5.époxy-3-ecîto..l7.    androstylo,   point do fusion 172 C, dissous dans 1 cm3 d'acido acétique, on traite par 0,5 cm3 d'acide acétique saturé do HCl anhydre, et   on', laisse   reposer 30 minutes. On dilue la solution avec H2O on filtra le précipité, on le sèche et on le recristallise par l'alcool méthylique.

   On obtient 70 mg do chlorhydrine, point de fusion 202-204 c Analyse ': effective ': 0   65,68 % ;   H   8,'32   % 
 EMI9.4 
 calculée pour C21H320C1 : C 6586 % ; H 8,15 .... ,   EXEMPLE 8 ,    
 EMI9.5 
 4bôta-bromo-.5alpha..riy?:r.:xtr-allopr:gnane-3, 20-diona. 
 EMI9.6 
 

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  On traite comme dans l'exemple 3 une quantité de 0,15 g 
 EMI10.1 
 dacétate de 4alpha,5-époxy-3,20-dicéto-llalpha-alloprégnyle, point de fusion   188-190 0.   On obtient 0,1 g de   bromhydrine,   point de fusion 193-194 c (point de fusion du mélange avec le composé de l'exemple 3 :   193-194 0).   



    EXEMPLE   9 
 EMI10.2 
 4béta-bromo-5alpha..hydroxy-alloprégnane-3,20-dione. 
 EMI10.3 
 



  On traite, comme dans l'exemple 3, une quantité de 0,5g 
 EMI10.4 
 de 4alpha, 5-époxy.llbé a..hydroxy-alloprégnane-3, 20-dione, point de fusion 195-198  c On obtient 0,25 g de bromhydrine, point de fusion 19-192 c (point de fusion du mélange avec la   bromhydrine   préparée suivant l'exemple 3 : 192-194 c

Claims (1)

1. RESUME EMI11.1 w..w....w...rr....

   L'invention vise: 1) Un procède pour la préparation de produits analogues aux hormones stéroïdes substitués en positions 4 et 5, repré- sentés par la formule structurale générale: EMI11.2 dans laquelle R désigne (H)OCOCH, ; =0 ; H)COCH3 EMI11.3 (H)COCI-i20COCH3 ; (OH)00CH20000H3 ; R désigne H2 ; (H)OH ; =0 ; R" désigne OH ; a'cyloxy ; Br, Cl F ; EMI11.4 procédé consistant à faire réagir un 4alpha-,5-époxy-3-céto- stéroïde représenté par la formule générale: EMI11.5 (dans laquelle R et R ont la signification ci-dessus), avec un acide minéral, dans un solvant organique .

   Ce procédé peut en outre comporter tout ouartie des ca- ractéristiques suivantes: <Desc/Clms Page number 12> a) On utilise comme acide minéral l'acide sulfurique di- lué et comme solvant organique.11-acétone; EMI12.1 b) Le produit obtenu est un 4b8ta,5alpha-dihydroxy-3- cétostxroide, c) On utilise comme acide minéral un acide halogénhydri- que et comme solvant organique l'acide acétique; EMI12.2 d) Le produit obtenu est un 4bôta-halogéno-5alpha-hydroxy- 3-cétosté roïde .

   2) En tant que produits nouveaux, les composés suivants, doués d'activité pharmacologique et utiles comme intermédiai- res pour la synthèse d'autres stéroïdes substitués en positions 4 et 5: EMI12.3 - 4bêta,5alpha-dihydroxy-alloprégnano-3,20-dione; - acétate de 4bêta, 5alpha-dihydroxy-3-cêto-17-androstyle ? - 4bota-bromo-5alpha-hydroxy-alloprégnano-3,20-diono ; - 4bêta-chloro-5alpna-hydroxy-alloprégnane-3,20-dione; - 4bota-bromo-5alpha-hydiroxy-alloprégnano-3,11,20-trione; - 4béta-chloro-5alpha-hydiroxy-alloprégnano-3,11, 20..trione - acétate do 4-bota-chloro-5alpha-hydroxy-3-céto-17-an- drostyle.,