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La présente invention est relative à de nou- velles hydrazides et à des procédés pour leur préparation, En particulier, l'invention concerne de nouvelles arylhy-
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drazides de l'acide 3-oxo-3,-dihydro-1,,2-benzothiazine 2-acétique.
On connaît des benzothiazines substituées dans la position 2 par des groupes carboxyméthyle et carboxyéthy. le. Conformément à la présente invention, de nouveaux com- posés utiles sont obtenus lorsque le radical 3-oxo-3,4-di-
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hydro-l,4,2-benzothiazine-2-acétyle est attaché par l'ato- me de carbone carbonyle à une arylhydrazine.
Les composés suivant l'invention ont la formu- 'le générale suivante :
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dans laquelle Ar est un radical aryle monocarbocyclique, ou la formule suivante :
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dans laquelle R désigne de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe cycloalcoyle et R désigne de l'hydrogène, un groupe alcoyle,un groupe phényle ou un groupe phényle sub.. stitué par un ou plusieurs substituants. Le système de numérotation utilisé est conforme à la nomenclature stan- dard utilisé dans le Ring Index et dans les Chemical Ab-
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stracts.
Jusqu'à présent, on n'a pas décrit de compo- sés de formule I ou la. L'invention a donc pour objet prin cipal de tels composés.
L'invention a encore pour objet l'obtention de nouveaux composés ayant une activité étonamment élevée com- me agents fongistatiques et fongicides.
L'invention a aussi pour objet de nouveaux in- termédiaires utilisables non seulement pour la préparation de composés de formule I, mais également comme agents bacté- riens.
Dans la formule générale I donnée plus haut, le groupe Ar représente un groupe aryle monocarbocyclique ' et constitue, dès lors, un radical de la série benzénique, soit un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants. Une classe préférée de groupes aryle monocarbocycliques est celle des radicaux phényle et phényle substitués par un à trois grou- pes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro ou halo- gènes et si deux ou plus de deux substituants sont présents, ils peuvent être identiques ou différents et se trouver dans l'une quelconque des diverses positions relatives pos- sibles. Les groupes alcoyle inférieurs et alcoxy infé- rieurs ont, de préférence, un à quatre atomes de carbone environ.
Comme groupes alcoyle inférieurs appropriés, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropy- le, butyle, isobutyle et analogues, tandis que, comme grou- pes alcoxy inférieurs appropriés, on peut citer les grou- pes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobuto- xy et analogues. Les substituants galogène peuvent être du fluor, du chlore, du brome ou de l'iode.
Les composés de formule I, dans laquelle le noyau phényle est substitué par un à trois atomes d'halogè-
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ne, ont une activité antifongique spécialement élevée in vitro et, comme tels, constituent un aspect particulière- ment préféré de l'invention.
Lorsque dans la formule générale la donnée plus haut, R et R désignent des groupes alcoyle, ceux-ci contiennent un à,huit atomes de carbone environ et peuvent être des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, bu- tyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, isoheptyle, octyle, octyle tertiaire et analogues.
R peut également désigner un radical cycloal- coyle comportant cinq à huit atomes de carbone environ et peuvent être des groupes cyclopentyle, 2-méthylcyclopenty- le, cyclohexyle, 2,6-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cy- clooctyle et analogues.
Dans la formule générale la donnée plus haut,
R peut aussi être un radical phényle non substitué ou un radical phényle substitué par un à trois substituants, qui peuvent être des radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy infé- rieurs, alcoylmercapto inférieurs, alcoylsulfonyle infé- rieurs, carbohydrazide, carbo-alcoxy inférieurs et halogè- nes. Par ailleurs, ces substituants peuvent être dans n'im porte laquelle des positions disponibles du noyau phényle.
Lorsqu,'il y a plus d'un substituant, ceux-ci peuvent être identiques ou différents et peuvent occuper l'un ou l'autre des diverses combinaisons de positions relatives possibles.
Lorsque le noyau phényle est substitué par des-groupes al- coyle'inférieurs, elcoxy inférieurs, alcoylmercapto infé- rieurs; alcoylsulfonyle inférieurs ou carbo-alcoxy infé- rieurs, ces groupes ont, de préférence, un à quatre atomes de carbone environ et, parmi ces groupes, on peut citer les groupes elcoyle méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, bu- tyle, tertrbutyle et analogue, les groupes alcoxy infé- rieurs méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobu-
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toxy et analogues, les groupes alcoylmercapto inférieurs méthylmercapto, éthylmercapto, propylmercapto, butylmercap- to, isobutylmercapto, les groupes alcoylsulfonyle infé- rieurs méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, propylsulfonyle, isopropylsulfonyle,
butylsulfonyle, isobutylsulfonyle et analogue, ainsi que les groupes carbo-alcoxy inférieurs carbométhoxy, carbéthoxy, carbopropoxy, carbisopropoxy, car- bobutoxy et analogues.
Une classe de composés particulièrement préfé- rés suivant l'invention sont ceux dans lesquels R désigne de l'hydrogène et R' désigne un radical phényle substitué par un à trois atomes d'halogène. Le substiant halogène peut être du fluor, du chlore, du brome ou de l'iode.
Les composés de formule I se préparent en fai-
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sant réagir ur4nonophénylhydrazide d'acide maléique avec du 2-aminobenzèngthiol. Les monophénylhydrazides diacide'ma- léique se préparent en faisant réagir de l'anhydride maléi- que avec la phénylhydrazine appropriée.
Le procédé est exécuté en chauffant une mono- phénylhydrazide d'acide maléique avec environ un équivalent molaire de 2-aminobenzène thiol à une température comprise entre environ 50 C et 150 c La réaction peut être exécu- tée dans n'importe quel solvant organique miscible aux réac- tifs et inerte vis-à-vis de ceux-ci, mais on préfère utili- ser de la pyridine.
Bien que la réaction puisse se dérouler à bas- ses températures, on préfère la faire progresser à une tem- pérature comprise entre environ 50 C et 150 C et, si on choisit un solvant bouillant dans cette gamme de températu- res, comme on le préfère, il convient de conduire la réac- tion à la température de reflux u solvant. Dans ces con- ditions, la réactioh est immédiate, ce qui se manifeste par la séparation immédiate d'eau. Il n'est pas nécessaire de
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chasser l'eau, bien que l'on préfère l'éliminer par distil- lation azéotropique.
Les produits sont obtenus sous forme de solides? cristallisés, par refroidissement du mélange réactionnel.
Les composés sont purifiés par recristallisation.dans un mélange pyridine-eau.
Le procédé pour préparer les monophénylhydra- zides d'acide maléique intermédiaires est exécuté, en fai- sant réagir la phénylhydrazine appropriée avec environ un équivalent molaire d'anhydride maléique à une température comprise entre environ 20 C et 50 C. La réaction est, de préférence, exécutée dans n'importe quel solvant organi- que inerte et on peut, par exemple, utiliser du chloroforme 'ou du diéthyléther.
La réaction est exothermique et se déroule à température ambiante. Lorsque la réaction a eu lieu, le mélange peut être chauffé jusqu'à environ 50 C pour assu- rer une réaction complète. Alors que la réaction est es- sentiellement quantitative dans ces. conditions, l'applica- tion de températures plus élevées que 60 C environ donne lieu à la formation de quantités excessives de sous-pro- duit.
Les composés de formule I peuvent aussi être préparés partir d'acide 3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzo- thiazine-2-acétique et de la phénylhydrazine appropriée.
Dans ce cas, le procédé est exécuté par réac- tion de l'acide avec environ deux équivalents molaires d'un halogénure de.sulfonyle, suivie par l'addition de la phé- nylhydrazine appropriée. L'halogénure de sulfonyle peut être un halogénure d'alcoyl- ou arylsulfonyle, dans lequel l'halogène peut être du chlore, du brome ou de l'iode.
Ainsi, l'halogénure de sulfonyle peut être, comme halogénu- re d'alcoylsulfonyle le bromure de méthylsulfonyle, le
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chlorure de n-butylsulfonyle et analogues et, comme halo- génure d'arylsulfonyle, l'iodure de benzène sulfonyle, le chlorure de p-tcluène sulfonyle et analogues..La réaction s'exécute à une température comprise entre environ 0 C et 20 c en présence d'un solvant, tel que la pridine. Il n'est pas .nécessaire d'isoler le produit intermédisire, la réaction pouvant s'exécuter en une seule opération. Le produit de sépare par trempage dans de l'eau glacée et est récupéré par filtration à la trompe.
Les composés de formule la se préparent par réaction une mono amide d'acide maléique avec du 2-&mino- benzènethiol. Les monoemides d'acide maléique intermédiai- res constituent une classe connue de composés et se prép&- .rent par réaction d'anhydride maléique avec l'aminé appro- priée.
Le procédé est exécuté par chauffage d'une d'acide/ mono-amide/maléique avec environ un équivalent molaire de
2-amino-benzènethiol à une température comprise entre envi- ron 50 C et 150 C. La réaction peut être exécutée dans n'importe quel solvant organique miscible aux réactifs et inerte vis-à-vis de ceux-ci, mais on préfère utilisai* de la pyridine.
Bien que la réaction progresse à blases tempé ratures, on préfère, l'exécuter à une température, comprise entre environ 50 C et 150 C. De plus, si on' choisi un solvant bouillant dans cet intervalle, comme on le profère, il est avantageux de conduire la réaction à la température du reflux du solvant. Dans ces conditions, le réaction est immédiate, ce que montre l'accumulation d'eau 11 n'est pas nécessaire de chasser l'eau, bien qu'on préfère l'élimi- ner par distillation azéotropique.
Les produits sont généralement obtenus sous forme de solides cristallisés, par refroidissement du mé-
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lange réactionnel. Les composés obtenus sont purifiés par recristallisation dans un mélange pyridine-eau.
Il convient souvent d'isoler les produits par dilution du mélange réactionnel avec n'importe quel solvant organique volatil à la vapeur, tel que l'alcool éthylique, le n-pentane, le.n-hexane, le benzène, etc... Ceci donne une matière solide plus aisément filtrable, dans les cas où la précipitation du produit provoque la prise en masse du mélange réactionnel, et hâte la précipitation dans les cas où le produit est quelque peu soluble.dans le solvant de la réaction.
Le procédé pour préparer les mono-amides d'aci de maléique intermédiaires est connu et est exécuté par 'réaction de l'amine appropriée avec environ un équivalent molaire d'anhydride maléique à une température comprise en- tre environ 20 Cet' 50 C. La réaction est exécutée,' de préférence, dans n'importe quel solvant organique inerte et, comme tels solvants, on peut utiliser du diéthyléther ou du chloroforme.
Les composés de formule I peuvent aussi se pré
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parer à partir d'acide 3-oxo-3,4-dihydrQ-1.4.2-benzothiazi- ne-2-acétique et de l'aminé appropriée.
Dans ce cas, le procédé est exécuté par réac- tion de lacide avec environ un demi équivalent molaire d'un halogénure de sulfonyle, suivie par l'addition de 'l'amine appropriée.,-L'halogénure de sulfonyle peut être un halogé- nure d'alcoyl- ou aryl-sulfonyle, dans lequel l'halogène peut être du chlore, du brome ou de l'iode. Comme tels ha- logénures d'elcoylsulfonyle, op peut citer le bromure de méthylsulfonyle, le chlorure de n-butylsulfonyle et analo- gues, tandis que comme halogénures d'arylsulfonyle, on peut citer l'iodure de benzènesulfonyle, le chlorure de p-toluè nesulfonyle et analogues.
La réaction est exécutée.à une
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température comprise entre environ 0" C .t 30 C en présen- ce d'un solvant, tel que le pyridine inerte dans les condi- tions de la réaction. L'acide en excès est repris par de l'hydroxyde.-de sodium et le produit désiré est recueilli par filtration à la*. trompe.
.La réaction peut aussi s'exécuter par conver-
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sion d'acide 3¯oxo¯3î4-dihydro--l,452-benzQtîii3sine-2-çcéti- ,que en un anhydride, mix-ae, suivie de l'addition de l'amine appropriée. La réaction est exécutée en mélangeant l'acide
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à de la triéthylemine et du chloroformiate dlisobutyle à une température comprise entre -!0 C et environ .-1G C et en ajoutant lentement l'emins. Le chlorhydrate de triéthyl-' amine est séparé par filtration et le produit désiré est récupéré du filtrat.
Les exemples suivants illustreront davantage l'invention, sans que cette dernière y soit limitée.
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PREPARATION LE COMPOSES 1;E Fom.iliL8 l EXEI.!PLE 1 -oxo.l-di.ladro-l,l,.-benzothiczine--2.-açéto.é r11:,cr zide.
A. A partir de monophénymydrazide m:l.c:ieu.e.
- .. - .. ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ - ¯ ¯ - ¯ ¯ ---
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#Une suspension de. 27 gr de mO'io.?hényl1(j ':1'; ?i i' maléique dans 30 ce de pyridine a été 7.ï ;r¯ , à '1: t. -> de 2-aminobenzènethiol et le mélange a été .,;h,";¯#/ ,} ¯¯1' t¯ 15 minutes au bain de vapeur.. La solution l'8sulL.["':c ;1. diluée à l'aide de benzène et chauffée au reflux. L')'S '1).'.. l'eau, qui s-'est séparée immédiatE:ü,eút, .s1:'; ;::ï- ,: ¯ ,,.' distillation azéotropique, il précipite uns ¯ ¯ : .::- #>. 1.1 Le mélange a été refroidi et les cr:i..at:-,r 0.1, ;,s -;: , : . lis par filtration à la trompe) t I=v5s à l'ude \.'.Ë: ¯ r.. z'¯ et séchés à 75 C. Après recrist.<;llL;f r.ÍOl1 (;r.:.L ,:¯ r¯ , ¯ de pyridine et d'eau, on obtient 10 gr de 3-oxo-3 , .-dih - dro-12bej3;zothiazine-2-acétophénylhydr&zide P*F.
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223-225 C. (corr. ).
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Analyse:Calculé pour C16H15N302S: N = 13,11; S = 10,23%a Trouvé : N = 13,35%; S = z4- % B: A partir d'acide 3-oxo-3,.-dihydro-l,1,2--benzothiazine-- 2-acétique.
A une solution de 4,4 gr d'acide 3-oxo-3,4-
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dihydro-1,.,2-benzothi.zine-2-acéticlue et de 7,1 gr de,chlo- rure de benzènesulfonyl dans 50 cd de pyridine à 10 C, on a ajouté lentement 2,2 gr de phénylhydrazine. La solution a été maintenue froide pendant 1 heure, puis versée dans l'.eau glacée. La matière solide, qui a précipité, a été recueillie par filtration à la trompe et lavée à l'eau.
L'eau a été chassée du produit par mise en suspension dans du benzène suivie d'une distillation azéotropique. Après séparation du produit par filtration à la trompe, on l'a recristallisé dans un mélange de pyridine et d'eau. La 3-' oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine-2-àcétophénylhydrazide ainsi obtenue fondait à 225-226 C.
En,mélangeant la matière obtenue par ce procès dé à celle obtenue par le mode opératoire décrit plus haut sous A, on n'a pas obtenu de dépression du point de fusion, ce qui prouve l'identité des produits.
On a constaté que la 3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-
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benzothiazine-2-acétophénylhydrazide possède une activité antifongique in vitro, comme le montre le tableau suivant :
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<tb> Dilution <SEP> efficace <SEP> maximum
<tb>
<tb> Organisme <SEP> Fongistatique <SEP> Fongicide
<tb>
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T, intërdigita1e 1:20.000 1:14.000 T. mentagrophytes 1:20.000 1:13.000
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<tb> As. <SEP> niger- <SEP> 1:20.000 <SEP> 1:10.000.
<tb>
<tb>
T <SEP> gypseum <SEP> 1:13.000 <SEP> 1 <SEP> :10.000
<tb>
<tb>
<tb> Monilia <SEP> albicans <SEP> 1:13.000 <SEP> 1 <SEP> :10.000
<tb>
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ï1 Y1T .' i 'h: 0-3 ,"1" ,...t.il"Ô.:f'O-^lryl; i.'1GOt:3."¯l.nr...,..aCé't0^n 2, 5"^('1' Çj'll0^' rO-p'hényl)-hyàrzid8.
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Mode opératoire 1
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(A) Mono-(2,5-dichlorophényl)hydrazide maléi au.
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A une solution de gr de 2,5-dichlorophényl-
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hydrazine da.s 50 -. lorof orme, on a ajouté 2,2 gr d fan
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hydride maléique dans .-.'5 ce de chloroforme. Le mélange a été chauffé pendant 1/2 heure, ce qui a donné lieu à la sé
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paration d'une matière solide. La suspension a été refroi-
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die et les cristaux jaunes ont été recueillis par filtra- tion à la trompe, lavés à l'aide de chloroforme et recris- tallisés dans un mélange de benzène et d'alcool absolu.
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Les 5 gr de mono-(2,5-dichlorophényl)-hydrazide maléique
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obtenus fondaient à 152,5-155,5 C. (corr.).
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Analyse: Calculé pour ltHClzlz0 : N = 10,180; Cl= 25\7ë%
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trouvé : N = 10,57%; Cl= 25,91%
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(B) On a obtenu de la -oxo-;g.-dihydro-l,t.2-bAnzoth:az¯- ne-2¯acéto-(2,5-dichlorophényl)hydrazide par réaction du mono-(2,5-dichlorophényl)hydrazide meléique susdit avec
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du 2-aminobenzènethiol par le procédé décrit dans l'exem-
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ple 1A. La 3-oxo-3,.-dihydro-1,.,2--benzothiaûine--?-cvjto- (2,5--d.¯chlorophényl)--hydrazïde a été obtenue avec un renée" ment de 3J5 sous forme d'un solide jaune pale; B.'4 2r.:.-
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267,5 C. (6orr.).
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Analyse Calculé pour C16H13C12N302S: 01= le, 5-5%; N= 10,99/î trouvé : 01= 1876; N= 1 0' Gy.',.
Mode ot Aratoire 2 A une solution de 17 gr de 2,7....cllal rphvnyl-
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hydrazine dans 150 cc de pyridine, on a ajouté à températu-
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re ambiante 10 gr dtanhyl-ide maléique et la solution a été
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abandonnée pendant 20 minutes. A la solution rouge foncé,
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on a ajouté 12,5 gr de 2-'aminobenzènethiol et la solution
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a été chauffée au bain de vapeur pendant 45 minutes. L'ad- dition de 250 cc de benzène a provoqué la formation d'un précipité qui a été recueilli par filtration à la trompe.
Après recristallisation dans du dioxane aqueux, on a obtenu
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13 gr de 3-céto-3,4-dihydro-1,4,2-benzothiazine-2-acéto- (2,5-dichlorophényl)hydrazide; P.F. 266-267,5 C. (corr.).
La 3-0x0-3, 4-dihydro-l, 4>2-benzothiazine-2- acéto-(2,5-dichlorophényl)hydrazide possède une activité antifongique in vitro, comme l'indique le tableau suivant
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<tb> Dilution <SEP> maximum <SEP> efficace
<tb>
<tb> Organisme, <SEP> Fongistatique <SEP> Fongicide
<tb>
<tb> T. <SEP> interdigitale <SEP> 1 <SEP> :66.000 <SEP> 1:66.000
<tb>
<tb> T. <SEP> mentagrophytes <SEP> 1 <SEP> :100.000 <SEP> 1:50.000
<tb>
<tb> As <SEP> niger <SEP> 1 <SEP> :66.000 <SEP> 1:50.000
<tb>
<tb> T. <SEP> gypseum <SEP> 1:66.000 <SEP> 1 <SEP> :50.000
<tb>
<tb> Monilia <SEP> albicans <SEP> 1:66.000 <SEP> 1:
50.000 <SEP> ' <SEP>
<tb>
En suivant les modes opératoires décrits dans les exemples précédents, on peut préparer de la 3-oxo-3,4-
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dihydro-1,,2-benzothiazine-2-(2-mêthylphênyl)hydraide par réaction de monô-(2-méthylphényl)hydrazide maléique, obtenue au départ de 2-méthyl-phénylhydrazine et d'anhydride maléi- que, avec du 2-aminobenzènethiol ; peut préparer de la
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3-oxo-3,,4-dihydro-1,4,2-benzothiazine-2-(4-iodophényl)hy- drazide par réaction de mono-(4-iodophényl)hydrazide maléi, que, obtenue par réaction de 4-iodophénylhydrazineavec de l'anhydride maléique, avec du 2-aminobenzènethiol;
on peut préparer de la 3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine-2-acé- to-(2-bromo-4-nitrophényl)hydrazide par réaction de mono- (2-bromo-4-nitrophényl)hydrazide maléique, obtenue par réac tion de 2-bromo-4-nitrophénylhydrazine avec de l'anhydride maléique, avec du 2-aminobenzènethiol, et on peut préparer
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de la 3-oxo-3, -dihydro-1,2-benzotiazine-2-acéto-(butoxyphényDhydrazide par réaction d\mono-(4-butoxyphénylf
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hydrazide maléique avec du 2-aminobenzènethiol; la mono- (4- butoxyphényl)hydrazide maléique interméaiaire peut être pré-
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parée par réaction de 4-butoxyphénylhydrazine,'obtenue par diazotation et réduction de 4-butoxyaniline, avec de l'an- hydride maléique.
. -EXEMPLE 3 (A) On a préparé de la mono-(2,4-dichlorophényl)hydrazide -maléique à partir de 2,4-dichlorophénylhydrazine et d'anhy- dride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 2,
Mode opératoire 1A ' La mono-(2,4-dichlorophényl.)hydrazide maléique a été obtenue avec un rendement de 77% sous forme d'un soli- de jaune. P.F. 165,5-166,5 C. (corr.).
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Analyse Calculé pour C1HG.NZ N= 10,18;0; Cl= Z5,70/'" Trouvé : 1 1,17;a; Cl= 25,6-5 On a constaté que la mono-(2,4-dichlorophényl)
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hydrazide maléique possède une activité antibactérienne vis-à-vis du Staphylococcus aureus et de lrEberthell tyn?13. à dès dilutions maxima efficaces de 1:1000.
(B) On a préparé de la 3-oxo-3 , 4-dihydro-l , /.t..-o#;..izoj.' - zine-2-acéto-(2,1-dichlorophénYl-r-Gzi;J à parti:= oc mono-(2,4-dichlorophényl)-hydrazide mal&iue et de "'.rl.' benzènethiol, en suivant le moue opératoire oicrit }.t- haut dans l'exemple lia. La 3-oxo-3, 4-àihydro-l,4,2-n- zathia zine-2-acéto-,.-dïchlorcphén;yTl ) hyârG.zine a et 5 ob- tenue sous forme d'un solide jaune; P.F. 262-263 C.(crr.) Analyse Calculé pour C16H13CIZN]02S :S= <;,3y, ; 01= 1,ß ..
Trouvé : . ,, 11r:,.; (;1-= lc.- v EXEZPLE 4 (A) On a préparé de la mono- (3 ,4-d icL Icp.plnvljavc] # gid--. maléique à partir de 3,1-dichïorop:nn lh ia: ,ir: e c a hydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit dans
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l'exemple 2. Mode opératoire 1A. La 3,T.dichlorophénylhy- drazine, P.F. 73,5--75,0 C., a été préparée par réduction de 3,1-dichloroaniline diazotée avec du chlorure stanneux. La mono-(3,1-dichlorophényl)hydrazine maléique a été obte- nue avec un rendement de 75% sous forme d'un solide jaune fondant à 175-177 C.
(corr.).
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Analyse Calculé pour ClOHC1zN203: N= 10,1;; Cl= 25,78%
Trouvé : N= 10,07%; Cl= 25,59%
La mono-(3,4-dichlorophényl)hydrazide maléique possède une activité antibatérienne vis-à-vis du Staphylo- coccus aureus et de l'Eberthella typhi à une dilution maxi- mum efficace de 1:10.000.
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(B) On,a préparé de la 3 -oxo-3 ,4-dihydro-l, ,2-benzothiazi- ' ne-2.-acéto-(3.1-dichloxpnhénYl,hYd.ruzide à partir de mono- (3,4-dichlorophényl)-hydrazide maléique et de 2-aminobenzè- nethiol, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exem-
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ple lA. La 3-0x0-3 j4-dihydro-l, 4, 2-benzothiazine-2-acéto- (3,4-dichlorophényl)hydrazide a été obtenue avec un rende- ment de 46% sous forme d'un solide .rose; P.F. 260-261,5 C.
(corr.).
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Analyse Calculé pour C16Hl)C12N30ZS: N= 10,99%; Cl= 1$,55jb
Trouvé : N= 10,96%; Cl= 18,73% EXEMPLE 5
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(A) On a préparé, de' la mono-(2,,-dichlorophényl)hYdrazide maléiaue à partir de 2,3-dichlorophénylhydrazine et d'an- hydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 2,
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Kode opératoire lA. La 2;3-dichlorophénylhydrazine, P.F.
113,4-115,4 C. (corr.), a été obtenue par réduction au chlorure stanneux de 2,3-dichloroaniline diazotée. La mo- no (2,3-dichlorophényl)hydrazide maléique a été obtenue avec un rendement de 79% sous forme d'unsolide jaune; P.F. 189,5-190,5 C. (corr. ).
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Analyse Calculé pour C1OHÔ<312N2CL: N= 10,10%; Cl= 25,?S% Trouvé : r4-= 9,91/; Cl= 25, 7Zj (B) On a préparé de la oxo-1-tinyàro-l, 4,2-benzothia- z.ne--2-â céto- i 2 , 3-dichlorophPn rrl ) hydr. zide à partir de mo- no-'(2,3-dichlorophényl)-hydrazide maléique et de 2-smino- benzènethiol, en,suivant le mode opératoire décrit plus
EMI14.2
haut dans l'exemple 1A.
La 3-oxo-3>4<-dihydro-lJ4j2-benzo- thiazine-2-acéto-)2,3-dichlorophényl)hydrazide a été obte- nue avec un rendement de 65% sous forme d'un solide blanc, P.F. 264-265,5 C. (corr.).
EMI14.3
Analyse Calculé pour C16Hl3ClZN30ZS: N= 10,9hJ; Cl= lu Trouvé xi= 10,6;
Cl= I8,42ji On a constaté que la 3'-'cxo-3}4'-'dihydro--l,4t2- benzothiazine-2-acéto-(2,3-dichlorophényl)hydr±side possède une activité antifongique in vitro, comme le révèle le ta- bleau suivant :
EMI14.4
<tb> Dilution <SEP> efficace <SEP> maximum
<tb>
<tb> . <SEP> Organisme <SEP> Fungistatioue <SEP> Fongicide
<tb>
<tb> T. <SEP> mentagrophytes <SEP> 1:50.000 <SEP> 1:50,000
<tb>
<tb> As. <SEP> niger <SEP> 1:50.000 <SEP> 1:50,000
<tb>
EMI14.5
1.oni1ii:l albicans 1:50.000 l::l¯f.:4
EMI14.6
E5EKPLE 6 (A) Ont préparé de la mono-(4.-brorob.':I).cLrr:..'.¯N¯¯.¯ : 1¯ que à partir de 4-bromophénylhydrazine et df &:1hydri'ls que, en suivant le mode opératoire décrit plus 1.1,HS -îrr--: l'exemple 2, Mode opératoire 1A.
Le :110n0- (- hro :C?;. .'.j2.) hydrazide maléique a été obtenue evoc un renG3 :;;,;:;t a= C ,-,- sous forme d'un solide jeune. Le pr.ir. ;e fasion en - #. ; pro- duit est indéfini, la fusion com'TIençnt 3. 16i..,.> C.
Analyse Calculé pour ClOHç;BrN203: H== S ,6;'; 5i# 22 /)I Trouvé : N= S. 9l:;; 3r= 27, 5C,," (B) On a préparé de la 3--oxa-3s4--ci'rlycrah.a,?-.,ar¯:orih ;i ne-.2.-céta- (J-.bromohényl)--hTdrazide à pertir de mono- (4-
<Desc/Clms Page number 15>
bromo-phényl) hydrazide maléique et d'anhydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus liant dans l'exemple
EMI15.1
23 Mode opératoire 2. La 3¯coco-3>4¯dihydro-l,4>2¯benzothia zine-2-acéto-(4-bromophényl)hydrazide a été obtenue sous forme d'un solide blanc fondant à 230 C. (dec.) (corr.).
Analyse Calculé pour Cl6HlBrN30zS : N= 10,71%; S= 8,17% Trouvé : N= 10,76;S = 7,98% On a constaté que la 3-oxo-3,-dihydro-1,,2- benzothiazine-2-acéto-(4-bromophényl)hydrazide possède une activité antifongique in vitro, comme indiqué dans le ta- bleau suivant :
EMI15.2
<tb> Dilution <SEP> maximum <SEP> efficace
<tb>
<tb> Organisme <SEP> Fongistatique <SEP> Fongicide
<tb>
<tb> T <SEP> interdigitale <SEP> 1:133.000 <SEP> 1:133.000
<tb>
<tb> T <SEP> mentagrophytes <SEP> 1 <SEP> :200.000 <SEP> 1:133.000
<tb>
<tb> As <SEP> niger <SEP> 1:100.000 <SEP> 1:100.000
<tb>
<tb> T.ypseum <SEP> 1:133.000 <SEP> 1:133.000
<tb>
<tb> Monilia <SEP> albicans <SEP> 1:100.000 <SEP> 1 <SEP> :100.000
<tb>
<tb> P <SEP> ovale <SEP> 1:200.000 <SEP> 1:
133.000
<tb>
Un onguent convenant pour une administration topique a été préparé en incorporant 5 gr de 3-oxo-3,4-di-
EMI15.3
hydro-1,4,2-benzothiazine-2-acéto-(4-bromoph6nyl)hydrazide dans une base de composition suivante :
EMI15.4
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 50,00 <SEP> gr.--
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Alcool <SEP> stéarylique <SEP> 5,00 <SEP> gr.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Borate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 5,00 <SEP> gr.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Glycérine <SEP> 50,00 <SEP> gr.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Carboxyméthyl <SEP> cellulose <SEP> .3,75 <SEP> gr.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> p-hydroxy-benzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,13 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> p-hydroxy-benzoate <SEP> de <SEP> propre, <SEP> 0,17 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> q. <SEP> s. <SEP> ad <SEP> 495,00 <SEP> gr.
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
EI-JPLE (A) On a préparé de la mono-.2t;.,a--,r=.ïroz:o,x?nv? thdrazi de maléique eu déport de 2,4>o-t;rioroophértylhyors2ine et d'anhydride maléi0ue, en suivant- :2 mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 2, zone opératoire lit, Le riono- (2,4,6-tribromophényl}hycraziKe mçléicus 2 été obtenue sous forme 'd'un solide blanc sale; P.F. lÓS',5-17Io C. (corr.)..
Analyse Calculé pour GIOH7Br3N203: N 6,32; Br= 5-? 12 Trouvé : N = C,2; Br= 54,03.
(B) On a préparé de la 3-oxo- s.-cïihZrdro-tsl.;,2-benzohz,z¯ ne--acéto-?,.,6-.tribro:noahény}:y :zce au déper. -:'c m,ono--( 2 4,b-tribromophên. }hydra2y cie maléique et de 2¯ar,.i- nobenzènethiol, en ajoutant du 2-r zirlobenzène;hio'1 à un-j solution refroidie de mono-f 2 4 c - L¯nioropz2Ln-# s f ^ f. ¯ :;:1.- de maléique dé..1S de la pyridine, .près avoir été :;. 0,!<.on- à température ambiante er..-.:.:u 45 minutes, ls solut7.or:. a été versée dans du ben:Û,ú3. Le* section bennénicne JtJ concentrée jusqu'à environ 2/3 de son volume or.ân=1 jp;zi s'
EMI16.2
versée dans du n-pentans. La. Potiers solice qui -i'"-6" .fer- mée a été recueillie pbr fj 1:, ti ::. 1 'r0;.\X } V' .' l'aide de n-pentane et séc.G; il , . 'J-.
Le : "'0::')"' , < " dro-l,1, -benaothia zins---. c èo- #' .; ; i. j -e ..-"i ¯.: ,.a.:: ¯ .0,--:.' drazidë ainsi obtenue fondait à :5- .. C après recristallisation dans un ;#;#'.. -' "'58 .:-JC ,";:0<,- Analyse Calculé pour C1ÓH1'I;.:/;,C,:;: '-.;c ï,5.,:-..; r>r= .
'.t'rcJ.v::' . - 7...'-,.; ::::.-:::; , En suivant le : :oc c-p-'-. ,:-"¯.'# - '.:- ':;:.:, c...- on peut préparer de la 3-oxc¯> -fil. #-# .'.-ct..-/'. ' - ne-2-a céto-( 2,.-dinitrphn ï j:., .,. - '7, ##';#-;. i -;r mono-(2,4-dinitrophényl)-hycr5 zide . a-, , ",:'C:.l' réaction de 2t.--dinitrop:snylh;rar rî¯::l Ise 1 ¯ ir,- maléique, avec du 2-3minober.zènethiol; on peut nrâ = ¯aM 0 la 3-oxo--j I-dihydro-l,1,2-tenzothi zine-2-e coto- { 3 -Sthox/ -
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
-4"-inéthylphényl)hydrazide par réaction de mono-(3-éthoxy- q-méthylphényl)-hydrazide maléique, obtenue par réaction de 3méthoxy 4¯méthylphénylhydrazine avec de l'anhydride maléique, avec du 2-aminobenzènethiol;
on peut préparer de la -oxo--394-dilaydrolsl,2-benzothiazine-2-acéto-(3-mé- thyl-6-méthoxyphényl)' hydrazide par réaction de mono-(3- méthyl-6-méthoxy-phényl)hydrazide maléique, obtenue par réaction de 3-méthyl-6-méthoxyphénylhydrazine avec de l'anhydride maléique, avec du 2-aminobenzènethiol et on
EMI17.2
peut préparer de la 3-oxo'-3,4-dihydro-1,4,2-benzothiazine- 2-acéto-(2,5-diméthylphényl)hydrazide par réaction de mo- no-(2)5-'diméthylphényl)hydrazide maléique, obtenue par réaction de 2,5-diméthylphénylhydrazine avec de l'anhy- dride maléique, avec du 2-aminobenzènethiol.
EXEMPLE 8
EMI17.3
(A) On a préparé de' la'mono-(4-fluorophényl)hydrazide"ma- léique à partir de 4-fluorophénylhydrazine et d'anhydride
EMI17.4
maléique, sa suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 2, Mode opératoire 1A. La mono-(4-fluoro- phényl)hydrazide maléique a été obtenue sous forme d'un solide jaune, P.F. 155,5-156,5 C. (corr. ).
EMI17.5
Analyse Calculé pour CIOH9FN203: N= 12,50%; Equiv.
Neuf = 224
Trouvé : N= 12,79%; Equiv.
Neut 220
EMI17.6
= On a constaté que la mona-(4-fluorophényl)hy- drazide possède une activité antibactérienne vis-à-vis du Staphylococcus aureus et de l'Eberthe1la typiji à une dilu- tion maximum de 1:10.000.
(B) On a préparé de la 3-oxo-3.pdihYdro-1,4,2-benzothia- zine-2-acéto-(4-fluorophényl)-hydrazide à partir de mono-- (4-fluorophényl)-hydrazide maléique et de 2-aminobenzène- thiol, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
l'exemple 1A. La 3-oxo-3,.-dihydro-l,1,2-benzothiaziner 2-acéto-(4-fluorophényl)hydrazide a été obtenue sous forme d'un solide blanchâtre; P.F. 225-227 C. (corr. ).
EMI18.2
Analyse Calculé pour C16H14FN30ZS: N= 12,68%; S= 9e67% Trouvé : N= 12,73%; S= 10,02%
EMI18.3
On à également préparé la 3-oxo-3,4-dihydro¯ 1'.4,2-benzothiazine-2-acéto-(4-fluorophényl)hydrazide en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 1B.
Un point de fusion mixte avec la matière obtenue plus haut n'a pas révélé de dépression.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple donné ci-avant, on peut préparer de la 3-oxo=3,4
EMI18.4
dihydro-1 ,4, 2-benzothiazine-2-acéto- ( 2 , 4-diiodophényl ) ¯hy¯ drazide par réaction de mono-(2,1-düodophényl)hydrazide maléique, obtenue par réaction de 2,4-diiodophénylhydrazi- ne, avec de l'anhydride maléique, avec du 2-aminobenzène-
EMI18.5
thiol;
on peut prépare de la 3-oxo-3,1-dihydro-1,1,2-beï- zothiazine-2-acéto-(3-ter-butylphényl)hydrazide par réac- tion d'acide 3.oxo.-3,...dihydro-l,1,2-benzothiazine-2-acé- tique avec du bromure de p-toluènesulfonyle et de la 3-ter- butyl-phénylhydrazine; et on peut préparer de la 3-oxo-
EMI18.6
3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine-2-acéto-(4-isopropylphényl) hydrazide par réaction d'acide 3.-oxo-3'l-dihydrn-1,.,2- benzothiazine-2-acétique avec de l'iodure de. méthylsulfo nyle et de la 4-isopropylhydrazine.
EXEMPLE 9
EMI18.7
(A) On a préparé de la mono-(4-chlorophényl)hydrazide ma- léique à partir de 4-chlorophénylhydrazine et d'anhydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 2, Mode opératoire 1A. La mono-(4-chloro- phényl)hydrazide maléique a été obtenue éons forme d'un solide jaune, P.F.: 162,5 - 165 C. (corr.).
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
Analyse Calculé pour C1OH9C1N2O3 : N= 11,64%; 01= 14,73% Trouvé : 1V= 11,51%; Cl= 14,54% (B) On a préparé de la 3-oxo-2,4-dihydro-1,4,2-benzothia- zine'-2'-a c et 0- ( 4- chlorophényï ) -'hydra zide à partir de mono- (4-chloropWényl)hydrazide maléique et de 2-aminobenzène- thiol,.en suivant le mode opératoire décrit dabe l'exemple 2, Partie 2. La 3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine-2- acéto-(4-chlorophényl)hydrazide a été obtenue sous forme d'un solide blanc, P.F.: 235-237,5 C. (corr.).
EMI19.2
Analyse Calculé pour C16H14CIN302S: S= 9,22%; Cl=10,20,% Trouvé : S=5,90% ; C1=10,2$%a EXEMPLE 10 (A) On a préparé de la mono-2,J,6..trichlorophénl)hydr de maléique au départ de 2,4,6-trichlorophénylhydrazine et de 2-aminobenzènethiol en suivant le mode opératoire décria plus haut dans l'exemple 2, Partie lA. La mono-(2,4,6- trichlorophényl)hydrazide maléique a été obtenue sous form d'un solide blanc, P.F. 159,5-161 C. (corr.).
Analyse: Calculé pour C10H2CL3N2O3 N= 9,05%; Cl= 34,36%.
Trouvé' : N= 9,10%; CL 34,12%
EMI19.3
(B) On a préparé de la 3-oxo¯3 ,4-dihydro--l<4<2-benzothia- zine¯2-acéto-(2,4 6-trichlorophényl)hydragide à partir de mono-(2,4,6-trichlorophényl)hydrazide maléique et de 2-ami- nobehzènethiol, en suivant le mode opératoire décrit plus
EMI19.4
haut dans l'exemple 7B. La 3-oxo-3,4-dihydrb- l-benzo- thiazine-2-acéto-(2,4,6-trichlorophényl)-hydrazide a'été obtenue sous forme de cristaux blancs, P.F.: 247,5-250,5 C.
(corr.). ,
EMI19.5
Analyse Calculé pour C16HlZC13N3028: S= 7,69%; Cl= 25,53%
Trouvé : S= 7,59%; Cl= 25,105
On a constaté que la 3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2- benzothiazine-2-acéto-(2,4,6-trichlorophényl)hydrazide pos sède une activité-antifongique in vitro, comme montré ci-
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
<tb> après.
<tb>
<tb>
Dilution <SEP> maximum <SEP> efficace
<tb>
<tb> Organisme <SEP> Fongistatique <SEP> Fongicide
<tb>
<tb> 1. <SEP> interdigitale <SEP> 1:66000 <SEP> 1:50,000
<tb>
EMI20.2
1. mentagrôphytes 1:66.000 1:50.000
EMI20.3
<tb> As. <SEP> niger <SEP> 1:50.000
<tb>
<tb> T <SEP> gypseum <SEP> 1:66.000 <SEP> 1:50.000
<tb>
<tb> Monilia <SEP> albicans <SEP> 1:66.000 <SEP> 1:66.000
<tb>
En opérant de la manière indiquée dans les exemples précédents, on peut préparer de la 3-oxo=3,4-di
EMI20.4
hydro-l,.g2-benzothiazine-2-acéto-- (.-isobutylphênyl )hydra zide par réaction d'acide 3-oxo-3, 4-dihydro-l,4)2-benzo- thiazine-2-acétique avec du chlorure de benzènesulfonyle et de la 4-isobutyl-phénylhyarazine;
on peut préparer de
EMI20.5
la 3-OXO-3 J4-dihydro-"lj4j2-benzothiazine-2-acétO'-(3'-nitro /hydrazide phényl)hydrazide par réaction de mono-(3.-nitrophény3:alê ique, obtenue par réaction d'anhydride maléique avec de 1 3-nitrophénylhydrazine, avec du 2-aminobenzènethiol; on peut préparer de la 3oxo-3,4-dihydro-1,.,2-benzothiazine.
2-acéto-(3-éthylphényl)hydrazide par réaction de 3-oxo-3, J-dihydro-1,.,2-benzothiazine avec du bromure de n-propyl- sulfonyle et de la 3-éthylphénylhydrazine; on peut préparez de la 3-oxo-3,4-dihydro-L,4,2-benzothiazihe-2-acé,o-(3p-- diméthoxyphényl)hydrazide par réaction d'aciae 3-oxo -3,f- dïhydro--1,1,2-benzothiazine-2-acétique avec du chlorure de p-toluènesulfonyle et de la 3,4-diméthoxyphénylhydrazine; et.on peut préparer de la 3-oxo-3,1-à.ihydro-1,4,2-benzo- thiazine-2-acéto-(3-méthoxyphényl)hydrazi-de par réaction de mono-(3-méthoxyphényl)hydrazide maléique, préparée par réaction d'anhydride maléique avec de la 3-méthoxyphényl- hydrazine, avec du 2-aminobenzènethiol.
Les 3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine-2- acéto-phénylhydrazides présentant une activité fongistati-
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que et fongicide in vitro, lorsqu'on les soumet aux essais de dilution en série habituels vis-à-vis de divers fongi, tels que Trichophyton interdigitale, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton gypseum, Aspergillus niger et Monilia albicans.
Préparation de composés de formule la et d'intermédiaires pour ceux-ci.
Intermédiaires (a) Acide N-n-Octylmaléamique
A une solution de 14,7 gr d'anhydride maléique dans 125 cc d'éther sec, on a ajouté lentement une solu- tion de 19,35 gr de n-octlamine dans 100 cc d'éther abso- lu. Une réaction exothermique a eu lieu et un solide blanc s'est séparé. Le solide a été recueilli par filtra- tion à la trompe, lavé à l'aide d'éther anhydre et séché.
Après recristallisation dans l'alcool absolu, on a obtenu.
26,3 gr d'acide N-n-octylmaléamique, P.F. : 83-85 c corr Analyse Calculé pour C12H24NO3 C= 63,40%; H= 9,31% 12 24 N= 6,16%
Trouvé : C= 63,42%; H= 9,27% . N= 6,05% (b) On a préparé de l'acide N-cyclohexylmaléamique à par- tir de cyclohexylamine et d'anhydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie a. Les cristaux blancs d'acide N-cyclohexylmaléamique ainsi obte- nu fondaient à 149-151 C. (corr. ).
Analyse Calculé pour C10H15NO3 C= 60,89%; H=7,67% N=7,10%
Trouvé : C= 61,10%; H=7,57%;N=6,93% (ç) Acide 2,4-dichloromaléanilique.
A une solution de 10 gr d'anhydride maléique dans 100 ce de chloroforme, on a ajouté une solution de 16,2 gr de 2,4-dichloroaniline dans 100 cc de chloroforme et le mélange a été chauffé au bain de vapeur. Le préci- pité qui-s'est formé à été recueilli par filtration à la
<Desc/Clms Page number 22>
trompe et lavé au chloroforme. Après recristallisation dans un mélange chloroforme-méthanol, on a obtenu 5 gr d'acide N-2,4-dichloromaléanilique fondant à 3.75-177 C.
(corr.).
Analyse Calculé pour C10H7Cl2NO3 N= 5,39%; Cl 27,26%
Trouvé : N= 5,39%; Cl= 27,48% (d) On a préparé de l'acide 4-fluoromaléanilique à partir de 4-fluoroaniline et d'anhydride maléique en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie c. L'aci- de 4-fluoromaléanilique ainsi obtenu fondait à 204-206 c (corr.).
Analyse Calculé pour C10H8FNO3 N= 6,70%; Equiv.Neutre =
209
Trouvé : N= 6,58%; Equiv.Neutre =
213 (e) On a préparé de l'acide 2,5-dichloromaléanilique à par- tir de 2,5-dichloroaniline et d'anhydride maléique en sui- vant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie c.
Les cristaux blancs d'acide 2,5-dichloromaléanilique fon- daient à 144-146 C. (corr.).
Analyse Calculé pour C10H7CL2NO3 N= 5,39%; Cl=27,26%
Trouvé N 5,32%; Cl=27,05% (f) On a préparé de l'acide 4-carbéthoxymaléanilique à par- tir de 4-3minobenzoate d'éthyle et d'anhydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie a..L'acide 4-carbéthoxymaléanilique a été obtenu sous forme d'une poudre jaune clair ; P.F 191-192 C. corr Analyse Calculé pour C13H13N05: N 5,32%; Equiv.Neutre 263
Trouvé :
N= 5,36%; Equiv.Neutre 263 (g) On a préparé de l'acide 3,4-dichloromaléanilique à partir de 3,4-dichloroaniline et d'anhydride maléique an hydride, en suivant le mode opératoire décrit plus haut
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EMI23.1
daM la partie c. Ltacide3x4-dichloromaléanzlique jaune paie ainsi obtenu fondait à 211-2120 C. (corr.).
Analyse Calculé pour C10H7c1ziV03: 1V= 5,39%; CI= 27,26% , 0 Trouvé : N= 5,28%; Cl= 27,38% (ho) On' a préparé¯. de l'acide l-méthylmaléanilique partir de N-méthylaniline et d'anhydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie a. Les cristaux blancs d'acide N-méthylmaléanilique fondaient à 88-93 C. (corr. ).
Analyse Calculé pour C11H11NO3 N= 6,$3%; Equiv.Neutre 205
Trouvé : N= 6,77%; Equiv .'Neutre 212 (i) On a préparé de l'acide 4-méthylmercaptomaléanilique au départ de sulfure de 4-aminophénylméthyle et d'anhydri- de maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie a. L'acide 4-méthylmercaptomaléanili- ,que a été obtenu sous forme d'un solide jaune, P.F. 175- 178 C ( corr. ) .
Analyse Calculé pour C11H11NO3S N= 5,90%; Equiv.Neutre
237
Trouvé : N= 5,80%; Equiv.Neutre
231
EMI23.2
(j) On a préparé de 1 ' acide 3-ehloro-4-méthylmaléanilique au départ de 3¯ch'loro-4-niéthylaniline et d'anhydride maléi- que,'.en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie a. Ltacide 3-chloro-'4"'!néthylmaléanilique a été obtenus, sous forme d'une poudre-jaune; P.F.:..196-197 c.
(corr..).
EMI23.3
Analyse Calculé pour CllHlOC1NOJ: N= 5,84%; 01= 14,79% Trouvé : N= 5,83%; Cl 14,74%
EMI23.4
(k) On a préparé de l'acide 4-bromomaléanilique au départ de 4-bromoaniline et d'anhydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie a. L'aci-
EMI23.5
de l..bromomaléanilique jaune fondait à 197-199 C. (corr.1
<Desc/Clms Page number 24>
Analyse Calculé pour C10H8BRNO3 N= 5,19%; Equiv.Neutre
270 .
Trouvé : N= 5,23%; Equiv.Neutre
271
EMI24.1
(1) On a préparé de l'acide 2,3-dichloromaléanilique au départ de 2,3-dichloroaniline et d'anhydride maléique, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans la partie c. L'acide 2,3-dichloromaléanilique a été obtenu sous for-! mé d'une poudre blanche, P.F.: 138-139 C. (corr.).
Analyse Calculé pour C10H7CL2NO3 N= 5,39%; Equiv.Neutre
26
Trouvé : N= 5,34%; Equiv.Neutre
262 EXEMPLE 11
EMI24.2
2- -chloro hén lcarbam lméth 1 - -oxo- -cih dro-1 2- benzothiazine.
A une solution de 13 gr. de 3-chloroaniline dans 50 cc de pyridine à 15 C. on a ajouté 10 gr d'anhy- dride maléique et la solution a été admise à se réchauffer jusqu'à température ambiante. Après repos pendant 5 minu- tes, 12,5 gr de 2-aminobenzènethiol ont été ajoutés et la solution a été chauffée au bain de vapeur pendant 1 heure.
La dilution de la solution dans 150 ce de benzène a provo- qué la séparation d'une matière solide, qui -a-été recueillie par filtration à la trompe, après chauffage au reflux de la suspension. Après recristallisation dans l'alcool éthy- lique absolu, on a obtenu 8 gr de 2-(3-chlorophénylcarba-
EMI24.3
mylméthyl)-3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine, P.F.
229-230 C. (corr.).
Analyse Calculé pour C16H13CIN2O2S N= 8,42%; S= 9,63%
Trouvé : N= 8,46% S= 9,43%
La 2-(3-chlorophénylcarbamylméthyl)-3-oxo-3,4- dihydro-l,4,2-benzothiazine possède, comme on l'a consta-
<Desc/Clms Page number 25>
té, une activité antibactérienne in vitro vis-à-vis de Staphylococcus aureus et de l'Ebertella typhi à des dilu tions de 1:10.000, lorsqu'on effectue les essais de dilu- tion en série standards.
EXEMPLE 12
EMI25.1
On a préparé de la 2.-c,yclohexylcarbamylméthyl -oxor dih dro-1 2-benzothîa z.ne au départ de cyclo- hexylamine, d'anhydride maléique et de 2-aminobenzènethiol en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 11. Après recristallisation dans un mélange
EMI25.2
méthanol-dioxane, la 2¯cyclohexylcarbamylméthyl-3-oxo-3,4-' dihydro-1,1,2-benzothiaz.ne a été obtenue sous forme de cristaux blancs, P.F.: 250-252 C. (corr.).
EMI25.3
Analyse Calculé pour C16H21V202S N= 9,20%; S= 10,53%
Trouvé N 9,17%; S= 10,33% EXEMPLE 13
EMI25.4
On a préparé de 3.a 2,,2-chlorophénylcarbamYl.- méthyl)r3roxo-3,1-d.hydro-1,42-benzothia.zine au départ de 2-chloroaniline, d'anhydride maléique et de 2-aminoben- zènethiol, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 11.
Par recristallisation dans un mélange pyridine-alcool-eau, on a obtenu de la 2-(2-chlorophényl-
EMI25.5
carr.mylméthyl? -3-oxo-3 ,.-dihydro-1 , 4, 2-ber¯zothia zi.ra.e, sous'forme d'une poudre blanche, P.F.: 232-237 C. (corr.) Analyse Calculé pour C1H13C1N202S N= f3,.2t S=,63% Trouvé N= a,3l; ,S=9,80% EXEMPLE 14 On a préparé de la -(2l-.C1¯.chl.orophén lcr- bam lméth l - -flxo- -dih dro-1 2-benzothia zine à partir de 2,1.dichloroanilïne, d'anhydride maléique et de 2-amino benzènethiol, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 11.
Par recristallisation dans un mélange pyridine-benzène-n-pentane, on a obtenu des cris-
<Desc/Clms Page number 26>
taux blancs de 2-(2,4-dichlorophénylcarbamylméthyl)-3-oxo-
EMI26.1
3,.dihydro-1,.,2--benzothiazine; P.F.: 241-242 C.(corr.).
Analyse Calculé pour C16H12C12Nz02S: N= 7,63%; Cl= 19,31%
Trouvé N 7,50%.; Cl= 19,75% On a constaté que la 2-(2,4-dichlorophényl-
EMI26.2
carbamylméthyl)-3-oxo-324-dihydro-le422'benzothiazîne pos- sède une activité antibactérienne in vitro vis-à-vis du Staph. aureus et de 1'E typhi à des dilutions de 1:60.000.
EXEMPLE 15
On a préparé de la 2- ( 4-carbéthoxyphénylcar-
EMI26.3
bamhméthyl)--oxa3-dihydro-l,1,2-benzothiazine au dé- part de 4-carbéthoxyaniline, d'anhydride maléique et de 2-aminobenzènethiol, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 11. La 2-(4-carbéthoxyphénylcar- bamylméthyl)-3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine ainsi obtenue fondait à 205-206 C.
(corr. ) Analyse Calculé pour C19H18N204S: N= 7,56%; C 61,60%;
H 4,90%
Trouvé N 7,42%; C= 61,84%
H= 4,90%
EXEMPLE 16
On a préparé de la 2-(4-éthoxyphénylcarbamyl-
EMI26.4
méthyI)-3-oxo-3,4-dihydro-l,2-benzothiazine au départ de 4-éthoxyaniline, d'anhydride maléique et de 2-aminoben- zènethiol, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 11. La 2-(4-éthoxyphénylcarbamylméthyl)-
EMI26.5
3-00-3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine a été obtenue, après recristallisàtion dans un mélange pyridine-benzène, sous forme d'un solide blanc, P.F.: 267-269 G.
(corr. ).
EMI26.6
Analyse Calculé pour C18H18NZO]S: = 8,18%; S= 9,36%
Trouvé : N= 8,12%; S= 9,65%
En suivant les modes-opératoires décrits dans les exemples donnés ci-dessus, on peut préparer de la
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
2-cycJ.opentylcarbamylméthyl-3-oxo.-3 , .dihydrol,1., -ben zothiazine par réaction de cyclopentylamine, d'anhydride maléique et de 2aminobenzènethio; on peut préparer de la 2-(2 ,4-dibutoxyphénylcarbamyl)-3¯oxo-3 î4-ûihyclro'-lj4,2- benzothiazine par réaction de 2,1-dibuvoxyaniline, d'an- hydride maléique et de 2-aminobenzènethiol;
on peut prépa- rer de la 2-dibutylcarbamylméthyl 3-oxo"-3 ,4¯dihydro-l,4?2- benzothiazine par réaction de dibutylamine, d'anhydride maléique et de 2-aminobenzènethiol; on peut préparer d.e la
EMI27.2
2- ( 2, 3 , 5.-triméthylphénylcarbamylméthyl ) -3-o N.o-3 y I-dihydro ,4,2-benzothiazine par réaction de ,,5-triméthylanilir ne, d'anhydride maléique et de 2"'aminobenzènethiol; et on peut préparer de la -(3-carbopropo:yphénylcarbamyJ.raéthyl)- 3-oxa-3,-dihydro.-.,1,-benzothiazine par réaction de 3-carbopropoxyaniline, dtanhydride maléique et de 2-amino- benzènethiol.
EXEMPLE 17
EMI27.3
2-(-chloro-1-méthy.phénlcarbam lweth 1). -ox.o- t..d.h - dro-1 ,4 < 2-benzothja zine .
A une suspension de 120 gr d'acide 3-chloro-4- ihéthyl-maléanilique dans 100 ce de pyridine, on a ajouté
EMI27.4
63 gr de 2-amïnocenzènethiol. Après crauf l'âge au bain de vapeur-. pendant ' 5 minutes, le mélange a pr.s en masse. La matière solide a été brisée et mise en suspension dans 300 cc de benzène, après quoi la suspension a été chauf- fée au reflux pendant 15 minutes. Le produit-solide a été recueilli par filtration à la trompe et lavé au benzène.
EMI27.5
On a obtenu 70 gr de 2-(3-chloro-4"siéthylphénylcarbamylmé- thyl)-3-oxo-3,4-dihycLro-1,4,2-benzotiiiazine après récris- tallisation dans un mélange pyridine-eau, P.F 240-242 C.
(corr. ).
EMI27.6
Analyse Calculé pour C17H15CINZ02S: N= 8,08; Cl= 10,22% Trouvé N 8,00%; Cl-10,19%
<Desc/Clms Page number 28>
EXEMPLE 18
EMI28.1
On a préparé de la 2-(l-bromophênylcarbamyl- mêth 1 T'-oxo- .dih dro--1 l 2-benzothiazine' par réaction d'acide 4-bromomaléanilique avec du 2-aminobenzènethiol, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans
EMI28.2
l'exemple 17. La 2-(l-bromophénylcarbamylméthyl)-3-oxo- 3 :,4-'dihydro-'l,4 2-benzothiazine ainsi produite fondait à 284-285 C (corr.).
Analyse Calculé pour C16H13BrN2O2S N= 7,43%; S= 8,50%
Trouvé N 8,50%; S= 8,31% EXEMPLE 19
EMI28.3
On a préparé de la 2--(3.-dichlorophénylcar- bamylméthyl)-3-oxo344-dihydro-1,4.2=benzothiazin.e par réaction d'acide 3,4-dichloromaléanilique avec du 2-amino- benzènethiol, en suivant le mode opératoire décrit plus
EMI28.4
haut dans l'exemple 17.
La 2-(3,1-dichlorophénylcarbamyl- réthyl)--3-oxo-3ph-dihydro-1,1,2-benzothiazine ainsi produi- te fondait à 242-244 C. (corr.).
EMI28.5
Analyse Calculé pour C16HIZGlZN202S: N= 7,63%; Cl= 19,31%
Trouvé N 7,59; Cl= 19,56%
On a constaté que la 2-(3,4-dichlorophénylcar- bamylméthyl)-3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine possède une activité antifongique in vitro comme le montre le ta- bleau suivant, qui'donne les résultats d'essais standards de dilution en série.
EMI28.6
<tb>
Dilution <SEP> maximum <SEP> efficace
<tb>
<tb> Organisme <SEP> Fongistatique <SEP> Fongicide
<tb>
<tb> T. <SEP> interdigitale <SEP> 1:50.000 <SEP> 1 <SEP> :50.000
<tb>
<tb> T. <SEP> mentagrophytes <SEP> 1:66.000 <SEP> 1 <SEP> :50.000
<tb>
<tb> As. <SEP> niger <SEP> 1 <SEP> :66.000 <SEP> 1:50.000
<tb>
<tb> T <SEP> gypseum <SEP> 1 <SEP> :50.000
<tb>
<tb> Monilia <SEP> albicans <SEP> 1:50.000 <SEP> 1:50.000
<tb>
<Desc/Clms Page number 29>
EXEMPLE 20
EMI29.1
On a préparé de la 2.t.chlorohënylcar- bam lméth 1 - -oxo- 1..dih drol . 2Mbenzothiazine au dé- part d'acide 2,3-dichloromaléanilique et 2-aminobenzène- thiol en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 17.
La 2-(2,3-dichlorophénylcarbamylméthyl)-3-
EMI29.2
oxo-3. ,4-dihydro-lj4j2-benzothiazLine ainsi, ..obtenue fondait à 270-272 0. (corr.).
Analyse Calculé pour C1H12C121V02Sé iV=. 7363&; cl= 19,1% Trouvé : 1V= 760; Cul=.19,44% EXEMPLE 21 , On a préparé de la :2,( :c: tn.ylmerca tohényl-. carbamylméthyl3oxo-3 ldihvdro-. 2benzoth.azine à partir d'acide 4-méthylmercaptomaléanilique et dé 2-amino benzènethiol,¯en suivant le mode opératoire décrit plus
EMI29.3
haut dans l'exemple 17. La 2. (.l.xiëthy.rercaptophênylcar bamylméthyl)-,3-oxo-3,ldihydro1,,2-benzcathiazine a été obtenue sous forme d'un solide jaune, P.F 263-265 C (corr.).
EMI29.4
Analyse Calculé pour C17H16N20ZSZ: N= 6,13%; S= 18,62%
TrouvéN 8,01% S = 19,00% EXEMPLE 22
EMI29.5
On a préparé de la 2nactyl carbarr-Iméth oxo-3,4-dihydro-1,4,2-be.noothiazine au départ dacide .n-.oc4 tylmaléamique, et de 2-aminobenzènethiolj en suivant -le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 17. La 2-n.o ctylcarbamylméthyl-3.oxa-- ,1.-âihrdrcl I 2. benzothia zine obtenue'après recristallisation dans le méthanol fon- dait à 188-191 C. (corr.).
EMI29.6
Analyse Calculé pour ClSH2biV?CS 1;= [. 38IJ; S= 9,5C"/S Trouvé :N 8,18; S= 9,51%
<Desc/Clms Page number 30>
EXEMPLE 23
EMI30.1
On a préparé de la 2MdnéthrlcarbamYl:éthyl.3- oxo-3 ,.-dihydro-1 z.s2-benzoth.ïazine au départ'd'acide N,N-diéthylmaléamique et de 2-aminobenzènethiol, en sui- vant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 17. Après recristallisation dans du méthanol, la 2-dié-
EMI30.2
thylcarbamylméthyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4,2-benzothiazine a été obtenue sous forme de cristaux blancs, P.F.:156- 158 C. (corr.).
Analyse Calculé pour C14H18N2O2S N= 10,07%; S= Il,52%
Trouvé N 10,11%; S= Il,33%
EXEMPLE 24
On a préparé de la 2-(4-fluorophénylcarbamyl-
EMI30.3
méthl)-3-oxo-3,4.-dihydro--1,1,2-benzothiazine au départ d'acide 4-fluoromaléanilique et de 2-aminobenzènethiol, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exem-
EMI30.4
ple 17. La 2 (4- fluor ophénylcarbamylméthyl) -3-0x0-3 j 4- dihydro-1,4,2-benzothiazine a été obtenue, après recris- tallisation dans un mélange pyridine-benzène-n-pentane, sous forme d'un solide blanc.
P.F.: 267-270 c (corr. ).
EMI30.5
Analyse Calculé pour C16H 13 FN2 02 S: N= $,$6j; S= 10,1%
Trouvé : N 8,75%; S= 10,76% On a constaté que la 2-(4-fluorophénylcarbamyl
EMI30.6
méthyl)-3-oxo-3,.-dihydro-l,1.,2-benzothiazine possède une activité antifongique in vitro, comme suit :
EMI30.7
<tb> Dilution <SEP> maximum <SEP> efficace
<tb>
<tb> Organisme <SEP> Fongistatique <SEP> Fongicide
<tb>
<tb> T, <SEP> interdigitale <SEP> 1:66.000 <SEP> 1:66.000
<tb>
<tb> T. <SEP> mentagrophytes <SEP> 1:66.000 <SEP> 1:66.000
<tb>
<tb> As <SEP> niger <SEP> 1:50.000
<tb>
<tb> T <SEP> gypseum <SEP> 1:66.000 <SEP> 1:50.000
<tb>
<tb> Monilia <SEP> albicans <SEP> 1:50.000 <SEP> 1:50.000
<tb>
<Desc/Clms Page number 31>
EXEMPLE 25
EMI31.1
On a préparé de la 2¯ ( 2 , 5-dichlorophénylcarba'- m lmëth 1 - -oxo -dih dro-1 . 2-benzoth,iazine au départ d'acide 2,5-dichloromaléanilique et de 2-aminobenzènethiol en' suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exem'
EMI31.2
pie 17.
La 2-(g,5-dichlorophénylcarbamylméthyl)-3-oxo- 3,1-d.hydro-1,.,2-benzothiazïne a été obtenue, après re- cristallisation dans un mélange pyridine-benzène-n-pentan sous forme d'un solide blanc, P.F 261-265 C. (corr.).
EMI31.3
Analyse Calculé pour C1H12C121f20zS: C= 52y32ô; H= 3,29%
N= 7,63%
Trouvé C 52,50%; H= 3,07%
N= 7,55%
EMI31.4
On a constaté que la 2-(2,5-dichlorophénylcar bamylméthyl)-3-oxo-3.4-dihydro-1,4,2-benzothiazine possè- de une activité antibactérienne in vitro vis-à-vis du Staph. aureus et de l'E typhi à des dilutions de 1:90.000.
EXEMPLE 26
EMI31.5
On a préparé de la 2-méthylphénylcarbamylmé- thYl-3-oxo3,1-di.hydro-l,tr92-benzoth.az3.ne au départ dta- cide N-méthylmalésnilique et de 2-aminobenzènethiol, en suivant,le mode opératoire décrit plus haut dans l'exem- ple 17. La 2-mëthylphénylcarbamylvétzyl-3-oxo-3,J..-dihy. dro-l,4,2-benzothiazine a été obtenue, après recristalli- sation dans un mélange éthanol-bensène-n-pentane, sous forme de cristaux blancs, P.F. 172-173 C. corr
EMI31.6
Analyse Calculé pour C 17 H16N202S: Id = 8,97%; S= 10,26% Trouvé : N= 8,86; S= 10,20% On a constaté que la 2-néthylphénylcarbamyl¯ méthyl-3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzobhiazine possède une activité antibactérienne vis-à-vis du Staph aureus et de l'E typhi à des dilutions de 1:1000.
<Desc/Clms Page number 32>
EXEMPLE 27
EMI32.1
On a préparé de la 2-carbamylméthyl-3-oxo- ,dihydro-l,,lz2-benzothia.zine au départ d'acide maléami- que et de 2-amincbenzènethiol, en suivant le mode opéra- toire décrit plus haut dans l'exemple 17. La 2-carbamyl-
EMI32.2
méthyl-3-axo--3,.-dihydro-1,1,2benzothiazire a été obtenue après recristallisation dans l'alcool éthylique, sous for- me d'un solide blanc, P.F. 223-225 C. (corr.).
Analyse Calculé pour C10H1oN2O2S N= 12,61%; S= 14,42%
Trouvé : N= 12,38%; S= 14,62%
EXEMPLE 28
EMI32.3
2-phénylicarbamylméthyl-3¯oxo¯3 .,4¯dihydro-l ,4 , 2-benzpthia- zine .
EMI32.4
Une solution de 4,4 gr d'acide 3-oxo..J,4-dihy- drol,,l,2-benzothzazine-2-acétique et de 1,8 gr de chloru- re de benzènesulfonyle dans 15 cc de pyridine a été aban- donné à température ambiante pendant 5 minutes. La solu- tion'a été refroidie à 10 C et 0,9 gr d'aniline y ont été ajoutés en maintenant la température à 10-15 C. On a ensuite laissé la solution revenir à la température am- biante et finalement on l'a chauffée au bain de vapeur pendant 1 minute.
Après refroidissement du mélange, 50 ce d'hydroxyde de sodium à 5% ont été ajoutés et le produit solide qui s'est formé a été recueilli par filtration à la trompe et lavé à l'eau. Par recristallisation dans un
EMI32.5
mélange pyridine-eau, on a obtenu 1,8 gr de..2-phénylcarba- mylméthyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4,2-benzothiazine, P.F.
265-270 C. (corr.).
Anal²se Calculé pour C16H122û2S: N= 9,39%; S= 10,75'% Trouvé N= 9,39%; S= 10,48% La 2-phénylcarbsmy lmé thyl-3 -oxo-3 ,4"dihydro¯ 1g.2-benzothiazine a également été préparée au départ d'acide maléanilique et de 2-aminobenzènethiol, en suivant
<Desc/Clms Page number 33>
le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 17. On n'a pas observé de dépression du point de fusion après mé lange de cette matière avec le produit obtenu,plus haut
EMI33.1
par réaction d'acide 3-oxo-3e4 -dihydro-1 e4 2-banzothiazî- ';):"2-acétique, de chlorure de benzènesulfonyle et d'ani- line, ce qui établit l'identifié des deux produits.
Similairement on a préparé de la 2-(4-éthoxy
EMI33.2
phénylcarbamylniéthyl)-'3'-oxo-3 S4¯dihydro-1 94> 2-benzothia- zine par réaction d'acide 3'-'oxo-3!4-'dihydro-14)2-benzq- thiazine-2-acétique de chlorure de benzènesulfonyle et de 4-éthoxyaniline. On n'a pas observé de dépression du point de fusion après mélange de cette matière avec le produit obtenu dans l'exemple 16, ce qui établit l'identi- té des deux produits.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple donné ci-dessus, on peut préparer de la 2-iso-
EMI33.3
hexylcarbamylméthyl3-o0- 4-'dihydro-l, 4 , 2-benaothia- zine'par réaction d'acide 3-oxo.atr.-dihydro-18.32-enzo- thiazine-2-acétique avec du bromure de méthylsulfonyle et
EMI33.4
de l'isohexylamine; on peut préparer de la 2-(propyl-2,.,6 trichlorophénylcarbamy.méthy: ) 3-oxow3 s?;.dihydro-l,?,, 2- benzothiazine par réaction d'acide 3¯oxo-3 s4"-dihydro<-lj4j 2-benzothiazine-2-acétique avec de liodure de p-toluène- sulfonyle et de.la Npropyl2,1.,6trichloroaniline;
on peut préparer de la ? ( éthyl2 .,ô-c üévhyi.cyclohc-xy.c:a rba mylméthyl )3aoxo391-dikyTdol,l#,2.beLzoth..azin e par réac- tion d'acide 3-oxo3,--di.hydrcwl,-,2-benzwthïaz.ne--2.w acétique avec du bromure de n-butylsulfonyle et de la Lutz- éthyl-2,6wdirléthTZcyc.ohex, .ar:ine; on peut préparer de la 2-(2y6.dibrom.o-C..iodcphêny car b±lmylr.1thyl) -3 -OJ::o-:3 , l....di... hydro-1,4,2-benzothiazi-ne jar réaction d'acide 3¯oxo-3 >km dâhydro-19.f2-.benzo.a:,inc:.2acét.clue avec de l'iodure de benzènesulfonyle et de la 2,6...dibromo-lJ.-iodoaniline;
<Desc/Clms Page number 34>
et on peut préparer de la 2-(méthyl-2,4-diméthylsulfonyl-
EMI34.1
phénylcarbamylméthyl )-3-oxo-3 ,4.dihydro-l,l, 2-benzothiazi- ne.par réaction d'acide 3-oxo-3,4dihpdro-1,4;2-benzothia-- zine-2-acétique avec du chlorure de méthylsulfonyle et de la.N-méthyl-2,1-diméthylsulfonylaniline, . EXEMPLE 29 2- --chloro hén lcarbam lméth 1 - -oxo-- -dih dro-1 2- benzothiazine.
Dans un flacon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre intérieur on a placé 22,3 gr d'acide 3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-benzothia- zine-2-acétique et 10.gr de triéthylamine dans 800 cc. d'acétone anhydre. La solution a été refroidie à environ 40 C. et 13,6 gr de chloroformiate d'isobutyle dans 50 ce. d'acétone anhydre ont été ajoutés en agitant* Après agitation de la solution claire pendant 1 heure, une'solu- tion de 12,7 gr de 4-chloroaniline dans 50 cc d'acétone anhydre ont été ajoutés goutte-à-goutte, en laissant la température revenir lentement à 0 C et finalement jusqu'à température ambiante, par enlèvement de l'agent refroidis- sant.
Le liquide surnageant a été séparé du chlorhydra- te de triéthylamine et évaporé jusqu'à obtention d'un soli, de huileux. Celui-ci a été mis en suspension dans de l'eau, recueilli par filtration à la trompe et lavé à l'eau et à l'éther diéthylique absolu. Deux recristallisations dans un mélange pyridine-eau ont donné 0,4 gr de 2 chlorophénylcarbamylméthyl)-3-oxo-3,4-dihydro-l,4,2-ben- zothiazine, P.F. 276-282 C. (corr.).
EMI34.2
Analyse Calculé pour C16H13C1NZO2s: N= 8,42; S= 9,63% Trouvé : 1= 8,60%; S= 9,57% La 2-(1-chlorophénylcarbamylméthyl)--3-oxo-3, dihydro-l,4,2-benzothiazine obtenue dans l'exemple donné ci-dessus nta-pas produit de dépression du point de fu- sion, en mélange avec le produit obtenu par réaction d'a
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
cide 4'"chloromaléanilique et de 2-aminobenaènethiol, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 17, qe qui établit l'identité des deux produits.
EMI35.2
On a constaté que la 2-{chlorophénylcarba- mylméthyl)¯3¯oxo¯3,4-dihydro¯l,4,2¯benzothiazine possède une activité antifongique in-vitro, comme suit :
EMI35.3
<tb> Dilution <SEP> maximum <SEP> efficace
<tb>
EMI35.4
Organisme Eong j st-at jque Fongicide
EMI35.5
<tb> T <SEP> interdigitale <SEP> 1:20.000 <SEP> 1:13.000
<tb>
<tb> T <SEP> mentarophytes <SEP> 1:20.000 <SEP> 1:13.000
<tb>
<tb>
<tb> As. <SEP> niger <SEP> 1:13.000 <SEP> 1:10.000
<tb>
<tb>
<tb> T <SEP> gypseum <SEP> 1:13.000 <SEP> 1:10.000
<tb>
EMI35.6
NIon3li⯯albiça ns= . :13 .000 1:
10.000 EXEMPLE¯ 30
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2-.(4-.carbohydrazidophénrlcarbam l.éthyl)-3-oxo3,4.dihydro
EMI35.8
1,4,2-benzothiazineà A,une solution filtrée de 15 gr. de 2-(4-car- béthoxyphénylcarbamylméthyl)-3-oxo¯3>4-dihydro-l,4 2-ben- zothiazine (exemple 5) dans350 ce d'alcool éthylique ab- solu chaud, on a ajouté une solution de 30 cc d'hydrate d'hydrogène à 85% dans 20 cc d'alcool éthylique absolu.
La solution a été chauffée au reflux pendant 5 heures, puis admise à s'évaporer lentement à température ambiante.
Le solide pâteux a' été mis en suspension dans de l'alcool éthylique absolu chaud et filtré, après quoi la matière solide a été remise en suspension dans de la- pyridine. Le produit a été recueilli par filtration à la trompe, lavé avec de l'eau, de l'alcool éthylique et de l'éther dié- thylique, et séché à 75 C.
Les 7,5 gr de 2-(4-carbohy-
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drazidophénylcarbamylméthyl)-3-oxo-3,¯Idihydro--1,192-ben- zothiazine ainsi obtenus fondaient à 261-263 C. corr
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Analyse Calculé pour C1,H16JV03Sd 1V= 15,72%; S= 8,99% Trouvé : N= 15,50%; S= 8,77%
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En suivant les modes opératoires décrits dans les exemples donnés ci-dessus, on peut préparer de la
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2"(éthyl-4-iodophénylcarbamylméthyl) -3-oxo-3)4-dihydro- 1,4,2-benzothiazine par réaction de N-éthyl-4-iodoaniline, d'anhydride maléique et de 2-amino-benzènethiol;
on peut préparer de la 2-(4-chloro-2,5-diéthoxyphénylcarbamylmé-
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thyl)- 3-oxo-3,-dihydro-1,,2-benzothiazine par réaction d'acide maléique, de 4-chloro-2,5-diéthoxyaniline et de 2-aminobenzènethiol; on peut préparer de la 2-(isopropyl-
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3 ,5-diiodophénylcarbamyliaéthyl)-3-oxo-3 ,4-dihydro-l,4,2¯ benzothiazine par réaction d'acide 3-oxo-3,-dihydro-1,g2 benzothiazine-2-acétique avec de la N-isopropyl-3,5-diio- doaniline en présence de chlorure de p-toluènesulfonyle;
et on peut préparer de la 2-(2-carbohydrazidophénylcarba-
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mylméthyl)-3-oxo-3,-dihydro-1,,2-benzothiazine par réac, tion de 2-(2-carbéthoxyphénylcarbamylméthyl)-3-oxo-3i4- dihydro-l,4,2-benzothiazine, préparé par réaction d'anhy- dride maléique, de 2-carbéthoxyaniline et de 2-aminoben- zènethiol, avec de l'hydrate d'hydrazine.
On a constaté que les amides d'acide 3-oxo- 3,4-dihydro-l,4,2-benzothiazine-2-acétique possèdent une activité fongistatique et fongicide in vitro lorsqu'on les soumet aux essais de dilution Standards en série vis- à-vis de divers fdngi, tels que Trichophyton interdigitala Trichophyton mentagrophytes, Aspergillus niger, Tricho phyton gypseum et Monilia albicans ; ces composés possèdent aussi.une activité bactériostatique et bactéricide in vitro' vis-à-vis d'organismes tels que Staphylococcus aureus et Eberthella typhi.
Les compositions sont, de préférence, adminis- trées par voie topique et elles peuvent être mélangées à des diluais, liants ou autres excipients et adminis- trées sous forme de poudre, de liquide, d'onguent, de pom
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made ou sous toute autre forme convenant pour l'adminis- tration d'agents anti-fongiques. Les 3-oxo-3,4-dihydro-
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1,132-benzotniaz.ne--2-acétophényl.hydrazides sont de pré- férence incorporées dans ces différents véhicules à des dilutions d'environ 1:1000 à environ 1:100.000.
REVENDICATIONS 1. Composés de formule 1 donnée plus haut, dans laquelle Ar est un radical aryle monocarbocyclique.
2. Composés de formule I donnée plus haut, dans laquelle Ar est un radical phényle ou phényle substitué par un à trois groupes choisis parmi les groupes halogène, ni- tro, alcoyle inférieurs et alcoxy inférieurs.
3. Composés de formule 1 donnée plus haut, dans laquelle Ar est un groupe phényle substitué par un à trois atomes d'halogènes.
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4" 3-0x0-3 ,4 dihydro¯l,4,2-benzothiazin.e-2-a.céto- (4-bromophényl)hydrazide.
5. 3-oxo.39.-dihydro-la. j2-benzothiazine-2-.acéto-- (4-fluorophényl)hydrazide.
6 . 3-flxo-3 , l-dihydra-1, l, 2-benzothiazine-2.-ac éto- (2,5-dichlorophényl)hydrazide.
7. 3-0x0-3 ,4-d.ihydro-l, 4 2¯benzothiazine-2-acéto- (2,.,6-trichlorophényl)hydrazide.
#. ' 3-oxo-3,1.-dihydrol,l,2.benzothiazine-2-acéto- (2,.,6-tribromophényl)hydrazide.
9. Composés de formule
CHCONHNHAR
CHCOOH dans laquelle Ar' est un groupe phényle substitué par un à trois groupes choisis parmi les groupes halogène, nitro, alcoyle inférieurs et alcoxy inférieurs.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.