BE552628A - - Google Patents

Description

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  Dans le brevet belge no. 532.673 du 20 octobre 1954, on a décrit des réactions de quinones non substituées, alcoxylées 
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 et halogénées, avec des a-alcoylène-imines. Dans ce dernier cas il se formé; par exemple en partant de chloranile et d' 
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 éthylène-imine, la 2,5-dichloro-3,6-bis-éthyléne-imino-benzo- quinone ; de façon correspondante, la 2,3-dichloro-naphto- 

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 quinone-1,4 se transforme-sen 2-ehloro-3-éthyléne-imino-naphto- quinone. Les atomes d'halogène restants de ces deux halogéno- 
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 éthyléne-iminoquinones peant être remplacés par des groupes alcoxy, alcoylmercapto, aryloxy et arylthio à l'aide des composés métalliques alcalins correspondants, suivant le brevet belge no. 536.871 du 28 mars 1955.

   Par contre, des alcoylène-iminoquinones qui contiennent la structure: 
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 sont inconnues jusqu'ici. 



  Conformément à la présente invention, on a trouvé qu'on arrive à des nouveaux dérivés quinoniques contenant le groupement de formule: 
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 une ou deux fois dans la molécule, formule dans laquelle R désigné un radical aliphatique ou de l'hydrogène, et R' un radical aliphatique ou aromatique, en faisant réagir des quinones qui contiennent une ou deux fois le groupement: 

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 avec .des <:t:,13-alc;oy1ène-imines. 



  Comme composés quinoniques convenant pour la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, on peut citer'par exemple ceux de la série   naphtalénique:   
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 2-chlorX)-3-acétylamino-1 ,4-naphtoquinone, 2-chloro-3-acétylméthylamino-1,4-naphtoquinone, 2-chloro-3-acêtyl-éthylamino- 1#4-naphtoquinone, 2-chloro-3-benzoylamino-1,4-naphtoquinone,.2-chloro-3-benzoyl-méthylamino=1,4-naphtoquinone, 2-bromo-3-acétyl-éthylamino-1,4-naphtoquinone. 



  Comme exemples de dérivés de la benzoquinone qui peuvent être employés comme matières de départ, on petit citer la 
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 2-chloro-3-acêtyl-méthylamino-5 ,6-diméthyl-1 ,4-benzoquinone, la 2, 5-dichloro-3f6-bis-acétylamino-1 ,4-benzoquinone, la 2,5dichloro-3,6-bie-acétyl-méthylamino-114-benzoquinoneg la 2,5dichloro-3,6-bis-acétyl-éthylamino-1,4-benzoquinone, la 2,5dichloro-3,6-bis-benzoylamino-1,4-benzoquinone, la 2,5-dichloro-3,6-bis-benzoyl-méthylamino-1 ,4-benzoquinone et la 2,5-dibromo-3,6-bis-benzoyl-méthylam3.no-1,4-benzoquinone. 



  Comme Ó,ss-alcoylène-imines réactives, on peut citer par      exemple l'éthylène-imine, la 2-méthyl-éthylène-imine et la 2,2-diméthyl-éthyléne-imine. 

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  Les réactions des halogéno-acylamino-quinones avec des Ó,ssalcoylène-imines s'effectuent avantageusement dans des diluants inertes, tels par exemple qu'hydrocarbures, hydrocarbures halogénés, esters ou éthers. Etant donné qu'il se forme pour un atome d'halogène échangeable un mol d'hydracide halogéné vis-à-vis duquel l'anneau éthylène-imine est sensible, il est recommandé d'ajouter comme accepteur d'acide une quantité suffisante d'une amine tertiaire, comme par exemple la triéthylamine. Après la réaction, l'hydrohalogénure de l'amine tertiaire peut, à cause de son insolubilité dans des solvants non polaires et par suite de sa bonne solubilité dans l'eau, être aisément séparé du dérivé quinonique recherché. 



  Les nouveaux composés obtenus par le procédé conforme à 1' invention se présentent sous la forme de corps solides colorés, qui possèdent la plupart du temps des points de fusion et des points de décomposition définis. Ils présentent un intérêt physiologique puisqu'ils sont capables d'inhiber la croissance des tumeurs. 



   Exemple 1: Dans 'un mélange composé de 200 ce de benzène, 15,3 ce (0,11 mol) de triéthylamine et 11,4 ce (0,22 mol) d'éthylène-imine on introduit 25,0 g (0,1 mol) de 2-chloro-3-acétamino- 

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 naphtoquinone-1,4 finement broyée et on agite le mélange durant 20 heures: à la température ambiante.   Un)léger   refroi-   dissèment   est nécessaire au débats de la réaction. Une foie ladite période de temps   écoulée*,   on essore par succion et on lave avec un peu de benzène. Après séchage, on élimine le: chlorhydrate de triéthylamine du résidu par lavage à l'eau. 



  Après séchage à l'air, on obtient 17,6 g de   2-éthylène-imino-   3-acétylamino-naphtoquinone-1,4 brute, qui se décompose à 182 -   183 C.   On recristallise le produit à deux reprises dans de l'alcool. Il fond alors à 194 - 195 C, avec   décom-   position. 



  La préparation de la quinone employée comme matière de départ est décrite par J.R.E. Hoover et A.R. Day dans "Journal of the American Chemical Society" 76, 4150 (1954). 



   Exemple 2: Dans un mélange composé de 13,18 g (0,05 mol) de 2-chloro-3-   acétyl-méthylamino-naphtoquinone-1,4,   100 cc de benzène et 8,4 ce (0,06 mol) de triéthylamine on fait couler goutte à goutte au cours de 10 minutes, en agitant et en refroidissant à l'eau courante, un mélange de 3 ce (0,058 mol) d'éthylèneimine   et 1-5   ce de benzène. On continue à agiter le mélange encore durant   16   heures, on essore par succion et on lave avec du benzène. On épuise à l'eau le résidu séché à l'air 

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 pour en éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. Après séchage à l'air, on obtient 10,8 g d'une poudre cristalline jaune, fondant à 168 -   169 C   avec décomposition.

   On la recristallise dans la méthyléthylcétone et on obtient ainsi 7 g de 
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 2-éthyléne-imino-3-acétyl-méthylamino-naphtoquinone-1,4 com- plètement pure sous la forme de paillettes jaune-brun,fondant à 186 -   189 C.   



  La quinone employée comme produit de départ s'obtient par 
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 acétylation de 2-chloro-3-méthylamino-naphtnquinone-1,4. 



   Exemple 3: Dans un mélange composé de 27,7 g (0,1 mol) de 2-chloro-3acétyl-éthylamino-naphtoquinone-1,4, 200 cc de benzène et 16,8 ce (0,12 mol) de triéthylamine on introduit goutte à goutte au cours de 20 minutes, en agitant et en refroidissant à l'eau courante, 6 ce (0,116 mol) d'éthylène-imine diluée avec 20 ce de benzène. On continue   à   agiter le mélange durant la nuit suivante. Ensuite on essore par succion le chlorhydrate de triéthylamine et one le lave avec du benzène chaud, jusqu'à ce qu'il soit devenu incolore. Les filtrats réunis sont évaporés dans le vide jusqu'à siccité. On obtient 27 g d'une substance cristalline jaune-brun fondant à environ   145 C,   avec décomposition.

   Aux fins de purification, on la recristallise dans 100 ce d'alcool et on obtient ainsi 22,3 g      

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 de   2-éthylène-imino-3-acétyl-éthylamino-naphtoquinone-1,4   au point de décomposition de 150 -   151 C.   Une nouvelle recristallisation augmente le point de décomposition de 2 degrés. 



  La quinone employée comme produit de départ s'obtient par 
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 acétylation de 2-chloro-3-éthylamino-naphtoquinone-,4. 



   Exemple 4: Dans une suspension formée de 29,1 g (0,1 mol) de 2,5-dichloro-3,6-bis-acétylamino-benzoquinone-1,4, 100 cc de benzène et 30,6 ce (0,22 mol) de triéthylamine on introduit goutte à goutte au cours de 30 minutes, en agitant, un mélange de 31,2 cc (0,6 mol) d'éthylène-imine et 70 ce de benzène. On maintient la température à 30 C, en refroidissant. La réaction se poursuit encore pendant une heure environ. Ensuite on continue à agiter le mélange durant 4 heures environ à la température ambiante. On essore par succion et on lave le résidu avec du benzène, jusqu'à ce que ce dernier s'écoule sous forme d'un liquide incolore. Après séchage à l'air, on épuise le résidu par lavage avec du méthanol froid.

   On obtient 16,3 g de   2,5-bis-êthylène-imino-3,6-bis-acétylamino-   benzoquinone-1,4 brute sous la forme d'une poudre microcristalline brun-rouge se décomposant à 191 C. Aux fins de purification, on recristallise dans la diméthylformamide et on obtient 9,0 g d'un produit qui se décompose à   219, -   221 C, après introduction du tube à fusion à   210 C.  

Claims (1)

1. Revendications: 1 Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés quinoniques à activité thérapeutique, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec des oc,J3-alcoylène-imines, des quinones qui contiennent une ou deux fois le groupement de formule: EMI8.1 dans laquelle R désigne un radical aliphatique ou de l'hydrogène et R' un radical aliphatique ou aromatique.

   2 A titre de produits industriels nouveaux, des dérivés quinoniques contenant le groupement de formule; EMI8.2 une ou deux fois dans la molécule, formule où R désigne un radical aliphatique ou de l'hydrogène et R' un radical aliphatique ou aromatique.