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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVELLES PYRIDAZINES ET NOUVEAUX COMPOSES
AINSI OBTENUS.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de diéthers de 3,6-dihydroxy-pyridazines de formule:
EMI1.1
Dans cette formule R' et R" désignent des restes aliphatiques:, aromatiques ou araliphatiquesy en particulier des groupes alcoyles ou alcényles inférieurs,, ou des groupes phényliques ou benzyliques, R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou des restes alcoyles inférieurs.
Ces composés peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. Certains d'entre eux possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent une action dépressive sur le système nerveux central et une action sédative, et peuvent être utilisés, par exemple dans le cas d'états d'excitation. La 3,6-diisopropoxy-pyridazine, la 3,6-diméthoxy-pyridazine, la 3,6-di-n-butoxy-Pyridazine et la 3,6-diphénoxy-pyridazine sont particulièrement intéressantes.
Ces nouvelles pyridazines sont obtenues en faisant réagir des
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alcools aliphatiques ou araliphatiques, ou des phénols aromatiques sur des pyridazines de formule :
EMI2.1
dans laquelle X et X1 représentent des groupes hydroxy estérifiés pouvant réagir, de préférence des atomes d'halogène, et R1 et R2 de l'hydrogène ou des restes alcoyles inférieurs, de manière que les deux groupes esters pouvant réagir, par exemple des atomes d'halogène, notamment de chlore ou de brome, réagissent en une fois ou l'un après l'autre. Pour cette réaction, les alcools ou les phénols sont utilisés avantageusement sous la forme d' alcoolates ou de phénolates, en particulier des métaux alcalins, bien qu' on puisse également travailler en présence d'agents de condensation pouvant transformer les alcools en alcoolates ou en phénolates.
L'échange des deux halogènes en une phase opératoire, dans les 3,6-dihalogéno-pyridazines est effectué, par exemple, à l'aide d'alçoolates ou de phénolates alcalins, de préférence à une température d'au moins 100 ; dans le cas où, dans le premier stade réactionnel, un atome d'halogène seulement doit réagir, on maintient avantageusement la température au-dessous de 100 , le cas échéant en refroidissant par l'extérieuro Pour faire réagir également le second atome d'halogène sur un alcoolate ou un phénolate dans le second stade réactionnel, on élève la température au-dessus de 1000. Comme solvant, on utilise avantageusement les alcools correspondant aux alcoolates.
Il peut toutefois être avantageux, de faire réagir les alcoolates ou les phénolates en suspension dans un solvant inerte, par exemple dans le benzène ou le toluène.
Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues par des méthodes en elles-mêmes connues. On utilise de préférence, comme substances de départ, celles qui permettent d'obtenir les diéthers de 3,6- dihydroxy-pyridazines mentionnés ci-dessus comme étant particulièrement précieux.
L'invention concerne aussi les variantes du procédé suivant lesquelles on part de composés pouvant être obtenus à l'état de produits intermédiaires à n'importe quel stade du procédé, puis on effectue les autres phases du procédé.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, notamment comme produits intermédiaires, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE
Dans une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 4,6 parties en poids de sodium et de 100 parties en volume d'alcool méthylique, on introduit prudemment 14,9 parties en poids de 3,6-dichloro-pyri-
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dazine, puis on chauffe pendant 6 heures à 120 à 1300. Après refroidissement, on sépare le chlorure de sodium formé, élimine sous vide l'alcool méthylique et dissout le résidu dans 50 parties en volume d'eau. On obtient 12 parties en poids de 3,6-diméthoxy-pyridazine de formule
EMI3.1
qui fond à 108 .
On obtient le même produit en faisant réagir la 3,6-dichloropyridazine sur du méthylate de sodium dans du toluène anhydre bouillant.
On obtient la 3,6-dichloro-pyridazine utilisée comme substance de départ à partir de l'hydrazide cyclique de l'acide maléique, par chauffage avec de l'oxychlorure de phosphore. Après recristallisation dans l'hexane, elle fond à 70 .
EXEMPLE 2
Dans 50 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on dissout 2,3 parties en poids de sodium. Dans la solution d'éthylate, on introduit peu à peu 7,45 parties en poids de 3,6-dichloro-pyridazine et chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 6 heures à 120 à 130 . Après refroidissement, on évapore sous vide jusqu'à dessication.
Après avoir été traité avec de l'eau, le résidu fournit, par recristallisation dans 12 parties en volume d'éther de pétrole a bas point d'ébullition, 7 parties en poids de 3,6-diéthoxy-pyridazine fondant à 50 , de formule:
EMI3.2
EXEMPLE 3
A partir de 7,5 parties en poids de 3,6-dichloro-pyridazine, de 2,3 parties en poids de sodium et de 100 parties en volume d'alcool isopropylique, on obtient d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 1 et 2, 8 parties en poids de 3,6-diisopropoxy-pyridazine de formule
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sous forme d'une huile incolore, d'odeur agréable,bouillant à 122 à 124 sous une pression de 13 mm.
EXEMPLE 4
Dans 40 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on dissout 4,5 parties en poids d'anhydride citraconique et ajoute goutte à goutte 2 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On laisse le mélange réactionnel reposer quelques heures à température ordinaire. On sépare la substance formée et la dissout dans de l'eau bouillante ; par refroidissement, l'hydrazide citraconique cyclique se sépare en cristaux incolores. Cet hydrate fond à 275 environ, en se décomposant fortement.
On chauffe à 100 , pendant une heure, 2 parties en poids d'hydrazide citraconique cyclique avec 10 parties en poids d'oxychlorure de phosphoreo On élimine -sous vide l'oxychlorure de phosphore en excès et reprend le résidu dans de l'eau glacée. La 3,6-dichloro-4-méthyl-pyridazine se sépare alors sous forme cristalline. Après recristallisation dans le cyclohexane, elle fond à 85 à 86 .
En opérant comme on l'a indiqué à l'exemple 1, on fait réagir 16,3 parties en poids de 3,6-dichloro-4-méthylpyridazine sur 4,6 parties en poids de sodium dans 50 parties en volume de méthanol. La 3,6-diméthoxy- 4-méthyl-pyridazine ainsi obtenue, de formule :
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fond, après recristallisation dans de l'eau, à 80 à 81 .
EXEMPLE 5
Dans 100 parties en poids de phénol, on dissout, au bain-marie, 2,3 parties en poids de sodium et ajoute 7,5 parties en poids de 3,6-dichloro-pyridazineo On chauffe le mélange pendant 6 heures, à 150 à 1600, et après refroidissement reprend dans 300 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On ajoute un peu d'éther et sépare par essorage le produit insoluble.
Par recristallisation dans de l'alcool éthylique, on obtient la 3,6-diphé- noxy-pyridazine pure, de formulea
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Elle fond à 140 .
ExEMPLE 6 Dans une solution à 1000 de 0,6 partie en poids de sodium dans
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30 parties en poids de phénol, on introduit 3 parties en poids de 3-chloro- 6-méthoxy-pyridazine que l'on obtient à partir de 3,6-dichloro-pyridazine dans le méthanol en présence d'un équivalent de sodium. On chauffe ensuite le mélange réactionnel, pendant 4 heures, à 130 .
Sans refroidir, on verse ensuite le tout dans 300 parties en volume d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther le produit réactionnel séparé. Après avoir évaporé l'éther on fait recristalliser le résidu dans du cyclohexaneo On obtient ainsi 3,5 parties en poids de 3-phéno- xy-6-méthoxy-pyridazine, de formule:
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Ce corps fond à 100 à 101 .
EXEMPLE
Dans une solution de 2,3 parties en poids de sodium dans 100 parties en volume de butanol, on introduit peu à peu 7,5 parties en poids de 3,6-dichloro-pyridazine.
Après apaisement de la réaction exothermique, on chauffe le mélange pendant 6 heures, à 150 , dans un récipient sous pression. Après refroidissement, on élimine par distillation sous vide le butanol en excès. Le résidu huileux est traité à l'eau et à l'éther. Après évaporation de la solution éthérée, il reste 9 parties en poids de 3,6-di-n-butoxy-pyridazine de for- mule :
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Ce nouveau produit bout à 165 , sous une pression de 11 mm de mercure.
EXEMPLE
En procédant comme on l'a décrit aux exemples 1 à 4 et en utilisant les alcools correspondants, en présence de 2 équivalents de sodium, à une température d'au moins 1000, on obtient, à partir de 3,6dichloro-pyridazine, les diéthers suivants de la 3,6-dihydroxy-pyridazine :
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la 3,6-di-n-propoxy-pyridazine, ocH2cHZCH Ilion fN , F.43 ; OCHZCH2CH
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3,6-di-allylox pyridazine, OCH2CH=GEz 3,6-di-allyloxy-pyridazine, N fN , F. 9-1 OCHzGHGHz la 3,Sdi-benzyl-oxypyridazine, OCH2G6H5 ÂN µQ F . 131.0 OCH2C6HS EXEMPLE
Dans 400 parties en volume d'éther monoéthylique du glycol anhydre, on dissout, sous atmosphère d'azote, 30 parties en poids de sodium.
Dans la solution, on introduit 97 parties en poids de dichloro-pyridazine dans 250 parties en volume d'éther monoéthylique du glycol et chauffe ensuite le mélange réactionnel, en agitant, pendant 6 heures, à 135 à 1450. Après refroidissement, on évapore sous vide jusqu'à dessication. On ajoute de l'eau au résidu et l'extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée et l'évapore. On obtient ainsi sous la forme d'un cristallisat jaune clair, la 3,6-di-(3'-oxa-pentyloxy)-pyridazine de formule:
EMI6.2
Elle présente un point de fusion de 71 à 73 (rendement = 92%).
EXEMPLE 10
Dans 400 parties en volume d'éther monométhylique du glycol, anhydre, on dissout, sous atmosphère d'azote, 30 parties en poids de sodium. Dans cette solution, on introduit 97 parties en poids de dichloropyridazine dans 250 parties en volume d'éther monométhylique du glycol et fait réagir le tout, puis traite d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9. On obtient ainsi 129 parties en poids de 3,6-di-(3'-oxabutoxy)-pyridazine de formule:
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d'un point de fusion de 55,5 à 56,50.
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EXEMPLE 11
Dans 250 parties en volume de méthylcarbitol anhydre, on dissout 15,5 parties en poids de sodium. A cette solution, on ajoute 50 parties en poids de 3,6-di-chloro-pyridazine dans 125 parties en volume de méthyl-carbitol et chauffe, pendant 8 heures, à 135 à 1450. On isole le composé réactionnel comme on l'a décrit à l'exemple 9. On fait recristalliser le résidu dans de l'éther isopropylique. La 3,6-di-(3',6'-dioxaheptyloxy)- pyridazine de formule :
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que l'on obtient ainsi, présente un point de fusion de 44 à 45 .
EXEMPLE 12
Dans une solution de 2,7 parties en poids de sodium dans 80 parties en volume d'alcool isopropylique, on introduit 8,3 parties en poids de 3,6-dichloro-4-méthyl-pyridazine. Après refroidissement, on évapore sous vide jusqu'à dessication, puis ajoute de l'eau au résidu et l'extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée et l'évapore. La distillation du résidu éthéré fournit 8,1 parties en poids de 3,6-diisopro- poxy-4-méthyl-pyridazine de formule:
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qui bout, sous une pression de 11 mm, à 125 à 1280.
REVENDICATIONS.
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