BE552905A

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Info

Publication number: BE552905A
Authority: BE

Description


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  La présente invention concerne la préparation 
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 de 285-bis-hyine amirna-36-bisneylaminop-benzdeuinonec. 



  Les groupes acylaminogènes renferment notamment des restes d'acides carboxyliques aliphatiques comportant   de:2   à 6 atomes de carbone, par exemple de l'acide acétique,de l'acide pro- pionique ou de   3. 'acide   butyrique. Les groupes   éthylène-imino-   gènes peuvent aussi être   alcoylés   aux atomes de carbone, de préférence'par un'groupe méthyle. 

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  L'invention concerne notamment la 25-bls-éthylène- imino-3t6-bls-acétylamîno-p-benzoquînone de formule: 
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Ces nouveaux composes benzoquinoniques sont actifs contre des amibes, par exemple contre l'entamoeba histolytica, 
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 ainsi que contre des baotêriesl de plus, Ils présentent un effet marqué   d'inhibition   de la croissance des tumeurs. 



   On obtient ces nouveaux composés en faisant 
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 réagir des 2,5-dihalogéno-3J6-biS'-acylamino-p-ben3oqulnones sur des éthYlène-1mines ou en faisant agir sur des 2,5-bls- éthylène-imino-3,6-dihalogéno-p-benzoquinones des composés N-métalliques d'amides d'acides carboxyliques,notamment des composés de métaux alcalins comme le sodium. Parmi les composés   dihalogénés,   les composés dichlorés et dlbromés sont particulièrement appropriés. 



   On travaille, de préférence, dans des solvants   indifférents,   comme le dioxanne, le benzène et, lorsqu'on 
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 part d'acylamino-benzoquinones, également en présence d'alcools comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique ou l'alcool 
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 butylique, ou en'présence d'éther 1eopropy11que. Lors de la réaction sur des éthylène-:rffl1nes,qui 

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 a été indiquée en dernier   lieu;,   on peut   aussi utiliser   des agents de   par   exemple des bases   tertiaires. On   peut effectuer la réaction à la   température   ambiante ou à chaud. 



   Les   substances   de départ sont connues ou peuvent être préparées   d'une- manière   connue en elle-même. 



   Les quinones obtenues   conformément au   procédé peuvent être utilisées   cornue   bactéricides ainsi que   comme     médicaments     notassent   dans les affections   cancéreuses   ou les affections causées par des   amibes.,   par exemple sous la forme'de préparations   pharmaceutiques.   Ces dernières renfer- ment les composés   indiques   en mélange avec une matière de support   pharmaceutique,   organique ou Inorganique, appropriée pour une application   entérale,     parentérale   ou locale.

   Pour cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux   composés,  par exemple la gélatine,, le lactose, l'amidon,   le   stéarate de   magnésium, le   talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques,des gommes des ployalène-glycols,de la   vaseline,  de la cholestérine ou d'autres excipients connus. Ces préparations pharmaceu- tiques peuvent se présenter par exemple à l'état de tablettes, de dragées, de poudres, d'onguentsde   crèmes,   de   suppositoires. ,   ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.

   Le cas   échéant,   elles sont stérilisés et/ou renferment des 'substances auxiliaires telles que des agents 

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 de conservation,, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances   thérapeutiquement   précieuses. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1 -------- 
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 On met 43965 g de 2.5-dlchloro-3.6-blo-ae6tyl-   amlno-p-benzoquinone   en suspension dans 500 cm3 de   dioxanne.   



  Tout en agitant,   on ajoute   goutte à goutte un mélange de 33,5 g de triéthylamine et de 25,5 cm3   d'éthylène-imine   dans 100 cm3 de dioxanne. La température interne s'élève alors peu à peu à 35 . La réaction est terminée après avoir agité pen- dant 9 heures dans un bain-marie à 50 . On sépare le   précipité,   le lave à   l'éthanol   et extrait par dissolution les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine qu'il renferme, en le secouant avec 200 cm3   d'eau..   On essore à   nouveau,     lave à     2'eau   et à 
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 l'éthanol, puis sèche la 2,5-bis-h'i¯.mido-3,6dbisaey3.-. amino-p-benzoquinone   ainsi   obtenue.

   Elle forme des   cristaux   

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 rouges d'un   point,de   décomposition de 2030 et répond à la formule : 
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 Exemple 2 
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 ,..--..--.¯-¯¯.- On met 31,92 g de 2,5-dichloro-3,6-bis-propionyl- amino-p-benzoquinone en suspension dans 340 cm de   dioxanne.   



  Tout en agitant bien, 'on ajoute goutte à goutte, à la tempé- rature ambiante, au cours de 15 à 20 minutes, un mélange de 
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 16,9 cm d'éthylène-imine et de 22,25 g de tr1éthy1amine, dans   65 car   de dioxanne. La température monte peu à peu   à   40 ; lorsque la réaction légèrement exothermique a pris   fin .   on maintient encore pendant 7 heures à 45 . A ce moment les 
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 cristaux jaunes de la bis-propionylamino-diohloroquinone ont disparu et il s'est formé à leur place une bouillie de cristaux rouges. On les essore, les lave au dioxanne et les met en suspension dans 150 cm d'eau pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé.

   On isole à nouveau par es- sorage les cristaux en suspension et les lave à   l'éthanol.   La 
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 2,5-bis-éthylèné-imino-3,6-bis-propionylamino-p-benzoquinone de formule : 

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 que   l'on   obtient ainsi-, fond à   213  en   se décomposait rapidement. 
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  On peut préparer comme suit la 2,5-dlchloro¯3*6-   bis-propionylamino-p-benzoquinone   utilisée comme substance de départ :   On   met 62,1 g de   2,5-dichloro-3,6-diamino-p-     benzoqulnone   en suspension dans 260 cm3 d'anhydride proplonique et ajoute goutte à goutte   1,75   cm3 d'acide sulfurique concentré. 



  La température monte d'environ 5 à 10 . On agite ensuite pendant 5 heures dans un bain-marie à   45    et laisse reposer pendant une nuit. Tout en refroidissant à la glace, on ajoute lentement 200 car d'éthanol, puis essore le cristallisât jaune formé, le lave à fond avec de   l'éthanol   et le recristallise dans de l'acide acétique glacial. On obtient des aiguilles 
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 jaunes de 2:5-dich.oro-3p6 b'is ropivnylair$no--benzouinone fondant'à 253  (en se décomposant). 



   Exemple 3 
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 On met 3le25 g de 2, 5-c.c?'i oro--,691ais-bu wyryi- aanno--p-benzau3.none en suspension dans 300 cn de di a ann. on ajoute goutte   à.goutte,   à la température ambiante, en 

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 agitant, en 20 minutes,un mélange de   15,3   cm3   d'éthylène-   
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 imine et de 20,33 g de 'rih;.a2ne dans 60 c de dioxanne. 



  La température monte d'elle-même à 35 .On continue d'agiter, encore pendant 7 heures en chauffant à 45 .On traite comme dans les exemples 1 et 2.   On   obtient ainsi des cristaux rouges 
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 de 2,5-bls-éthylène-lmlno-3,6-bls-butyrylamino-p-benzoqulnone de formule : 
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 qui   fondent,à   214  (en se décomposant). 
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 La préparation de la 2,5-dichloro-3*6-bis-butyryl- amino-p-benzoquinone utilisée comme substance de départ, formée de cristaux jaune-ocre fondant à   251-252 ,   à partir de 2,5-   dichloro-3,6-diamino-p-benzoquinone   et d'anhydride butyrique, 
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 a lieu de manière analogue à celle de la 2,5-d.chloro-3,6- bis-propionylamino-p-benzoquinone, telle qu'elle est décrite à l'exemple 2. 



   Exemple 4 --------- 
Dans une suspension de 29,11 g de 2,5-dichloro- 
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 3,6-biS-acétylamino-p-benzoqulnone dans 340 cm de dioxanne, on ajoute goutte à goutte, en agitant, un mélange de 23,3 cm3 de C-méthyl-éthylène-imine et de 25,30 g de triéthylamine 

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 dans 65 era (1'8 Ói61!nme. La température li.'.:3: a.lo:i':3 d'elle-  même de 25  à 50 . On maintient ensuite p8nÓém:;; 9 heures au bain-r181'ie à 45 , en agitant. On traite alors âe manière analogue à celle décrite aux exemples 1 et 2. On. obtient des cristaux rouge-clair de 95a'iw(rét:.,-étj:.f vt..m.aO..96- bia-acëtylamino-beïlEoquinone de formule: 
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 fondant à 199-202  (en se décomposant). 



  Exemple 5 
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 A une suspension de 15596 g de la 'z p -f¯ '..02's'- 3?6-bis$7Tt??¯'pJ;ßnylaT.no-p-ben5si;l"d'Ofia.f'3'a v'.' obtenue suivant 1 exemple 2S dans 200 cm de CJ10J!:aL1ne) on ajoute goutte à goutte un mélange de Il,965 cm 3 de C-méthyl-ét11ylèn\-iW!lne et de :2:165 g (hS! tri  êthy lamine dans 35 cm 3 de dloxam'l'3. La température monte peu à peu à ,5 .y C et est ensuite maintenue à 1;50 pe:::d;nt 9 heures 
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 à l'aide 6'un bain-marie. On traite alors cornai décrit dans 
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 les exemples 1 et 2 et obtient ainsi Geo cylstarx rouge -clair de 2,5'bi.-.37.hyç t?m:Ia3p5d: .ôc': c.;.ar.taa-a. benzoquln0ne de formule: 

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 d'un point de fusion de 209 . 
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 Exemple 6 
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 On met 25,9 6 de 3j,6-dichloro-..2-ois..ëthylèn<3- Imino-p-benzoquiRone en dans 250 ci:" de dioxanne absolu.

   Dans la suspension bien agitée, on sc\.'.b@ lentement, à une température comprise entre 10 et 25os r 16 f 2 g du compose sodique do l'acétamiâe. On agite pendant 18 a la tem- pérature ambiante, sépare par essorage le produit réactiotmel cristallin et le lave à fond avec ci l'eau povr élimiaer le chlorure de sodium formé. Finalement,, on lave l'alcool et sèche. On'obtient ainsi la ,,6-biswaecylam.t;eo-,?pa-1.P.;Y'hylèn.. 



  3.uxzca--,ccaa.ca: décrite l'exemple 1.

Claims

EMI10.1

RQved*cat101;.!i3. -rw..-v-.r.P--v.lnwwre..rw I Un procédé de préparation de nouveaux composés quinoniques, caractérisé par le fait qu'on fait. réagir des EMI10.2 2,5-dihalogéno-5,6-bis-acylafflîno-p-benzoquiîioneo sur des éthylène-im1nes ou qu'on fait agir sur des 2g5ràî.-?ylêne- imlno-36-dihalogéno-p-benssoqulnones des composés N-'métalliques d'amides d'acides carboxyliques.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1) ' On emploie des substances de départ dans les- quelles le reste éthylène-imine n'est pas substitué.

2) On emploie des substances de départ dans lesquelles le 'reste éthylène-imine est alcoylé aux atomes de carbone, de préférence par un reste méthyle.

3) On effectue la réaction avec des composés de métaux alcalins à l'azote d'amides d'acides carboxyliques.

4) On emploie des substances de départ dans les- quelles les groupes acylaminogènea renferment des restes d'acides carboxyliques aliphatiques comportant de 2 à 6 atomes de carbone.

5) On emploie des substances de départ dans.lesquelles les groupes acylaminogènes renferment le reste de l'acide acétique.

II. A titre de produits Industriels nouveaux? <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 6) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. EMI11.2

7) Les 2 ,5-bis-éthylm.e-imil1o-3 $6b:1¯s ..acyl&I!1ino- p-benzoquînones.

8) Les :2,5-bi8-thYlène-imino36-bis-acylam1no- p-benzoquinones dans lesquelles les groupes asylaminogenes renferment des restes d'acides carbcxyliques aliphatiques EMI11.3 ayant 2 à 6 atones de carbone. EMI11.4

9). Les 2,5-bis¯éthyîène-lmino¯3,6-bis¯acylamIno- p-benzoquinonei3 dans lesquelles les groupes ëthylène-iaiîmo- gènes ne portent pas de substituants et les groupes acylamino- gènes renferment des restes d'acides cayboxytiques aliphatiques EMI11.5 ayant 2 à 6 atomes de carbone. EMI11.6

- ' 10) Les 2,5-bis-(alooyl-éthylènô-imino)-3,6¯bls¯ acylamino-p-benzoquinones dans lesquelles les groupes aeyi- aminogènes'renferment des restes d'acides carboxyliques ayant EMI11.7 2 à 6 atomes de carbone. EMI11.8

11) Les 2, 5-bis -(méthy 1-é thy lène-imlr o ) -36-bis - acylamïno-p-benzoquinoiies dans lesquelles les groupes acyl- EMI11.9 aminogènes renferment des restes diacides carbosyliquss EMI11.10 aliphatiques ayant 2 à 6 atomes de carbons. 12). La 2,5-bls-éthylène-imino¯3s6-bi=¯acéfcylamino- EMI11.11 p-benzoquinone . , EMI11.12 13) La 25-bis-ëthylène"imino-36-bis"pyopicnylamino- <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 p-benzoquinone. 14) La 2,5-bï-I2yln-imino-396-bia-nuyyamno- EMI12.2 p-benzoquinone. EMI12.3

15) La 295-b.s-(mhy.-.êay2n-im.no)-3,6-bis- acétylamno-p-benzoguinon.

16) La 2,5-bîs-(méthyl-éthylène-imlno)-5s6-bis-pro- p10nylam1no-p-benzoquinone.