<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
,.fe&t3 lnvzn ,, 'i " 2. "",,nn 1'.:>',,"'''1''' 1hO<;:r:J"', .,'I<'1l);; Í!..." 'Ii1,'i?"""" .k:.'& - " -.oa-bj'es eosaat un s'eeëe nelcaiye s f±10 :
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
X représentant un reste hydrocarboné de bas poids moléculaire
EMI2.1
et R un groupe aminogène, de leurs sels et de leurs composés d'ammonium quaternaires.
X représente notassent un reste
EMI2.2
alcolae inférieur tel que le reste éthylène, propylène., butylène ou pentylène et R un groupe aminogène portant de préférence des restes hydrocarbonés de bas poids moléculaire, par exemple des restes alcoyliques tels que les restes méthyle,
EMI2.3
éthyle, propyle ou butyle, des restes alcoylènes, par exemple des restes 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexyl'ène ou des restes de ce genre,dont la chaîne d'atomes de carbone peut être interrompue par des hétéro-atomes comme l'oxygène, le
EMI2.4
soufre ou l'azote, par exemple le ;
-oapntla- ip 5 ) ou le 3-thlapentylène=(l,5} ou par des restes cycloalcoyliques tels que les restes cyclopentyle, cyclohexyle ou cyeloheptyle. Ces restes hydrocarbonés inférieurs renferment jusqu'à 7 atomes
EMI2.5
de carbone environ. En premier lieu, le groupe aminogène 3 est un groupe aminogène portant deux substituants, par exemple un groupe diméthyl-, diéthyl- ou dipropyîaminogène, pipéridino-, pyrrolidino-, morpholino-, th1omorpho11no-, cyclopentyl-méthyl- aminogène ou cyclohexyl-méthyl-am1nogène.
Les noyaux benzéniques du squelette cyclique de formule 1) peuvent aussi porter des substituants, par exemple des halogènes comme le,fluor, le brome, l'iode et notamment le chlore, des groupes alcoyli- ques inférieurs, par exemple des groupes méthyle ou éthyle, des groupes alcoxy inférieurs, par exemple des groupes méthoxy,
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
éthoxy ou lûG.É%ds!.'T.' .6.9p fies cR i7l,R4.'I;l 10g # <S3S groupes arn1nognea. e !s f"c5çt composés quaternaires, il y a lieu de taon- tionner en premier lieu les posés aaai:i (:lnf0i1:!!.GUr)-' ammmÜufd1, tels {lU'9 les halogcean r,..a^,'i :':.' ..
13:isd$l'^.Sés'd3 par t8seK!p'l@ las metho'- CI.1 les 0th()...h,lc'1VJ)."'#HJ -bresuyes ou -3,oâ s?s ou le composés G"F:': :i,3Ci.il avec âoo acides aulfoniques ou alcoylulru1em.
Les nouveaux composés obtenus oeloii Io peocêdd de la pressent invention possédant une activité ant1h1stminiqu.
Do plus* ils prdsenteMt ëgal@snt une action anGthéiQ 'favorable et une bonne 11 eentre les OifUmpl±!:i101'1e ou fongl, par esesapis contre le Can1G alb1can#g le Qcd1a e-3toroîd*-at le TrichQphyton int@JK"digital:1sl1 le Blaseoayces errnt1ditia 1@ 0.iimcr. neoforsans et liH1etplaMa â .^e'st6v&ÛW Dag eompo p3?éaentant uns bonne action antl- Yl3.âPst u'. ', et une durée d'aetioa 1nhbitel1e sont les 10-RX-aianaphténo[32-bjnoles dans leaquels le substituant
EMI3.2
RX répond à la formule:
EMI3.3
EMI3.4
l'un <Se3 restas H8 et 7ï" ysppésentant de 1.8&aferY,Lbl., l'autre de l'hydrogène ou un "'OHpt3 méthyle Ces composes paravent présenter sur les Y3fl'8:: '"iâiYi.2;
du squelette cyclique des etoses d'halogène, 6os groupes alcooliques infér- Jours, par exemple deagroupee nthyle ou éthyle, ou do.>s eroupo,-
<Desc/Clms Page number 4>
alcoxy, par exemple des groupas méthoxy, éthox ou méthylène- dioxy, tout particulièrement dans au moins l'une des positions 2-4, 7 et 8, ainsi que les sels de ces composés avec des acides utilisables en thérapeutique.
Parmi ce groupa des
EMI4.1
nouveaux composés, sont particu11èramnt actifs ceux de formule ,
EMI4.2
qui portent au moins à l'une des positions 7 et 8 et, le cas
EMI4.3
échéant, en outre aux positions 1-4 un halogène eomiae le brome, le fluor et notamment le chlore, des groupes alcooliques de bas poids moléculaire comme le groupe méthyle-ou des groupes alcoxy inférieurs tels que les groupes métho8xy ou méthylène- dioxy.
C'est ainsi qu'il y a lieu de citor en premier lieu Le 10-(2'-diméthtylaminopropyl)-thianaphténo(3,2-b)indole, le
EMI4.4
7-chloro-l0-(2 -dlméthylaminoéthyl)-thianaphtôno[',2-b]1ndole, le ]2-chloro-lO-(21-dlméthylamlnopopyl)-th1anapnténo[3,2-b Indole, le 7-bromo-lO- (2 ' -diïBëthylamiïïopropyl ) -thian-B-phténo [3,2-b]indple, le 7-méthoxy-lO-{21-diméthylam1nopropyl)..th1a- naphténo[},2-blindÓle, le 2,7-d1chloro-10-(21d1rnéthylam1no. propyl)-th1anaphténo[,,2-b]1Bdole, le 3''chlo?o-7'-éthoxy-10- {2f-d1méthylamlnopropyl)-th1anaphténo[,,2-b]1nole, le 3,7- d1méthoxy-10-(2t-d1métllam1nopopyl)-thianaphténo[,,2-b]
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
indole et leurs sels avec dos acides tfaév&'&Gntiquev.onb utilisables, en particulier le 7-chloyo-10'-(2'--tîlïséthylH.:
nJ'.no- de- même que le S-sdthyl- 10-f2 "ûlméth}jlB.râinQpro-pl)"thtB.ns.vM.éïïQl 3,2-b] l#lolo de formule :
EMI5.2
EMI5.3
et leur6 sels avec des aei<3es thérapeut1u0mnt utilisables* par exemple lea chlorhydrates et les terrâtes
Des composés exerçant une activité particulièrement
EMI5.4
bonn contre les rougi sont, par simple, le 4-ehloro-10- (3 ' -diNthyla#iKOpycl ) "thianaphtëno, 2-b] 3.n6ole et le 8-athl-10-(2'-di!athyls!Hinopx'opyl)-'!:hia.naphténo3j,2'-bJ 1iole et loura 12 avec des acides utilisables en thésput1- que, par exemple les chlorhydrates ou les tarifâtes.
Ces nouveaux composés peuvent titre utilisés comme
EMI5.5
médicmQnt9D par oxeniple noua la tor,-la de préparations phanaa- cut1qs les retifespasasst, eux ou leurs sels, en mélange avec des excipients organiques ou inorganiques usuels pour une application pharmaceutique telle qu'une application enterai , parentéral ou topique.
Pour la formation de ces
EMI5.6
xcli0ntG, on 'envisage les substances ne réagissant pas sur les noueux cornpoé8, cosr-ms 11--aus la gélatine, le lactose,
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles
EMI6.2
végétales, des alcools bonsyliques, des den poly- alcoylème-glycoloo la vaseline, la cholestdrïno ou d'autres excipients connus. Ces préparations phr ac0t1queD peuvent se présenter par exemple sous la forme do Coy.1}it."')1r.ïéa de dragées, d'onguent%, de or%emela ou souu fortae Iltiulec à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulolons.
Le cas 6chéant,
EMI6.3
elles sont stérilisées et/ou renferment des substances
EMI6.4
auxiliaires telles que des agents de con2ervatlent de stabili- sation, des agents mouillants ou émul1fiantp des sels servant à faim varier la pression oemotlque ou des tasapons.
Elles peuvent aussi renformor encore d'autres substances tbêrapeut1quement préc1Ç}\as. Cas nouvelles pré;:.':.X'4V.t1ona peuvent, de préférence, Pentermer par dose inââvîâtaclle normale environ 50 mag à environ 600 mg dcs nouifolleo su&stac 3
EMI6.5
actives.
EMI6.6
Ces nouveaux tompouda sont obtenus suivant; des méthodes connues en ellca-m@m9. C'cet ainsi qu'on peut, dans des lO-H-th1snaphténo[Jg2-b]1ndoles, 10 ces e#c.at aoua la -forme de leurs composta lO-mét111quQ, directement ou en plusieurs stades le reste R1X, X repyécontanfc n reste hydrocarboné de bas poids uolécula1re et RI lits groups esino- gene ou un groupe ammonium quatenB1r$.
Clazit ainsi qu'on fait réagir un 10-H-thianaphténo-indol su? un este? réactif
EMI6.7
d'un alcool de formule :
<Desc/Clms Page number 7>
R1-X-OH dans laquelle R1 et X ont les significations données ci-dessus
EMI7.1
en travaillant de prétéeence en présence d'un agent de con- densation, notassent d'un agent de condensation capable de dosmer lieu à la formation d'un sel métallique avec un groupa aminogène secondais, tel qu'un métal alcalin ou alcalino-
EMI7.2
tmrZ'oux, par exemple le codlumt le lithium ou le calcium* ou d'un assidue hydrure ou alcoolute ou d'un dérivé bfdis'ocas'îîoné de ces métaux par exemple Ilamidure de sodium, l'hydrure de sodium, le lithium-bu-'u4yle$ le potffias1um-phényle, le lithium- phényle,
le butylate tertiaire de potassium ou l'amylate
EMI7.3
tertlalre de potassium. On peut aussi partir toutefois de com- posée 10-mêtalllques, déjà formés, des thianapliténo-Indoles.
Comme estera réactifs d'alcools de formule: on peut utiliser notamment ceux décides inorganiques ou organiques forts comme les hydracides halogènes, par exemple
EMI7.4
ceux de l'acide chlorhydrîquee ou d'acides suif niques organi- ques comme l'acide p-toluène-sulfonlque. De prétdrence, on part dans ce cas de B-X-chlopures où El reposent un groupe aminogène tertiaire. Si l'on utilise à cet effet un halogénure
EMI7.5
d'un aminoalocylé dont le groupe alcoolique est'ramifié, comme le chlorure de I-d1rnéthylamino-propyle-(2), Il peut se produire une isomérisation conduisant, par 0x3rnple, au composé 2-di- méthyl-amino-propy11que.
Lors de l'introduction du reste Rl-X
<Desc/Clms Page number 8>
en plusieurs stades, on introduit en position 10 dans le 10-H-thianaphténo(3,2-b)indole un reste transformable en reste R1-X et transforme ensuite ce dernier en reste R1-X. C'est ainsi qu'il est possible de faire réagir un 10-H-thiansphténo- indole sur un ester réactif d'un alcool de formule s R2-X-OH ou sur un composé de formule :
R3-X1 où R2 représente un reste transformable en reste Rj, X a la signification donnée ci-dessus et X1 représente un reste hydrocarboné de bas poids moléculaire possédant une liaison multiple activée entre atomes de carbone, capable de donner un produit d'addition à un groupe aminogène secondaire.
De préférence, on effectue cette réaction en présence d'un agent de condensation basique, comme les oxydes, hydrures, alcoolates, hydroxydes ou amidures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou en présence des métaux indiqués eux-mêmes, ou aussi en présence d'hydroxydes d'ammonium quaternaires, comas l'hydroxy- de de benzyl-triméthyl-ammonium. C'est ainsi qu'on peut faire réagir le thianaphténo-indole sur un ester d'un R2-alcool avec, par exemple, un hydracide halogène ou un acide sulfonique, ou avec un acrylonitrile, et transformer ensuite le substituant R2 en Rl. Si R2 représente par exemple un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore, on peut alors faire réagir le composé qui le contient sur les aminés désirées.
Un groupe
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
nitrile peut, par réduction, être transformé en un groupe
EMI9.2
am1nogèn. Pans les composes obtenus, on peut aucol teano- former un groupa asinogena palmaire ou secondaire-, pas* substitution, en un groupe aminogène secondaire ou tt11.
Pour cela, on peut faire réagis une amine plissai? eus5 une cétone contre la cyclopantanone ou la cylcoheasanon, aes fOg','ilXlt:1on des composés s!éthyl@He"@H!inogene3 eorrespoNdants, oc@ derniers pouvant être réduite en une amine oecondalre qui, à son tour, peut Otre transformé en une am1n tertlaîroo
EMI9.3
par exemple par réaction sur le formaldéhyde et l'acide
EMI9.4
formlque. Il est toutefois égal<s n1ï possible d'Introdulre d'abord de la manière Indiquée ci-dessus un reste R,-X2' ou R3 est mis pour B2 ou R, qui ont les significations données ci-dessus, et X 2 reprécent$ un reste tpaïtsfoïabio en X. Dans ce cas -Xg peut être, par exemple, un reste hydrocarboné ren- tes,-,ant un groupe carbonyle eui est réduit en groupe m4tliyIdnt- que après Introduction du reste R,-X2.
C'est ainsi qu'on peut con<3(3n3@p un 10-H-tMânaphtêaoE3y2-bjindole aljec un amide d'un aolde gras Intérieur portant un halogène, par exemple avec un amide de l'acide chlorecétlque, par exemple le plpdrldldo de l'Bcid¯chloacét1q, puls réduire le groups ceebonylee par exemple à l'aide dBhygure de lithium et doaluminlum.
EMI9.5
On effectue ces réactions de préférence dans un
EMI9.6
solvant 1nGrte'com@ le ûiQx&nn, 1s benzène., le silène ou llacétonltrîle. Dans une fers de réalisation préférée du
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
ps-oeédé, on dissout un thianaphtao-iole cas U]J1 soldant ' organique, le transféras par esespio à l'alfa d'à: ;!#&:?& de sodium en ecapesd 10-oodique et ajouta lab16n; âésl&é, Z,D71o quoi on fait bouillir psndant asses la îadIaKs obtenu.
On peut égalo-n-ant obtenir les no\.weo.ux CC;;]1m';&:J suivant la synthèse Indollque de F12ehort on faisant réagir des thianaphtènes hydroxyles en 3 sur des 3X 3 hydrazlneo dans lesquelles 'X3 a la signification donnée CI- decaus et X, est mie pour X ou 12' par esenpie en faisant
EMI10.2
bouilli? les substance de départ indiquées on solution acétique.
EMI10.3
Suivant les conditions réaot1onnellog on obtient leD nouveaux composés soua la forme de leurs bases libro ou de leurs sels. On peut tran.foR1X' les sels en bases libres de
EMI10.4
manière usuelle, par exemple par réaction avec un alcali. Par ailleurs, on peut transformer les bases libres en leurs sels
EMI10.5
avec des acides, par ess#pl par réaction sur dou aelden inorganiques ou organiques tala que les hydracideu halogènes, les acides sulfurique, azotiqu*, les acidca phos- phor1queaA.th1ocYQn1qu@, astiqua, proplonlquu, oxalique, malonique, succinique, malique, tartrique, m6thane- clton1que, éthsne-sulfon1que, 1droxythn-eulron1ue, benzène- ou tolUGn3-Sulfonique, ou sur des acides thérapeute-
EMI10.6
quement actifs comme l'acide salicylique.
<Desc/Clms Page number 11>
De plus, on peut transformer de manière usuelle les amines tertiaires obtenues en leurs composés d'ammonium quaternaires, par exemple par réaction sur des halogénures d'alcool inférieurs codasse les chlorures, bromures ou iodures, ou sur des sulfates .de dialcoyles inférieurs, ou sur des esters inférieurs d'acides alcoylsulfoniques dans un solvant comme le méthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, etc.
A partir des sels quaternaires, on peut obtenir les hydroxydes d'ammoniume Quaternaires, par exemple par réaction sur des alcalis forts, comme l'oxydfe d'argent ou à l'aida d'échangeurs d'anions. A partir des bases ainsi obtenues, on peut obtenir les sels quaternaires d'acides inorganiques ou organiques par réaction sur des acides. Il est également possible de transformer un sel quaternaire en un autre sel Quaternaire par double réaction sur des cela.
En outre, il est possible, après introduction du reste en position 10, de transformer les substituants fixes aux noyaux en d'autres substituants. C'est ainsi qu'on peut transformer par exemple un groups NO2 en groupe aminogène par réduction, ou saponifier un groupe acylaminogène en groupe aminogène.
Les substances de départ à utiliser sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles- mêmes.
La présente invention concerne également, à titre
<Desc/Clms Page number 12>
de produits Industriels nouveaux, les produits conformis a ceux définis ci-dessus-
L'invention est décrite plus en détail dans, les exemples non limitatifs qui suivent, dons lesquels les tempéra.. tures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
On met 5,16 g de 7-chloro-thiansphténo[3,2-b]- indole en suspension dans 30 cm3 de toluène, ajoute 0,8 g d'amidure de sodium et fait bouillir le mélange réactionnel pendant 4 heures à reflux, en agitant bien. On ajoute ensuite une solution de 2,72 g de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans le toluène et, tout en agitant, fait bouillir le tout.
3 heures à reflux. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, filtre et évapore le filtrat jusqu'à dessication. On reprend le résidu huileux dans un mélange d'acide acétique et d'acétate d'éthyle, le traite par de l'acide chlorhydrique anhydres le chlorhydrate du 7-chloro- 10-(2'-diéthylaminoéthyl)-thianaphténo[3,2-b]indole de formule
EMI12.1
se sépare à l'état cristallin.
Apres recristallisation dans l'isopropanol, ce compose fond
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
z 213 -215 .
Exemple 2.
On met 5,8 g de cloo-3-mhomtixgbno [3,2-bjîndole en suspension dans 40 em3 de toluène, ajoute 0,8 g d'affiidure de sodium et tout en agitant fait bouillir le tout à reflux pendant 2 heures et demie. On ajoute ensuite 2,45 g de chlorure de l¯dlnréthyl&mîno-2-propyi@ en solution dans du toluène et, tout en agitant bien, fait bouillir à reflux deux heures et demie. Apres refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et évapore le filtrot à sec. On dissout le résidu .huileux dans de l'éther, précipite le chlorhydrate
EMI13.2
du 7-chloro-3-méthox ( 2 ' -dlméthylvminopropyl)-tianaphténo-
EMI13.3
[',2-b]indole de formule : CH3 c CM ftSIKtf f>1S \ H2cmr(CH'>2 f'r-( . HCl flUJ. ci", -\ 1 1 OCH3
EMI13.4
par addition d'acide chlorhydrîque anhydre dans un mélange dcaolde acétique et d'acétate d'éthyle.
Après racristallîsati0h dans un mélange de d1méthylformrn1de et d'Isopeopanol, ce chlorhydrate fond à 225 - 229
On fait bouillir pendant trois heures à reflux un
EMI13.5
mélangede 13,14 g de 3-nitro-thianaphténo[3,2-bjlndole en suspension dans 100 cm3 de toluène sec et de 2 g d'amidure de
<Desc/Clms Page number 14>
sodium en suspension dans 50 car de toluène, puis ajoute au
EMI14.1
tout 7,5 g de chlorure de -d3t.,m2ataIe en solution dane 25 cet de toluène. Après avoir fait bouillir à reflux pendant encore 6 heures,on ajoute 200 cm3 d'eau, sépare par filtration les fractions Insolubles et dilue à l'éther la couche ren- fermant du toluène.
On extrait cette couche avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à la solution chlorhydrique, ce qui fait cristalliser
EMI14.2
le chlorhydrate jaune du 53t-1-('-s3.tla:aoétn.}¯ thiaagtno3,2-.rdole. Apres avoir séparé les cristaux, on les lave à l'éthanol et les recristallise dans l'éthanol.
Le composé obtenu fond va 258 - 590. La base libre fond z.
88 - 90 .
EMI14.3
E..emple 4..", A une suspension de 5p2 g da J-w'ildord o 6exi.La.â.plblriâo t3e2-blindole dans 40 cnr de toluène, on ajoute ?,8 g d'amidure de sodium, puis fait bouillir le mélange pendant 4 heures à
EMI14.4
reflux. On ajoute ensuite 2,44 g de chlorure de l-d1môthyl- amlno-2-propyle et chauffe le mélange pendant encore 4 heures a 55 - 65 . Apres 'é.'f 3'OSiû3 ß'û, .Y'xl:t on filtre et évapore le filtrat jusqu'à dessication. On rpend le résidu dans 40 em3 d'acétate d'éthyle; en ajoutant de l'acide chlorhydrique anhydre, il précipite le chlorhydrate du 6-chloro-10-(2'-dl-
EMI14.5
th3.am3nopropl-thianaptna3,2-b.n'io qui, après re- cristallisation dans l'éthanol, fond à 256 - 259 .
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
1-f.c.40iSe'.."p'-.¯ On mt 7s73 g de 7..rhloro'-a:.q.,;f ë : ,.. -3 , en suspension dans 60 cm3 de tolGne9 ajoute lp2 g cfasidurs de sodlum et fait bouillir le mélange pendant 4 heures a reflux. Oh ajoute ensuite en une Wsut et demis au saélfâïîg bouil1nt à reflux une solution de 3056 g de ,:fi. de 2thylaminoéthyle Sans du toluènep fait boi1il' encore 3.6 lieuses et filtre a:pèf:} !N}f)î"oi01imsement. On krHYàn'4 filmât sous passion réduit et prcip1te ê lÙa1e @ûc1e ch1o1yri que wh3fc.:F le cYcr;artp du 'W.eo-? aP.aRr';l. th,.¯:"gihd 3%nble. Apres recristallisation dans le Âf3'f :L , yds tl:::é:i. -i.'9 es- composé fond à 310 - 3])}OJ on as dêcom-
EMI15.2
posant.
EMI15.3
D'une manière analog6 on peut i'J--',;7:C',- les thia- naphtéia!o[3 2-b3indol@Q suivants, de formula
EMI15.4
EMI15.5
-A-N< x 'ye'.G .9D
EMI15.6
<tb> doyenne
<tb>
EMI15.7
E -Ca-SHHÎCÎLOo -HC1, F 232-206 S | Isopropenol et êfefe'Sî: 'J -""'::;'V"<:l<...1.I';.;'.;'lv,Ù"'IJ"." r:I"' - "'89-"19,0,. : ",,,,,....,,,.,'1' I:'\7;''''] --- ; l!!P :> ""''''''''J) P 189-191 lso?3?or>anol
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
-A-N, xcyi,':talli8 au !."oyon 00 H -Clï CHIoïl 2e ¯HG1* F ::;
200-20!oC a6<J;eto d'éthyle CH3 8-GK3 -CH2CHN{CH,)2 -HC1, F 0 S0305C éthanol
EMI16.2
<tb> CH3
<tb>
EMI16.3
2-01 -0CH2IO -Hcl, p - 261-266oC éthzlnol 2-Ci -CHI<CH3)2 -HOI., P - Î82-184 C éthanol 2-01 -CCH2CiN(OH')2 -EC1, P - 261-2630C éthanol 3-Cl -CH2CHN(CH,)2 -HC1, P = 25 Isopropanol èH :3 (décomposition) 4-C' -CH2C"2N -HC1, p - 284-286*c éthanol 4-C1 -0H2HN(OH')2 -HClx P - 225-227 0 éthanol CH3 6-C1 -Cff2CH2CH2N(CH3)2 IC1, P - 172-116 0 Isopropanol 7-Cl -CH2Càli(CH 3)1 -HC1, F ) 275'C dlméthyltormaralde 7-ci -CH2CH2 -Hele Fi >00 0 diméthylformam1de 7-CI -CH2CH2H -HC1, F = 273-278'C éthanol 7-C1 -CH2CH2N)O -BC1, F 288-292 C disëthylfoxanilde et acêtate d'éthyle 7-Cl -CH2HN(CH'}2 -BC1, F &65-264C éthanol CH 3 7-Cl -CH2CH2CH2:
l(CH,)2 -RC1, F > 2750C d1méthylformam1de 7-CI -CB2CH2CH2N(C2H -E01, P - 285-187 0 dimétylfolam1de 8-Ci -CE2HN(CH3)2 -HC1, F 255-256 c étbaao:k H3 (Óéccmpo31tionj )0 9-Cl -CH2HN{CH3}2 -HC1, P - 252-25SoC loopropanol CH3 2,7-Clg -CH2CuHN(CH3)2 -HC1, P - 267-270 C éthanol
EMI16.4
<tb> CH3
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
r---" -"'''''-1'-'''''-'''''- "...Jt,iF"'w:,,:,,-- ¯ho.-.-.......-.- .:"--=- fl- -A...f< "H:i'it[.JJ.lé ara 3,7-CI-2 I-CH::lH2CH2H{(m')2 5ltC,.39 11) 215 0 d1méthyli'tn,t".1e.m1]G 7$ C i!g HoJ54sridd'i.:S.aj F3Cs F au 267-2790C 6-'bhP-,Àlol CH- 8,9-C1... -Cn(;mî(CH':t) -mn, TI 272-274 " éthanol 7-Br I-CH2CMN{CM7.P2 -HC1, F 257-258 c éthanoÁ CH3 9 12 (décomposition) a-Br -C3j HC1, F = 260-262 0 éthanol CH3 7-F -CH;
2cmi{em,)2 -HC19 F la 267-µ71 C mét!r.6.nol ClÎ3 (écompQsit10n) 8-P -C2HN(CH')2 -c. 2552510C êthanol ON3 7 éi..,ed -CH2Cfi2i\::> -HOI, P - 258-261 " méthanol 7-V Cd36sïrIFCsYd.'j -HC1 F = 272-274 0 m6tlienol C"3 7- j-a g j -HC1 P - 244-246oc méthanol
EMI17.2
<tb> CI'3
<tb>
EMI17.3
7-C2HSO -ZQC3j -HOls F - 295-297 C d1méth;vlform:lm1(]c; C 7-Cl,9C: -CH2QUN(CH,}2 -H01. & = 252-255 C un mélange d3io CH3 p:rop1lnol et thG1r r .7-C.r CCICj C F 1:1 37C ac6tute Ól 0thy:n.
:J/ ! CH- 0 ! # *5 HClj) F G1 7-72 1m0thyltoriEi'am1dJc et éthr 5-Cls7-C lie 5u F m .7se.-76C - benzc'%110 -.y 0 -HS1S 282-285'OC e-cétail-ce dtéthyle -"sy7 de i' Ta'wâ,. r.â :tm' .y F - 292-29oC 1ïâéthylf'oZ'mem1@c
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple 6
EMI18.1
On fait bouillir pendant 4 heures à reflux 127 g de 7-méthoxy-thianaphténo[3,2-b]indole dans 90 cm, de toluène avec 1,95 g d'amidure de sodium, ajoute 18,8 g de 1,2-di- bromoéthane et fait bouillir encore 16 heures à reflux.
Apres refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et évapore le filtrat Jusqu'à dessication. On lave le produit solide avec 35 cm3 d'éthanol chaud, essore et recristallise ce produit
EMI18.2
dans de l'acétate d'éthyle. Le 30-2-bromohl-6-mthox¯ thianaphténo[3,2-b]indole ainsi obtenu fond à 159-1620. On dissout 0,7 g de ce composé dans 10 cm de benzène, a Joute 0,86 g de pipérîdine et fait bouillir le mélange réactionnel pendant deux heures à reflux. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle, précipite à l'aide diacide chlorhydrique anhydre le chlorhydrate du
EMI18.3
7 mébhaxy-.IOM21-pipdr.dïnohï}-bhianaphtno[3,-bl.ndo.e, le filtre et le recristallise dans de l'éthanol. Il fond à 258-261 .
Exemple 7
EMI18.4
On dissout en chauffant 274 g de 7-méthoxy- lQ-(6t-bromohexyl)-thianaphténo[3,2-b]indole dans 15 em3 de benzène, ajoute 1,24 g de pipéridine et fait bouillir le mélange pendant une heure et demie à reflux. Après refroidis- aement, on filtre le mélange réactionnel, évapore le filtrat
<Desc/Clms Page number 19>
sous pression réduite et reprend le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle. En ajoutant uns solution d'acide d-tar- trique dans l'acétate d'éthyle, on obtient le tartrate du
EMI19.1
'-mê thaizy-¯i.C- 6 s -iêrid3.o-hèy ) -'chi.anahtêno[ :, 2-b ico.e fondant à 81-85 .
Le produit de départ utilisé dans cet exemple peut être obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, en faisant réagir du 1,6-dlbromo-hexane sur du
EMI19.2
7- mêtho.y-thianahtêro[ 392.-b indole .
Exemple 8
A une solution de 3,04 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 cm3 d'éther, on ajoute 5,6 g de 10-
EMI19.3
(2-.cyancêthy3.)-thiacahtêraaf3s bâ.ndo.e9 puis, tout en agi- tant, chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 20 heures'.
EMI19.4
A l'aide d'acétate d'éthylej on décompose l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium, puis ajoute 3,0 cm d'eau, 6 cm3 d'une solution à 15% d'hydroxyde de sodium, puis à nouveau 9 cm3 d'eau.
On sépare par filtration les fractions précipitées, lave à l'eau le filtrat éthéré- le sèche et 1 'évapora jusqu'à dessication. On dissout le résidu dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle 'et ajoute de l'acide chlorhydrique anhydre.Après
EMI19.5
recristallisation dans le d3..mê'chy.'ormamides le chlorhydrate du .Q- s ¯annoropo¯Yy -thian.aphttétoC 3 -b 3adoe que l'on obtient ainsi fond au-dessus de 300 .
<Desc/Clms Page number 20>
Exemple 9
EMI20.1
On met loe4 g de 7 méhoxr¯hianape'cWoC 3, 2.ô indole en suspension dans 80 cm3 de toluène, ajoute 1,6 g
EMI20.2
d'amidure de sodium, puis fait bouillir le mélange r-éactionnel pendant 4 heures à reflux. On ajoute alors 7,27 g de N-(a- ch3oracéyl-pïpér.d.ne et fait bouillir encore 4 heures à reflux. Après refroidissement, on filtre le mélange, lave le produit solide à l'éthanol et à l'eau, le sèche et le re-
EMI20.3
cristallise dans le diraéthylforîttainlds. Le pipéridide de l'acide 7-méthoxy-thianaphténo[3,2¯b3lndol-10-seétique que If on ob- tient ainsi fond à 318-320 en se décomposant.
On ajoute lentement 3,8 g de ce pipéridide à 1,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 30 cm3 d'éther, fait bouillir le mélange pendant 16 heures à reflux en agitant bien, puis refroidit à la température ambiante. On ajoute
EMI20.4
ensuite 3 cm' d'acétate d'éthyle, 1,3 cl 3 d'eau, 2,0 cm ? d'une solution aqueuse à 15% d'hydroxyde de sodium et 3 cm d'eau. On filtre le mélange réactionnel, sèche la solution dans l'éther sur du sulfate anhydre de sodium et l'évapore à sec. On reprend le résidu cristallin dans 30 car d'acétate d'éthyle et précipite, à l'aide d'acide chlorhydrique anhydre,
EMI20.5
le chlorhydrate du '-uéhoxy-.0--(;-p.aérit3.:oéhyl-,h.a naphténo[3,2-bllndole.
Après recristallisation dans l'éthanol, ce composé fond à 258-261 .
<Desc/Clms Page number 21>
Exemple 10 @
EMI21.1
On met 0,72 g de 3-nitro-10-(2'-diéthylamino- éthyl)-thianaphténo[3,2 -bîindole est suspension dans 60 em3 d'éthanol, puis réduit avec de l'hydrogène en présence de nickel Raney. A 0 et sous une pression de 760 mm de mercure;, 135 cm3 d'hydrogène sont absorbés . Lors de la réduction, le nitro-composé se dissout. On filtre ensuite la solution et évapore sous vide, dissout le résidu huileux dans de l'acétate
EMI21.2
d'éthyle et précipite le dichlorhydrate du -am.no-ï0-(2-â.- hyiaxinohy.)¯hi.anaph.êno3,¯bindaïe par addition d'acide ch,3.ordxique anhydre. Après filtration et recristal- lisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce composé fond à 2140 en se décomposant.
Exemple 11
EMI21.3
Dans 250 emm d'acide acétique, on chauffe pendant deux heures à ï00w3.ï0o$ 20 g de 3-hydroty-.h:a.apht;z¯=e et 2755 g de l¯phényl-l¯(2t¯diéthylaminoéthyl5-hydrazine# re- froidit ensuite la solution, filtre et acidifie par addition d'une solution alcoolique saturée d'acide chlorhydrique jusqu'à avoir une teinte rouge au congo filtre à nouveau et évapore à sec . ON reprend le résidu dans 200 cm3 d'eau, clari- fie à l'éther le liquide trouble, puis ajoute de l'acide chlor- hydrique concentrée le chlorhydrate huileux se sépare;
il cristallise par reprise dans peu d'alcool. Le chlorhydrate
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
du 10¯(2T-diéthylamItioéthyl)-thianaphtâ;of3*2-.bi3.ïy/,olo ainsi obtenu fond à 191-193 après l'0Cl'iste11.Bation <Saus l'iso- propanol.
Exemple 12
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures,
EMI22.2
3c,06 g de N'-phényl-N'-(5-diéthylamino-2-pentyl)"hyërasiH<3 en solution dans 19,8 g d'acide acétique glacial, et lt98 g de 6-méthoXY-3-hydroxy-thlanaphtène, filtre et évapore sous vide. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique anhydre en solution dans de l'acétate d'éthyle, puis concentre la solution jusqu'à
EMI22.3
avoir une huile épaisse. Le 6-méthoxy-3hydroxy-thîanaphtene en excès précipite par addition d'eau. On le sépare par filtration. La solution aqueuse limpide est concentrée; il reste une huile dense que l'on extrait ensuite à l'acide chlorhydrique concentré.
Le chlorhydrate du 7-méthoxh-10-
EMI22.4
(5'-diéthylam1noéthYl-21-pentYl)-thianaphténo[32-b]indole est insoluble dans l'acide chlorhydrique concentre et reste sous la forme d'une huile. On le dissout dans de l'eau, met la base en liberté par addition de carbonate de potassium et extrait'le mélange à l'éther. Qn ajoute ensuite une so- lution d'acide d-tartrique dans l'éthanol il précipite le
EMI22.5
d-tartrate du 7-méthoxy-10-(5'-diéthylaNino-2'-n.tyl)"thia-. naphténo[5,2-b3indole sous la forme d'une poudre hYbroc0pl)uc qui se liquéfie à 80-85 et cristallise avec 2 d'eau.
La N ' -phény 1-N ' - ( 5-dié thy lamino-2-ps'nty 1 ) -hydra zine
<Desc/Clms Page number 23>
utilisée comme matière de départ peut être obtenue comme suit
Dans 40 cm3 d'une solution. aqueuse binormale d'acide chlorhydrique et 4,8 cm3 d'acide acétique glacial,
EMI23.1
on dissout 9,36 g do iJi,lq'--déhy.-J-phayâ.-.,,d.a3.ra.ae¯ tane, puis refroidit à 5 .A une température comprise entre
EMI23.2
5 et look on ajoute lentement une solution de 3,0 g de nltrite de sodium dans 25 cm3 d'eau, continue à agiter pendant deux heures à 0-100 et ajoute 20 cm3 d'acide acétique glacial.
On ajoute ensuite par portions 18 g de poudre de zinc et main- tient la température entre 20 et 30 . On agite encore pendant dix heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel; le rend alcalin à l'aide de 120 cm3 d'une solution aqueuse décanormale d'hydroxyde de sodium, puis l'extrait à l'éther. Après séchage de la solution éthérée et évaporation à sec, on distille le résidu sous une pression de 1 mm de
EMI23.3
mercure. La N' --phnyx--N - 5 3 -diéthylamilo-2 --pety.'ydrazine passe alors à 135-142 .
Les bases obtenues conformément à l'invention ou leurs sels avec des acides peuvent être transformés par exemple de la manière suivante en leurs sels avec des acides ou en les bases correspondates.
On traite 5 g de chlorhydrate du 7-chloro-10-
EMI23.4
2' -.dir=.ié hy.ami:2opropy T., -hi artaphrraE 3, 2-b itxdole avec une solution diluée de carbonate de potassium, puis extrait le mélange au chloroforme. L'évaporation de l'extrait chlorofor-
<Desc/Clms Page number 24>
mique fournit un résidu cristallin qui, après recristallisa-
EMI24.1
tion dans de l'isopropanol, fond à 7.0-ï0$ c'est la base libre.
Dans 30 cm3 d'éther, on dissout 1,03 g du 7-chlorG-
EMI24.2
10-2-.àiméthylaninoprrpy.-th3,anaphtno[,2--b3.r?roße ainsi obtenu, puis ajoute 0,3 g d'acide mêthane-sultoiiîque en so- lution dans 10 cm 3 d'éther; le méthane-suif ortate du composé indiqué précipite aussitôt. Après recristallisation dans l'iso- propanol, il fond à 162-163 .
Dans 30 cm3 d'éther, on dissout 1,03 g de 7-chloro-
EMI24.3
10-( 2 t .-dimthyiam.nopropyi -thianaphtno 3, 2-b7 irsdo3.e, puis ajoute une solution de 0,45 g d'acide d-tartrique dans 5 cm3 d'éthanol; le tartrate du composé indiqué précipite aussitôt.
Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, il se ramollit à 75 et écume à 92 .
A 0,7 g de la base indiquée ci-dessus, en solution dans 20 cm3 d'éther, on ajoute 0,2 g d'acide sulfurique dans 10 cm3 d'éther, sépare par filtration le sulfate du 7-chloro-
EMI24.4
l.t-2t--r35.néthy3.arinopropyLj- hianaphtno3,-bl.rdo.e formé et le recristallise dans un mélange d'alsool et dtéther. Il fond à 197-198 .
D'une manière analogue, on peut obtenir d'autres sels, par exemple le nitrate, le phosphate, le citrate ou l'oxalate.
<Desc/Clms Page number 25>
Exemple 13 @ Dans 400 cm3 d'éther anhydre, on dissout par
EMI25.1
chauffage 16,1 g de 8-înéthyl-10-*(2'-dlînéth3?laminopropyl)¯thIa- napltên,oC 3,2-bI indoxo, ajoute à cette solution 7s 5 g d'acide d-tartrique dans 75 cln3 d'isopropanol et sépare le d-tartra- te de 8-méthyl-10-(2'¯diînéthylaminopropyl)-thianaphténo[3,2-b3 indole qui a précipité. Après recristallisation dans l'iso- propanol, ce composé fond à 115 en se décomposant.
Les sels d'ammoniums quaternaires peuvent être ob- tenus par exemple de la façon suivante
Exemple 14 @ On ajoute une solution de 7 g de chlorure de méthyle dans 20 cm de méthanol à une solution de 4 g de
EMI25.2
7-ch.oro-10-( 2' -d.mêthtlamiropxopyl -Ghianapatno[ , 2-bI :Lr¯do.e dans 15 cm3 de méthanol, puis chauffe en vase clos le mélange réactionnel pendant une heure à 100 . On évapore la solution sous pression réduite et ajoute de l'acétate d'éthyle; il cristallise le méthochlorure du composé Indiqué, de formule
EMI25.3
Apres recristallisation dans de l'éthanol ce
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
composé fond à 247-250 . Il cristallise avec mol 1 'f;:tn:;ao.L.
Les substances de départ utilisées dans des exemples peuvent être obtenues par exemple de la façon suivante
Dans 100 cm3 d'acide acétique glaciale ou dissout
EMI26.2
27 g de 6-chloro-3-hydroxychianaphtèn'8)1 puis ajoute lentement, tout sn agitant, à 80 , 16 g de phényihydrazin. On chauffe encore 30 minutes, refroidit et sépare par filtration le 7- chloro-thianaphténo-[3,2-blindole fondant à 269-270 . On peut le recristalliser dans le toluène ou le dimétxiylfomamîde.
On dissout 37,2 g de m-bromo-thiophénol dans une solution de 18 g d'hydroxyde de sodium dans 18 cm3 d'eau et
EMI26.3
90 cm 3 dléthanol, ajoute une solution de 20,4 g d'acide chlor- acétique dans 50 cm3 d'éthanol, puis agite le tout pendant une heure. On fait alors bouillir le mélange pendant deux heures à reflux, refroidit et filtre. On dissout le résidu dans 400 cm3 d'eau et l'acidifie, il précipite l'acide m-bromo- phényl-thioglycolique que l'on sépare, On évapore le filtrat sous pression réduite, dissout le résidu dans 400 d'eau et acidifie la solution.
On obtient ainsi une nouvelle quantité
EMI26.4
d'acide m-bromophényl-tniolyc,llque q1..::J 1 0:':1 5:{a.:;a;;."-: par filtration. et réunit à la première fraction. Après cristal- lisation dans le benzène, ce produit fond à 87-89 . On en met
EMI26.5
30 g en suspension dans 90 g dz té tra chloré thaaa, ajoute 17,7 g de trichlorure de phosphore, chauffe 18.:ltmz':.;t le mé- lange à 90 en agitant t maint-ent le néla.Yg.-, réacïioniisl
<Desc/Clms Page number 27>
pendant trois heures et demie à cette température.
Après avoir laissa reposer pendant une nuit; on ajoute la solution au cours de 15 minutes à une suspension de 17,8 g de chlorure
EMI27.1
d'alusiiîiîum dans 180 g de té tra chloré thane, à 60-65 , puis chauffe pendant 30 minutes. Tout en agitant,on verse alors le mélange réactionnel dans un mélange de 300 g de glace et de 250 car d'eau. On sépare la solution de tétrachloréthane, la lave à l'eau, la sèche et l'évapore.
Par refroidissement il
EMI27.2
cristallise du 6'-bromo"3'-hyëroxy-thianaphtène qu'on sépare par f11tration; F =' 158-i6o 0, On en dissout klj,7 g dans 117 cm"' d'acide acétique glacial, ajoute à 800 6,1 g de phénylhydrazine, maintient 'la température pendant une heure à 80 , refroidit et sépare par filtration le produit formé. Après recristal-
EMI27.3
lisation dans de la méthyléthylcétone, le 7-bronio-thîanaphténo [3,2-bJ1noole ainsi obtenu fond à 2S0-2820.
Dans 310 hum diacide acétique glacial, on dissout 33,3 g do 3-hydro3îy-fehianaphtènes ajoute à 80-90 26,3 z -de in-chloro-e)hénylh7d?azine et chauffe le mélange réactionnel peu dant une heure 80-90 . Apres refroidissement, on sépare par filtration les cristaux obtenus et les recristallise dans du
EMI27.4
benzène. Le 3-shloro-thisnphteo[3j,2-.b3indole ainsi obtenu fond à 265-268 . Les lessives -mères acétiques sont évaporées à sec sous vicie et le résidu est recristallisé dans du benzène.
EMI27.5
De cette manière on obtient le 4-chlor>othianaphténo[5..2-b3 lndole isomère d'un point de fusion de 164-166 .---
<Desc/Clms Page number 28>
D'une manière analogue, on peut obtenir les x-R-
EMI28.1
thianaphténo[3,2-b]lndoleJI suivante, non substitués tii 10 :
EMI28.2
x-R .J-=..' rscristallisë au
EMI28.3
<tb> moyen <SEP> de
<tb>
<tb> 3-CI <SEP> F= <SEP> 28l-233 C <SEP> toluène
<tb>
EMI28.4
9-C1 F 124-128'0 éthanol
EMI28.5
<tb> 2,7-Clg <SEP> F= <SEP> =237-239 C <SEP> benzène
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3,7-Cl2 <SEP> F= <SEP> 260-262 C <SEP> toluène
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7,8-012 <SEP> F=247-249 C <SEP> benzène
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8,
9-Clg <SEP> F= <SEP> 188-190 C <SEP> benzène
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8-Br <SEP> F= <SEP> 223-225 C <SEP> benzène
<tb>
EMI28.6
7-F F - 261-264'C méthyl-éthyl-cétone 8-P F - 239-24100 benzène 7-01130 P - 275-2770C mévnyl-éthyl-cétone 3,7-(CH30)2 F cr 253-25500 diméthylformamide 3-CI#7-CI130 fJ>3OO C dinéthylfoniamîde 3-Clo7-C2H5O F- 295-300 C mêthyl-éthyle4toïie 7-Cl,9-CH3 F . 168-1720C bônzàne 7-Cle3-CH 30 P - 232-234'o toluène
<Desc/Clms Page number 29>
Exemple 15
EMI29.1
w ...... .,... e. .....o r
EMI29.2
Chlorhydrate âe 7-chloro-10-C2f-cliraéthyl- s'l' ïiC'3î c)1.- i:h.ûé2a5i3Ls0 , 2..i$133,'io e 25030 g
EMI29.3
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 20,0 <SEP> g <SEP>
<tb>
EMI29.4
,il wrLsis7 6250 g
EMI29.5
<tb> Ethanol <SEP> à <SEP> 50% <SEP> q.s.
<tb>
<tb>
Talc <SEP> 50,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Amidon <SEP> du <SEP> blé <SEP> 50,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb>
EMI29.6
-----.. 'V ""........
EMI29.7
<tb> 1000,0 <SEP> s <SEP>
<tb>
EMI29.8
L$ th1anaphténo-indole, la gomme adragante et le lactose sont mélangés dans une chaudière en acier inonda- ble et le mélange est granulé avec une quantité suffisante d'éthanol à 50%. On fait ensuite passer la masse sous pression à travers un tamis en acier inoxydable (No 10) et sèche pen- dant une nuit, sans chauffer. Le granulat séché est à nouveau tamisée on ajoute ce qui est encore indiqua ci-dessusmélange bien et tamise à nouveau le mélange. Par pressage, on fabriqué Ces tablettes d'un poids de 200 mg.
Cette préparation pharmaceutique présente une activité antihistaminique particulièrement bonne et prolongée.