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Publication number: BE554447A
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Description


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  Dans le. préparation de substances convenant à   l'a-   
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 nesthésie locale, s on * toujours c'.?Tcht à concilier les exiènces3 souvent contradictoires 3 d'une action anesthési" que locale intense et d'une toxicité aussi faible   que     possi--   ble le but   .de   la présente invention est d'indiquer un 
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 procède- de pruparj-tion de certains aim:. th: si. nts locaux} ces anesthésianta sont dérives de :L'or.tho.-¯r¯ïmny2ène-e,iwm.i.nc:9 ils ont une action unestliosique locale rapide , intense et durable;

   ils ont une to;dcit6 tre iLik:e et no cL:terJ:1inert aucun. phnort:ne d' irritation locale. 

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 le procède suivit l'invention consiste à rempla- cer un atome d'hydrogène de chacun des deux groupes amine 
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 en position "ortho"3 par le radical acyle d'un sroupement inoalky1ène-crboxyliçue. 



  Autrement dit3 la molécule de l'orthJ-ph2nylène- dirr.ine3 une fois le substitution opirce p r le procède 
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 suivant l'invention, se présente conne suit : 
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 dans cette foriruls, :1 représente un groupe amine primaire -ou secondaire, et lit!! v7.ut de 2 à 5. 



  =,r¯ pratique, l'op6r-ti0n ce substitution se fait 
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 e n deux temps, à savoir : 
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 En un prêter etsde3 on remplace un atome d' hyéiro- gène de chacun des groupes ortho# usine par un groupe kc3Tle : ?.¯'1--C n ii- n -CG-- dans lequel }'. représente, ici, un atome d'halogène, et lis" 
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 -vaut toujours de 2 à 
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 le deuxième stuque consiste à remplacer l'atome d3l,,-lo.-èr-e p:'.r un [rj'.lp( crine, pris ii'e ou secondaire, ce qui i : i que, G..' L3 1- roi-;.iule tlu c0n:p0:; ïir¯¯W9 1'1 devient un groupe -inc cu:.'re on 1} :. uit. plus 1) :rticnlL ['0u::nt., on pré.l:'-'-"8 d'abord une T,IY'-bis-i:.lo,r.oo.:L¯;..-rtla-pIl r;;lèra,üi.::ine p-r conaensa- tion entre l'or.thc-phny1l,r.'::-u.j rano - t, un li. u'ha- .LG;WOac;; 2e . 
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  &ii±, le c.,tï,x¯i'- -¯ . ...u:. on f- l tCiJ.ï le produit úi; eur.c:er:F.tin pivivoi uit ou l,l"V.!.'±, :i...1.'.' ur unj amine, pr'ir>- ire un :,',(J<)r.cm7.T't., T: coi<: .'#-## .-i.I. m ou j':'t.?'7-:':T' di.,.,de aucci bien qu. 1 ré. e LIon L-u ccuî ..## ,- ;; L ,'.-' :;...., L'ont ue prér x-orco r.f solution ou :ucs"a:ail;, 1.... i .i'.:, ...ulvnuj In'{J'l:I..:l1ti 01:.: pom* ex, cntcr 1(' jrZ'.r. 1 I' cl- on on 11(;Ut. ci Ici1 CCJ: r.'::   yornuic ¯ ;t(4. '[,C11:C,', le 

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   dioxane   l'acide acétique, l'éther éthylique, le chloro- forme, le benzène, en présence ou en l'absence   d'eau :   il va de soi que l'application du procède n'est pas limitée à l'un ou à l'autre des solvants que l'on vient de citer. 



   Cn peut aussi, si l'on veut, faire usage de solu- tions tampons, par exemple d'acétate de sodium, nais cela n'est pas strictement indispensable. 



   En ce qui concerne l'exécution du deuxième sta.de, on   dira   seulement que le benzène est un dispersant liquide qui donne des résultats satisfaisants, mais ce n'est pas le seul. 



   Comme exemples de groupes aminé primaires ou   'secon-   daires qui peuvent être pris en considération pour préparer les anesthésiants locaux en question, on peut citer : 
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 les s.lkylar.i.nes? les dialky lamines, l'allylamine, la cyclo- hexilamine, la pip8rië.ine et la morpholine. 



  On donnera m:::.inten¯nt quelques exemples qui feront ressortir plus clairement le procédé à adopter dans le pra- tique. 



   Exemple I 
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 Préparation de la NitN'-bis-isobutylaminoa.cefyl-ortho-phé- nylènediamine. 



  1er stade : préparation de la Ir, i1T' -bis-.cï.2ora.c êtyl-ortho-   phénylènediamine.   



   On dissout une mole   d'ortho-phénylènediamine   dans 500 cm3 d'acide acétique   glacial;   au lieu de l'acide acétique on pourra adopter un autre solvant miscible à l'eau,   par   
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 exemple le dioxane ou l'acétone. En if-.inten,nt la solution en agitation, on ajuute rapidement 2,± moles de chlorure axe chlor0.cétyle) et ensuite, une solution, de 640g d'acétate de sodium tri hydra t( da ns 1 80cm3 d ' e au . 



  On continue o'r:itex pendant une heure à la température am- biante, on filtre le précipite form,"', un le recueille et on le sècL . le point de fusion est de l92C à lS5 C,è' 

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 rendement est de 95 du rendement   théorique.   
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 2ème stade Préparation de 1 T3,I,;'-bis-isobutylaminoacéty:l- ortho-phénylènediamine. * On suspend, dans 5:;;c:S de benzène, une mole de la lT3 lTI -bis -c hlorue é tyl-ortho -phénylèneciiami ne préparée au stade précédent, et à la suspension on ajoute 5 moles d * i so bu ty lamine . 



   On fait bouillir au reflux pendant 8   heures.et   on concentre ensuite sous vide jusqu'à   1' élimination   du solvant. 



  On reprend le résidu par un litre d'eau contenant environ 2 moles d'acide chlorhyorique; la solution doit être acide au rouge   Cono .   



   On corrige le pH aux environ de 6 avec de la soude caustique, on   décolore  ,Il. ch rbon et on filtre.   Quand   on 
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 alcalinise le ïiltrrtt IW8C un alcali caustique, la N9 ,f'-bïs isobutyla1!ÜmacÚ;:,-l-Q:!:.tho-r.:.húeylè.r..eéd,,!!'ino précipite en to- t- :1i t . Carme un LI--., ait, le rendement est f>:r';;. ti quen:'8 nt ase 100;. Quana on cristallise le produit par un :c:;::'l::u1<.:e à parties Ef:""l[ d'ther étitylique et d'éther de p tro2e, il fond à 80-82 c 
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 2.:;;-::¯J1E> II Préparation cl-s 1-t. 'i;,.;-tis-¯c,uyl:xrrir;.cLty2-ortho- phF nylÈr¯ec.iar.ir . 



  1er stade : pre#-."'i.r¯ Cle 1. ,T,T-âi-e'r.'cr:.céty.-oitho- ph r¯r1 nec;i :.:i ne . 



  On ais seut L.eux m;:.les u'ur,tho-ph.;1,ylèneui:m::ir.8 dans 2 litres ue cfl:wiorr: .,t on ...j-,tc3 on a...;it.nt 2:. moles de chlorure ce chlorcdyl ze ,su.i d. r;..; 0> litres ae chloro- f'or'r;;<. Je CÎtl.Gl'i;r. Tï.;.tr.i u.'ol'1..1d-l-'lHn:.'.lèn(>;.ÜLrnine et 1- jljyrTy- bi:-chloractJ1--oi.t.o-.hFwyl:r..:::: iJ.;  .r¯:'ciyir.<::.t 3imu.l tané- 17.C nt. 

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   On recueille le précipité mixte et on le lave avec un litre d'eau afin de faire passer en solution le chlorhy- drate   d'ortho-phénylènediamine.   rendement, à ce stade, est de 70% du rendement théorique.!, 
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 Sème stade : préparation de la. N, N' -bi -iso butylaminoac é ty1-   ortho-phénylènediamine.

Claims

On procède maintenant pas à pas, comme indiqué au 2ème stade de l'exemple 1 en tepant compte,bien entendus des considérations déjà exposées RESUME. EMI5.2

1.- Procédé de préparation d-lanesthésiants locaux dérivés de l'ortho-phénylènediamine, caractérisé par le fait qu'il comprend les opérations suivantes : on remplace un atome d'hydrogène de chacun des deux groupes aminé en position ortho par un groupe acyle de formule générale EMI5.3 MI-Cn-H2n-CO- dans lequel g?1 représente un atome d'halogène, n vaut de 2 à 5 et la chaîne d'atomes de carbone peut être normale ou ramifiée; ensuite, on remplace l'halogène M1 dans la molécule du composé obtenu, par un groupe aminé primaire ou secondaire.

2.- procédé suivant 1 d'après lequel on prépare EMI5.4 la N,Nh-bis-chloracétyl-ortho-phénylènediamine en faisant réagir l'ortho-phénylènediamine sur un composé qui contient un radical chloracétyle, en présence d'une solution tampon, puis on fait réagir l'intermédiaire obtenu sur l'isobutylami- ne.

3. - Procéda suivant 1 d'après lequel on prépare EMI5.5 une solution d' ortho-ph0 nylène alumine et on ici fait réagir sur le chlorure de chloracéthle en présence d'acétate de sodium trihyaraté, on recueille le précipité et on le suspend dans un dispersant liquide, puis, à la suspension ainsi ob,te- <Desc/Clms Page number 6> nue, on ajoute de l'isobutylamine et on fait bouillir le tout au reflux pendant 8 heures environ, et ensuite on élimine le dispersant liquide par évaporation sous vide, on reprend le résidu par l'eau acidulée jusqu'à ce que la réaction soit acide au rouge Congo., on ramène le pH à 6 environ avec un alcali fort, on décolore à l'aide d'un adsorbant, on filtre, EMI6.1 et on laisse la N,

N'-bis-isobutylaminoacéty1-ortho-phénylène- diamine se précipiter hors du filtrat.

4. - Procédé suivant 1, d'après lequel on fait réa- gir, en solution, l'ortho-phénylènediamine sur le chlorure de chloracétyle et on provoque la précipitation simultanée EMI6.2 du chlorhydrate d'o'tho-phénylènediamine de la N.N'-bis- chloracétyl-ortho-pliénylènediamine, après quoi on lave abon- damment le précipité pour éliminer le chlorhydrate d'ortho- phénylènedia.1!Jine" puis on suspend la N.11\Tl-bisuchloracëtyl- ortho-phénylèr¯eci:m.neâans un dispersant liquide, et, à la. suspension, on ajoute de l'isobutylamine;

on fait bouillir le tout au reflux pendant 8 heures environ, on élimine le dispersant liquide par évaporation sous viae, on reprend le résidu par l'eau jusqu'à ce que la réaction soit acide au rouge Congo, on ramène le pH à 6 environ à l'aide d'un alcali fort, on accolore avec un aasorbant, on filtre, et EMI6.3 du filtrat on précipite lu 1,T,lTI-bis-isobutylamino--zcétyl- ortho-phénylènediamine.