BE531677A - - Google Patents

Description

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  La présente invention concerne la préparation de l-R-3=ORl =6oxo-ls6-dihydropyndazines dans lesquelles R représente le reste d'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique au plus binucléaire, et Rl un reste alaoyle inférieur, et qui présentent au moins à l'une des positions 4 et 5 9 un atome d9halogèeo Le reste aromatique peut aussi porter des substituants9 tels que des groupes hydroxy ou aminogènes libres ou   substitués,   ou bien des 
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 atomes d9halogène Le reste d'un hydrocarbure aliphatique est, en partiaulier, un reste alcoyle inférieur, tel qu'un reste méthyle ou éthyle, ou un reste hydrcxy+alooyle inférieur, tel qu'un reste P -hydroxy4thyle. Un rest aro.tique est, en particulier, un reste phényle. Les atomes d'halogène sont,de préférenoele chlore ou le brome. 



   L'invention concerne surtout la préparation de   6-oxo-l,6-dihy-   dro-pyridazines du genre indiqué qui présentent au moins à l'une des positions 4 et 5 un atome d'halogène,et qui ne sont le cas échéant pas substi- 
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 tués dans l'autre de ces positions, en particulier de la 1-méthyl-3-méthoxy- 4g5mdiohlormoxo196=dihydrompyridazine de la 1= thyl-3 -méthoxy-4 5 -dibroma-6-oxa-196-dihydro-pyridazineg ainsi que de la 1-phényl-3-n±thoxy-4ahioro-6-oxo-is6-dihydroçyridazineo 
Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés;

   c'est ainsi que les composésde ce'genre   présentant   un reste aromatique en position 
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 1 ont un efft antivonvulsif tandis que oeut qui sont substitués en posi- tion 1 par un reste aliphatiquepossèdent une action antiparasitaire,en 
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 particulier une action a.i.bio.ideo Ces composés peuvent être utilisés comme nkldieaoentxo Ils peuvent en outre être employés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. 



  Les 6-oxo-ls6-dihydro-pyrLdazines définies ci-dessus sont obtenues en transformant le groupe hydroxy en groupe -OR., dans des li, 3 hydrom xy-6-oxo-ly6-dihydro-pyridazines portant un atome d'Halogène au moins à l' une de srposi tiens 4 et 5 9 ou en transformant des 6-oxo-l,6-dihydropyri dazi- nesqui portent au moins à l'une des positions 4 et 5 un atome d'halogène et qui présentent un groupe OH en position 3 et ne sont pas substituées en 
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 poxigy 19 en iéE-3-oR -6-oxo-1,6-dihydro-pyndazinex par traitement avec des agents permettant d'introduire un reste alcoyle inférieur,

   ou bien en halogénant au moins à l'une des positions 4 et 5 des 1 R 30R oxo196m dihydro-pyridazines ne présentant pas d'atome d'halogène à chacune de ces positions 4 et 5 et qui ne portent pas de substituant à l'une au moins de ces positionso 
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 On peut donc faire réagir des 3-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-pyn- dazines appropriées, non substituées en positions 1 ou substituées par R, 
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 sur des esters réactifs d'alcanole inférieurs, en particulier sur ceux d' acidesinorganiques ou organiquesforts,surtout de   l'acide   sulfurique,ou bien sur des   diazoalcaneso   L'halogénation en position 4 et/ou 5 est   effec-   tuée suivant les méthodes usuelleso 
Ces réactions sont effectuées en présence ou en l'absence d' agents de dilution   et/ou   de condensation,

   à l'air libre ou en vase clos, sous pression, à froid ou à   chaudo   
Comme substances de départ, on utilise de préférence celles conduisant aux composés qui ont été caractérisés ci-dessus comme étant par- 
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 ticu1ièrent précieux   @   Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes en elles-mêmes oonnueso 
L'invention embrasse également   tbutes   les variantes du procédé suivant lesquelles on part d'un oomposé pouvant être obtenu à l'état de produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis effectue les stades   manquants   dudit   procédéo   
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux,

   les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus 

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 défini
L'invention est décrite plus en détail dans   le$ exemples   non limitatifs qui suivante Entre chaque partie en poids et chaque partie envolume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre-cube,, Les températuressont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1
Dans 120 parties en volume de méthanol, on dissout 1,15 partie en poids de sodium. A cette solution,on aj oute 11,1 parties en poids de 1- 
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 phényl=3 hydroxy-4-chloro=6.-oxo ?16-dibydropyri dazine et 5.,3 parties en volume de sulfate de di#thyleo Onfàit bouillir la solution réactionnelle 1 heure à reflux.

   Après refroidissement, en évapore sous vide jusqu'à des- 
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 s1oationl reprend le résidu dans de l'éther et lave la solution étherée avec une solution normale d'hydroxyde de sodium, la sèche et l'évaporeo On recristallise le résidu dans de l'éther   isopropylique.   On obtient ainsi 
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 92 parties en poids de 1-phényl-3-n±thoxy-4-chloro-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyri- dazine de   formule   :

   
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 dun point de fusion de 115 à 116 . 
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 La  phtnwl 3 hydroxy4-ohlorooxol,6mdihydropyri dazine utilisée comme substance de départ est obtenue   connue   suito
On fait bouillir pendant trois heures à reflux 400 parties en 
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 poids danhydride de l'acide chloromaléique avec 311-parties en volume de phénylhydrazine et 2200 parties en volume d'acide acétique glaciale Après   avir   laissé reposer pendant 15 heures,à   20 ,   on sépare le précipité par filtration et le lave avec de l'acide acétique   glacial.   On le purifie en le dissolvant dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, en filtrant et en faisant précipiter avec de l'acide   chlorhydrique   dilué, puis le   cris-   
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 tallise dans de l'acide acétique glacial.

   La lphényl 3 mhydroxya.mohlorom 6-oxo-l,6-dihydro-pyridazine que l'on obtient ainsi fond en se décomposant à 270 . 



    Exemple 2   
Dans 100 parties en volume de méthanol, on agite à 40 ,  Il,1   
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 parties en poids de 1-phényl-3-hydroxy-5-ehloro-pyridazone-(6) avec 5,3 parties en volume de sulfate de diméthyle et ajoute au tout, goutte à goutte,, une solution de 1,15 partie en poids de sodium dans 50 parties en volume de méthanol.   Lorsque   l'addition est   terminée,   on fait bouillir à reflux pendant une heureo Après avoir éliminé le méthanol par distillation sous vide, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et lave la solution dans le chlorure de méthylène avec une solution binormale de carbonate de sodium pour éliminer la matière de départ qui n'a pas été   transfor-   mée.

   Après   avir   éliminé le chlorure de méthylène par distillation, on dissout le résidu dans de l'éther isopropylique chaud et filtre à chaud la solution avec du noir animal. On laisse refroidir, sépare par filtration pour éliminer ce qui n'est pas dessous et concentre le filtrat à un tiers de son volumePar frottement sur la paroi du récipient en verre, il cris- 
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 tallise la l=phényl-3=-méthoxy-5-'ohloro-pyridaz6ne-(6) de formule g 

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 Après une nouvelle cristallisation dans de l'éther isopropyliqueg les prismes incolores obtenus fondent à 83 à 84 . 
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  E:x:emole 3 On chauffe pendant 8 heures, à ll+5150 a 22,7 parties en poids d9ol =ohloro t 9mnaléirayl hydx azine et 45 y4 parties en volume de sulfate de diméthyleo Après refroidissement9 on ajoute 68 parties en volume d'eau et chauffe 30 minutes à 60Oo On filtre la solution aqueuse, ajoute .5 e.

   par- ties en poids de carbonate de potassium et extrait au   chloroformée   On sèche ' 
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 la solution chloroformique et l'éV11Poreo On fait bouillir le résidu pendant 15 minutes avec de l'éther, sépare l'insoluble par filtration et évapore le filtrato On reprend le résidu dans l'éther de pétrole, sépare l'insoluble par filtration et concentre la solution dans l'éther de pétrole jusqu'à 
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 ox i,a1'a113.sationa On obtient ainsi la l-méthyl-3"<éthoxy-4-chloro-6-oxo-ly6dihydro-pyridazine de formule s 
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 d'un   pbint   de fusion de 85 à 87 . 
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 L p at -cl1loro=N 9N 9mmaléirayl hydrazine utilisée oomme sub st an ob.

   de départ est obtenue comme suit
Dans   500   parties en volume d'eau chaude, on met en suspension 
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 1,3 parties en poids de sulfate d'hydrazine et 133 parties en poids d'anhydride de l'acide monochiqomaléiqueo On fait bouillir le mélange . reflux pendant trois heures,, après refroidissement, on essore le produit précipité, le lave bien à l'eau et le sèche â 100o L.9<1-chloro-N -maléinyl-hydrazne fond à 252-2:

  53" en se décomposante Exemple 4 
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 On chauffe pendant 8 heures, à 145-150'P, 30 parties en poids d" ot a gdi,bromot glsT 9malc.nylmhydrazine avec 120 parties en volume de sul- fate de diméthyle et isole le produit   réactionnel   d'une menière analogue à celle décrite dans   'l'exemple   3.Après évaporation du chloroforme,on fait bouillir le résidu avec de l'éther et concentre la solution étherée jusqu'à 
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 ce que la cristallisation commencéo On obtient ainsi la 1 mthyl 3 thofm 4 y  dib oob oxo l s6clihydro pyri dazine de formule - 
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 d'un point de fusion de 131 à 132 . 
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  L pC, CL 1 -dibromo-maléinyl-hydrazi-ae est obtenue en faisant. bouillir pendant trois heures 27 94 parties en poids d'acide dibromonalé1qle et 14 parties en poids de sulfate d'hydrazine dans 150 parties en volume d'eau. Ce produit n'a pas un point de fusion caractéristique,, mais se décompose au-dessus de   2000   en se colorant en noiro 
Exemple 5 
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 On dissout à chaud 40 parties en poids d', 9 0'  diohloromalé. nyl-hydrazine dans 160 parties en poids de sulfate de   diméthyle  puis chauffe ensuite le tout pendant 5 heures à 150 . On isole le produit réactionnel d'une manière analogue à celle décrite dans   l'exemple   3.

   Après évaporation du chloroforme) on fait bouillir le résidu avec de l'éther, concentre la solution étherée et ajoute de l'éther de pétrole; il cristallise la 1-méthyl- 
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 ,3 mméthopP-a.,5 mdichl.o oâoxoml y6clihydro pyri dazine de fornules 
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 Elle fond à 127 à   13000   
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 L et 90l'=dichloro=m.a.léinyl-hydrazine est obitenue en faisant bouillir pendant 5 heures   167   parties en poids d'anhydride de l'acide di-   chloromaléique   et   130   parties en poids de sulfate d'hydrazine   dans''1500   parties en volume d'eau. Ce produit fond à   250-252    en se   décomposent.   



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. Procédé de préparation de dihydropyridazines, caractérisé EMI4.6 par le fait que dans des l=3=hydroxy-=6xo=1,6-dihydro-pyridazines por- tant un atome d'halogène au moins à l'une des positions 4 et 5,on trans- EMI4.7 forme le groupe hydroxy en groupe -ORg ou qu'on transforme des 6-oxo6- dihydropyridazines qui portent au moins à l'une des positions 4 et 5 un atome d'halogène et qui présentent un groupe OH en position 3 et ne sont EMI4.8 pas substituées en position l, en 1 R 3 R oxo l,bmdihydro pyri dazine s , par traitement avec des agents permettant a'introduire un reste alcoyle inférieur, ou que l'on halogè- au moins à l'une des positions 4 et 5, des R 3-0R moxo6dïhydro pyridazines ne présentant pas d'atome d'halogène â chacune de ces positions', wt'5 et.na.t>orta:trt-pas'aer tnab:

   t". à.-2fit.-e- au mini' de 6es positions, R représentent -le reste d'un hydrocarbure aromat.que au* plus binUc.',éaire5, ou le'reste d'un hydrocarbure alipha- tique,et Rl représentant un reste alcoyle inférieur. a) On emploie comme substances de départ des composés permettant d'obtenir des composés 'Se formile.

   EMI4.9 dans laquelle R représente un reste phényle ne portant de préférence pas EMI4.10 de substituants ou un reste alcoyle inférieur ou un restebhydroxyalaoyle inférieur, R un reste alcoyle inférieur et au moins l'un des deux restes R2 et R représente un atone qhalogène et l'autre représente le cas éché- <Desc/Clms Page number 5> ant de l'hydrogèneo b) On emploie comme substances de départ des composés permettant EMI5.1 d'obtenir la 1=phérayl 3 'Y4.l.oro6moxo=l,6mdihydropyri dazine c) On emploie comme substances de départ des composés permettant d'obtenir la lthyl 3mméthoxy4g5mdioh7.orom6o196 ' ïdazireo d) On emploie comme substances de départ des composés permettant d'obtenir la lmméthyl 3mt4y5d.bromo 6moxo1,6dihydropyrida zineo 2 A titre de produits industriels nouveaux :

   e) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini pous 1) f) Les nouveaux composés décrits dans les exempleso EMI5.2 g) Les l-R=3=OR &moxo1 6dihydrapßri daziue dans lesquelles R représente le reste d'un Hydrocarbure aromatique, au plus binualèaireg ou le reste d'un ydrocax bure aliphatique, et R un reste alcoyle inférieur et qui présentent au moins dans 1-'une des positions 4 et 5 un atome d'halo- gèneo h) Les composés de fornule :

   EMI5.3 dans laquelle R représente un reste phényle ne portant de préférence pas de substituants ou un reste alcoyle ou hydroxy-alcoyle inférieur, R1 un EMI5.4 reste alcoyle inférieur;, l'un au moins des deux restes et fl représentant un halogène l'autre représentant le cas échéant de l'hyorogènëo $ ) La iÇphényl-3-n±thoxy*4-ahloro-6-oxo-1,6-dihydropyridazineo j ) La lméthyl 3arthoxy+y5mdibx omoboooml96dihydrp pyx ida zineo k) La l-mS thyl-3 =mS thoxy=4 Ô-dichloro-6-oxo-dihydropyri dazineo