BE554750A - - Google Patents
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Description
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La présente invention se rappprte à la production de préparations pharmaceutiques et elle concerne plus particulièrement la production de matières, par exemple d'agents immunisants contenant des antigènes par exemple des vaccins et des toxoides, par un procédé comprenant une opération de séchage par congélation.
On sait que la bêta-propiolactone et les N-acyléthylène-imines, par exemple la N-acétyléthylèneimine, injectées à des rats, sont des agents cancérigènes On sait également que la bêta-propiolactone est utile comme agent inactivant contre des micro-organismes infectieux, des virus ou des toxines, détruisant ainsi les propriétés infectieuses ou les propriétés toxiques tandis qu'elle conserve les propriétés antigènes et conduit ainsi à la formation de matières par exemple des agents immunisants, contenant des antigènes 9 par exemple des vaccins et de toxoides.
On a découvert à présent que les propriétés toxiques aiguës ou chroniques de ces matières par exemple des agents immunisants;, oontenant des antigènes peuvent être supprimées par l'élimination de tout résidu d'agent* inactivant cancérigène, par un procédé comprenant une opération de séchage par congélationo En outre la préparation de vaccin séchée contenant des antigènes ainsi obtenue est stable à l'entreposage et conserve ses propriétés antigènes lorsqu'elle est reconstituée par l'addition d'eau distillée ou de solution saline aqueuse stérilet.
Suivant la présente invention, un procédé de fabrication de matières contenant des antigènes, obtenues par l'utilisation d'un agent inactivant cancérigène défini ci-après;, comprend l'opération de séchage par congélation dans le but d'éliminer tout excès non utilisé de cet agent inactivant cancérigène.
Ces matières par exemple les agents immunisants, contenant des antigènes, utilises comme matières premières;) peuvent être obtenues à partir de micro-organismes infectieux, par exemple à partir de virus, par exemple à partir de virus de l'encéphalomyélite équine (souche de New Jersey) ou du virus Lansing de la poliomyélite (adapté.aux souris), de rickettsies, de bactéries ou de toxines par le procédé décrit dans le brevet de même date de la Demanderesse intitulé "Production de préparations pharmaceutiques".
Ainsi, ces matières de départ peuvent être obtenues en utilisant une suspension à 20 % poids/volume d'un mélange de micro#organismes infectieux et de tissu animal en solution saline, aqueuse stérile avant le traitement de centrifugation. L'agent inactivant cancérigène par exemple la bêta-propiolactone ou la N-acétyléthylèneimine, peut être utilisé sous forme d'une solution dans l'eau distillée stérile et sa concentration est comprise, de préférence, entre les limites d'environ 0005 % volume/volume et d'environ L% volume/volume, sur la base du volume combiné de suspensions aqueuse du micro-organisme;, ou de ses antigènes, et de solution de l'agent inactivant.
Ladite matière contenant des. antigènes, utilisée comme matière de départ;, peut contenir des ingrédients inactifs connus pour convenir dans la production de vaccins;) par exemple des sucres et, par exemple, le saccharose.
Il est à remarquer que l'expression "un agent inactivant cancérigène" utilisé dans le présent mémoire n'inclut;, pour exécuter le procédé suivant l'invention;, l'utilisation que de bêta-propiolactone ou de composés de la formule @ CH2 R-CO-N Ch2 où R représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyleo Les com-
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posés préférés sont la bêta-propiolactone et la N-acétyléthylèneimine,
Comme on l'a indiqué ci-dessus, l'opération de séchage par congélation de la présente invention est effectuée après l'inactivation des microorganismes infectieux ou des toxines par l'agent inactivant cancérigène défini ci-dessus.
N'importe quelle opération appropriée de séchage par congélation connue peut convenir, et par exemple les matières., par exemple les agents immunisants, contenant des antigènes peuvent être congelées d'abord et puis séchées à basse température appropriée et sous basse pression appropriée, celle-ci étant comprise, par exemple, entre environ 0,01 mm et environ 0,000 1 mm en une période de plusieurs heures, par exemple environ 24 heures.La matière séchée contenant des antigènes ainsi obtenue peut être alors scellée sous vide et entreposée jusqu'au moment de son utilisation à une température d'environ 0-2 C
La matière séchée, par exemple les agents immunisants, contenant des antigènes ainsi obtenue ne possède plus aucune propriété toxique aiguë ou chronique.
Elle est également stable au stockage et conserve ses proprié- tés antigènes. Elle peut être reconstituée pour l'utilisation par l'addition d'eau distillée stérile ou de solution saline aqueuse stérile et les préparations stériles ainsi obtenues possèdent une puissance antigène élevée et sont intéressantes pour l'injection sous forme de vaccins aux animaux et à l'homme.
L'invention est illustrée, mais non limitée, par l'exemple suivant dans lequel les parties sont en poids.
EXEMPLE 1
On mélange 4 parties de matière stérile contenant des antigènes avec 1 partie d'une solution de saccharose aqueuse stérile à 5 % poids/poids et on divise le mélange ainsi obtenu en petites portions qu'on place dans des am- poizleso On réduit la dimension, du col des ampoules jusqu'à l'obtention d'un capillaire approprié et on refroidit ensuite les ampoules, en une heure en utilisant du bioxyde de carbone solide comme réfrigérant de telle sorte que la préparation de vaccin prend dans l'ampoule, en se congelant, la forme de coin.
On refroidit 'ensuite chaque ampoule dans un réfrigérant constitué par un mélange de bioxyde de carbone solide et de bêta-méthoxyéthanol et, en même temps, on réduit la pression régnant dans l'ampoule en reliant l'ampoule à une pompe rotative à vide poussé ayant un déplacement de 75 litres par minute et fonctionnant à une pression de 0,001 mm de mercure par un récipient de condensation à une température comprise entre environ -50 C et environ -100 C Après 24 heures, les ampoules sont scellées sous vide et entreposées à une température de 2 C
Pour l'utilisation, on ouvre l'ampoule, on reconstitue son contenu par l'additionde la quantité requise d'eau distillée stérile et on obtient une préparation de vaccin contenant des antigènes, exempte de propriétés toxiques et propre à l'injection aux animaux et à l'homme.
La matière stérile contenant des antigènes utilisée comme matière de départ peut être obtenue par un des procédés suivants (i) On broie de la cervelle de baye infectée de virus de l'encéphalo-myélite équine (souche de New Jersey) avec du sable stérile dans des conditions stériles et on en forme ensuite une suspension à 20 % poids/volu- me par l'addition d'une solution aqueuse stérile de chlorure de sodium à 0,85 % poids/volume. On centrifuge la suspension à 20 % poids/volume ainsi obtenue pendant 15 minutes à 4.000 tours par minute et on sépare soigneusement le liquide surnageant.
On centrifuge le liquide ainsi obtenu pendant 5 minutes encore à 4.000 tours par minute et on:sépare soigneusement ensuite le liquide surnageant.On mélange ce liquide surnageant avec un volume égal
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d'une solution stérile à 2 % volume/volume de N-aoétyléthylèneimine dans de l'eau distillée refroidie et on maintient le mélange ainsi obtenu à environ l8-22 C pendant 90 minutes en agitant modérément de temps à autre. On inocule par voie intracérabrale un échantillon de cette préparation à 12 souris (0,03 cm3 par- souris) et la survie de toutes les souris en bon état de santé est indicative de l'absence de virus vivant.
(ii) On reprend le procédé décrit dans le paragraphe (i), excepté qu'on remplace la sultion stérile à 2 % volume/volume de N-acétyléthylèneimine par un volume égal d'une solution stérile à 092 % volume/volume de bêtapropiolactone dans l'eau distillée et on maintient le mélange à environ 37 C pendant 2 heureso (iii) On reprend le procédé décrit dans le paragraphe (i) ci-dessus, excepté qu'on remplace la cervelle de cobaye infectée par le virus de l'encé- phalo-myélite équine (souche de New-Jersey) par de la cervelle et de la moelle épinière de souris infectées par le virus Lansing de la poliomyélite (adap-
EMI3.2
té aux souris) et on maintient le nélange avec la l'N-acétyléthylëneimine pendant deux heures à environ 18-2200, (iv)
On reprend le procédé décrit dans le paragraphe (iii), excepté qu'on remplace la solution stérile à 2 % volume/volume de 1JNr=aéétyléthylèneimine par un volume égal d'une solution stérile à 092 % volume/volume de bêta-propiolactone dans l'eau distillée et on maintient le mélange pendant 2 heures à environ 37 Co (v) On reprend le procédé décrit dans le paragraphe (i) ci-dessus, excepté qu'on remplace la solution stérile à 2 % volume/volume de N-acétyl-
EMI3.3
éthylèneimine par un volume égal de solution stérile à 095 % volume/volume de N-acétyléthylèneimine dans l'eau distillée et on maintient le mélange pendant 3 heures à l8-22 Co (vi) On reprend le procédé décrit dans le paragraphe (i) ci-dessus,
excepté qu'on remplace la solution stérile à 2 % volume/volume de N-
EMI3.4
acétyléthylèneimine par une volume égal de solution stérile à 025 % volume/ volume de Naoé:;hyia:mm.e danrs'l'-a.r'i..éé:éttnmaintient le mélange à 37 C pendant 3 heures.
(vii) On reprend le procédé décrit dans le paragraphe (i) ci-dessus,
EMI3.5
excepté qu'on remplace la solution stérile à 2 % volume/volume de Nacétr2V éthylèneimine par un volume égal d'une solution stérile à O91 volume/volume de N#acétyléthylèneiminè dans l'eau distillée et on maintient le mélange pendant 4 heures à 37 Co .
(viii) On reprend le procédé décrit dans le paragraphe (iii) ci-dessus, excepté qu'on remplace la solution stérile à 2 % volume/volume
EMI3.6
de l'Nr-a6étyléthylèneimine par un volume égal de solution stérile à 0,5 %? 0,25 9 0,1 fo9 0905 % ou 0,025 l9 volume/volume, de !'IT,.â6êtyléthylèneimine dans l'eau distillée et on maintient le mélange résultant à 18-22 C pendant 6 heures, à 37 C pendant 4 heures, à 37 C pendant 4 heures, à 37 C pendant 12 heures ou à 37 C pendant 12 heures, respectivement.
EMI3.7
(ix) On centrifuge une culture de Staphrlococcus albus pleinement pleinement développées initialement isolée de peau humaine. On ?ed': en sus- pension les cellules bactériennes dans une solution aqueuse de chlorure de sodium stérile à 0,85% poids/volume, on les centrifuge et on les remet en suspension dans une nouvelle solution stérile aqueuse à 0,85% poids/volume de chlorure de sodium pour obtenir une suspension de cellules d'une densité optique de 1,6, la détermination étant faite en examinant un échantillon dans une cellule spectrophotométrique à 1 cm en utilisant de la lumière d'une longueur d'onde de 5.800 # A 4 parties de la suspension de cellules ainsi obtenue', on ajoute 1 partie d'une,
solution à 1% volume/volume de N-
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acétyléthylèneimine dans de l'eau distillée refroidie et on maintient le mélange résultant à 37 C pendant 24 heures en agitant modérément de temps à autreoOn introduit un échantillon de la préparation ainsi obtenue dans,un milieu bactérien nutritif et la non croissance indique l'absence de bactéries vivantes.
Claims (1)
- REVEND ICAT IONS 1.- Procédé de fabrication de matières contenant des antigènes,* obtenues par l'utilisation d'un agent inactivant cancérigène, défini ci-dessus, caractérisé par l'opération de séchage par congélation dans le but d'éliminer tout excès non utilisé de cet agent inactivant cancérigèneo 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent inactivant est la bêta-propiolaotone ou la N-acétyl-éthylèbneimine.3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les matières, par exemple les agents immunisants, contenant des antigènes, utilisées comme matières de départ sont obtenues à partir de micro-organismes infectieux, par exemple de virus, par exemple de'virus de l'encéphalomyélite équine (souche de New Jersey) ou de virus Lansing de la poliomyélite -adapté aux souris), de rickettsies, de bactéries ou de toxines.4.- Procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les matières,par exemple les agents immunisants, contenant des antigènes utilisées comme matières de départ, sont obtenues à partir d'une suspension à 20 % poids/volume d'un mélange de micro-organismes infectieux et de tissu animal en solution aqueuse saline stérile.5o- Procédé suivant les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent inactivant est utilisé sous forme d'une solution dans de l'eau distillée stérile et la concentration de cet agent est comprise entre les limites d'envrion 0,005 % volume/volume et -d'environ 1% volume/volume, sur la base du volume combiné de suspension aqueuse du micro-organisme ou de ses antigènes, et de solution de l'agent inactivant 6.- Procédé suivant les revendications-1 à 5, caractérisé en ce que les matières par exemple les agents immunisants contenant des antigènes sont d'abord congelées et puis séchées à une basse température appropriée et sous une basse pression appropriée, celle-ci étant comprisepar exempleentre environ 0,01 mm et environ 0,0001 mm pendant une période de plusieurs heures, par exemple 24 heures 7.- Procédé suivant les revendications 1 à 6,caractérisé en 'ce que la matière séchée contenant des antigènes est scellée'sous vide et entreposée à une température denviron 0-2 Co 8.- Procédé de fabrication de matières contenant des antigènes, en particulier comme décrit ci-dessus avec référence spéciale à l'exemple ci- té.9.- Matière contenant des antigènes, obtenue par le procédé suivant les revendications 1 à 7, en particulier comme décrit ci-dessus et avec référence spéciale à l'exemple cité.
Publications (1)
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