BE557293A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne;de nouveaux dérivés de l'acide mucique et leur procédé de préparation.. 



   La demanderesse a trouvé que l'on obtenait des composés doués d'une action anti-phlogistique marquée      en faisant réagir, en présence d'un agent liant les acides, une molécule de dichlorure ou de dibromure de l'acide tétra- acétyl-mucique avec deux molécules d'un ester mono-alcoylique ou   di-alcoylique   d'un acide   amino-monocarboxylique   ou amino- dicarboxylique aliphatique à groupe aminé primaire ou secon-.

   daire, en particulier d'un acide Ó-amino--alcane-carboxylique 

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 ou d'un autre acide aminé constituant''des protéines, 
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 pour former un ester dialooyiiqued'ùn acide tétra-acétyl- mucyl-id,Ti'-bis-ainino-monocarboxylique ou un ester tétra- alcoylique d'un acide tétra-acéty.-mucy7.-N,N'-bis-amino dicarboxylique, 
On arrive également aux mêmes composés en faisant agir le chlorure d'acétyle ou le bromure'd'acétyle 
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 sur un ester di-alcqylique ou tétra-alcoyiique respectivement d'un acide mucyl-i,î,N"-bis-amino-1/onoàarboxyiique ou mucyl- N,N'-bis-amino-dicaxboxyliqûe en présence d'une base organique tertiaire et le cas échéant d'un diluant orga- nique inerte. 



   Pour effectuer cette réaction, on ajoute   par¯.   exemple progressivement et à basse température l'halogé- 
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 nure d'acétyle à l'ester di.-alcoyl3.que ou .tétra-a2coy2i- que de l'acide mucyl-N ,])T' -bis-amino-mol1ocarboxylique ou mucylN,Nt-bis-amino-dicarboxylique dispersé ou dissous dans de la pyridine ou de la triéthylamine et, le cas échéant, dans un solvant organique inerte' comme le chloro- forme puis, cette addition terminée, on élève   peu'à   peu la température pour parfaire la réaction, par exemple jusqu'au point d'ébullition du solvant inerte utilisé. 
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  La réaction entre le diblllorure de l'acide tétra- acétyl-muoique et les esters des amino-acides spécifiés peut être conduite par exemple au sein d'un solvant ou d'un diluant organique inerte, en présence d'une base organique tertiaire comme agent liant les acides. 
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  <f ¯/' A. la place des esters d'amino-acides on peut véealement ajouterau mélange de réaction leurs sels d'acides minéraux et mettre les esters en liberté par un excès de 

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 l'agent de fixation des acides. Comme esters diacides aminés sont à considérer par exemple- les esters alcoyli- ques, en particulier méthyliques et éthyliques, du glycocolle, de la sarcosine, de l'alanine, de l'acide Ó- amino-butyrique. de la valine, de la norvaline, de la leucine, de la norleucine et de la méthionine, ainsi que les esters dialcoyliques, en particulier diéthyliques, de l'acide aspartique et de l'acide   glutamique.   



   Le dichlorure de tétra-acétyl-mucyle peut être obtenu à partir de l'acide tétra-acétyl-mucique (Skraup, M. 14, 488). par exemple   à   l'aide de   pentachloruré   de phosphore (Diels,   Loflund,   B.47, 2352 (1914) ou de. chlorure de   thionyle   (J.   Huiler,   B. 47, 2655). 



     On   prépare aisément les esters dialcoyliques ou tétra-alcoyliques respectivement des acides mucyl-N,N'-   bis-amino-monoca.rboxyliques   ou   bis-amino-dicarboxyliques   à faire réagir avec un agent   d'acétylation   par réaction d'esters dialcoyliques, par exemple diéthyliques ou di-   méthyliques,   de l'acide mucique, avec les esters des acides amino-carboyxliques correspondants. 



   Les nouveaux composés peuvent être utilises. comme produits intermédiaires pour la préparation de remèdes. Ils ont en outre eux-mêmes une action   pharma-   cologique intéressante. Leur action anti-phlogistique peut être montrée par exemple par la diminution des enflures dans l'oedème de la formaline des pattes du rat. On peut utiliser cette action en thérapeutique pour , le traitement de processus morbides inflammatoires, par exemple de   thrombo-phlébites   ou de maladies   rhumatismales.   



     :Le  exemples suivants illustrent la préparation 

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 des   nouveaux   composés   sans   aucunement limiter l'invention. 



  Dans ces exemples les parties sont des parties en poids, sauf   indications   contraires. 



  EAEXTLE 1 ; 
On'ajoute 14 parties de chlorhydrate d'amino- acétate d'éthyle à 21 parties de dichlorure de l'acide tétra-   acétyl-mucique   en solution dans 500 parties en volume de chloroforme puis on fait couler goutte à'goutte dans le mélange, en agitant et en refroidissant, 22 parties de triéthylamine dans 75 parties en volume de chloroforme, entre 0 et 5 . L'addition goutte à goutte terminée, on agite pendant encore 3 heures à la température ambiante, on lave la solution   chloroformique à     l'acide   chlorhydrique dilué puis avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. 



  Après élimination du solvant par distillation, il reste un résidu que l'on fait recristalliser dans du méthanol- Le   tétra-acétyl-mucyl-N,N'-bis-amino-acétate   de   diéthyle   ansi obtenu fond à 216-218 . 



   On peut de façon analogue, en partant de l'ester diéthylique de l'acide l-glut amique ou de l'acide   1-aspartique,   au de l'ester éthylique de la 1-méthionine, de la sarcosine ou de la 1-alanine, préparer les dérivés de l'acide tétra-acétyl-mucique répondant à la formule 
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   dans   laquelle Ac désigne le reste ncétylique CH3-CO- et 'le symbole R possède la signification indiquée au tableau   suivant :    TABLEAU 
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 Recristallisa- Point de tion dans fusion ... , . 



  HC20CC-CH2-CFT2-CH-COC:;2H5 (.lévogyre) Méthanol 147-148  NH- H5C200C-CIi2-CTi-COOCZHS (lévogyre ) acétate .1q.0-1.1  d'éthyle NH- H5C200C-CH-CII2-CH2-S-CH3 (lévogyre) Acétate 191-192  d'éthyle lOE- H5CZOOC-CH2-I:-CH3 Ethanol 78-79  j H5C20UC-CT3-CH (lévogyre) Ethanol 192-195  im- EXEMPLE 2 ; 
On recouvre 13,3 parties'd'ester diéthylique de   l'acide   mucique (point de   fusion. 172.-)   avec 13,3 parties d'amino-acétate   d'éthyle   fraichement   distille.   Le mélange   s'échauffe   et il se forme une masse dure, que   l'on   abandonne nenda. ht eu :c j ours tempér ature   @   abri   pondant   deux jours à la température ambiante, à l'abri de l'humidité.

   On triture ensuite le produit et on le lave avec de l'éther afin d'éliminer   l'aminé   en excès, puis on fait re- cristalliser le produit brut (point de fusion 192-197 ) dans 

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 10 fois sa quantité d'eau distillée. Après deux re- cristallisations la substance fond à   205-2060.   



   On refroidit à o   la.suspension   de 3,8 
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 parties du mucyl-I,Id'-bis-amino-acétate de diéthyle ainsi obtenu dans 4 parties en volume de pyridine et 50 parties en volume de chloroforme puis on y fait couler un mélange de 3,3 parties de chlorure d'acétyle et 4 par- ties en volume de chloroforme, à   l'abri   de l'humidité et tout en agitant, de -façon que la température interne reste comprise entre 0 et 10 . On agite le-mélange pendant encore 1 heure à cette température puis on chauffe au reflux' pen-      dant encore 1 heure et demie.

   Après refroidissement on lave   @   la solution   chloroformique   limpide d'abord avec de l'acide chlorhydrique normal puis avec une solution   saturée!de   bi- carbonate de sodium et enfin à l'eau distillée, on la sèche sur du sulfate de calcium et on l'évapore dans le   @   vide. On fait ensuite recristalliser deux fois le résidu sec dans 11 fois sa quantité de méthanol;.l'ester di- 
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 éthylique du tétra-aoétyl-muoyl-N,B''-bis-glyoocolle fond alors à 216-218 .

Claims (1)

1. R E S U M E L'nvention comprend notamment : 1 ) u procédé de préparation denouveaux dérivés de l'aide mucique, procédé selon lequel on fait réagir 1 molécule .le dichlorure ou de dibromure de l'acide tétra-a.cétyl-mucique, en présence d'un agent liant les acides, avec 2 molécules d'un ester mono-alcoylique ou dialcoylique d'un acide amino-mono- EMI7.1 carboxylique ou aruipo-dicarboxylique aliphatique à groupe aminé primaire ou secondaire, pour former un ester dialcoyl idue d'un acide tétra-i.cétyl-rnticyl-N,1,11- bis-a,rnir¯o-monocarboxylique aliphatique 'ou un ester tétra-alcoyliqu.e d'un acide té-Lra-Lncétyl-mucyl-1,*,Nl- bis-amino-dicarboxylique aliphatique.

   2 ) Un mode de mise en oeuvre du procédé spécifié sous 1 , selon lequel on fait agir le chlorure ou le bromure d'acétyle sur un ester dialcoylique ou EMI7.2 , tétra-alcoylique respectiveiuent d'un acide n#ucyl-X,5i'- bis-amino-monocarboxylique ou mucyl-N,Nt-bis-aminb- dicarboxylique aliphatique, en présence d'une base organique tertiaire et le cas échéant d'un diluant organique inerte.

   30) A titre de produits industriels nouveaux les dérivés de l'acide mucique obtenus selon le procédé spécifié sous 1 et 2