BE563330A

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Publication number: BE563330A
Authority: BE

Description


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   La présente invention se rapporte à de nouveaux composés organi- ques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés de cyanacéthydrazide uti- les pour combattre les infestations de vers de la bronchite vermineuse chez les animaux d'élevage, par exemple les bovins, les moutons, les chèvres, les porcs et la volaille. 



   La présente invention procure de nouveaux dérivés de cy anacéthydra- zide de la formule: 
CNCH2CONHNHCOOR où R représenté un radical hydrocarboné, portant facultativement des substi- tuants. 



   Comme significations appropriées de R, on citera, par exemple, les radicaux alkyle, aralkyle et aryle, facultativement substitués, par ex- emple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, amyle, benzyle et phényle. 



   Un composé particulièrement intéressant est le 2-carbéthoxycyana- céthydrazide de la formule ci-dessus où R représente un radical éthyle. 



   Sous un autre aspect, l'invention procure un procédé de prépara- tion de ces nouveaux dérivés de cyanacéthydrazide, procédé dans lequel on fait réagir un dérivé de l'acide   cyanacétique   de formule   CNCH2COX   avec un dérivé de l'acide carbonique de formule YCOOR, où X et Y sont des groupes qui réagissent pour former le groupe hydrazo (-NH-NH-) et où R a la signi- fication qui lui est attribuée plus haut. 



   A titre d'exemples de réalisations appropriées du procédé de la présente invention, on peut mentionner: (a) La réaction d'un dérivé de l'acide   cyanacétique   de formule ci-dessus, où X représente le groupe hydrazino, c'est-à-dire le cyanacéthydrazide., qui peut facultativement être engendré in situ, avec un dérivé de l'acide carbo- nique de formule ci-dessus, où Y représente un atome d'halogène,. c'est-à-dire un ester halogénoformique, par exemple le choroformiate d'éthyle. 



  (b) La réaction d'un dérivé de l'acide   cyanacétique   de formule ci-dessus, où X représente un atome d'halogène, c'est-à-dire un halogénure de cyanacétyle par exemple le chlorure de cyanacéthle, avec un dérivé de l'acide carbonique de formule ci-dessus, où Y représente le groupe hydrazino, c'est-à-dire un dérivé de la carboxyhydrazine, par exemple, la   carbéthoxyhydrazine.   



  (c) La réaction, de préférence par chauffage sous vide, d'un dérivé de l'acide   cyanacétique   de formule ci-dessus, où X représente le groupe -OR, où R a la signification qui lui est attribuée plus haut,   c'est-à-dire   un ester cyana-   cétique,   par exemple le cyanacétate d'éthyle, avec un dérivé de l'acide car- bonique de formule ci-dessus, où Y représente le groupe hydrazino, c'est-à- dire un dérivé de la carboxyhydrazine, par exemple la carbéthoxyhydrazine. 



  (d) La réaction d'un dérivé de l'acide cyanacétique de formule ci-dessus, où X représente le groupe azido, c'est-à-dire le cyanacétazide, avec un dérivé de l'acide carbonique de formule ci-dessus, où Y représente le groupe hydra- zino,   c'est-à-dire   un dérivé de la carboxyhydrazine,pen exemple la carbéthocyhy-   drazine, ou e) La réaction d'un dérivé de l'acide cyanacétique de formule ci-dessus, où   X représente le groupe hydroxyle, c'est-à-dire l'acide cyanacétique, avec un dérivé de l'acide carbonique de formule ci-dessus, où Y représente le groupe hydrazino, c'est-à-dire un dérivé de la carboxyhydrazine, par exemple la carbéthoxyhydrazine. 



     Le   procédé de la présente invention peut avantageusement être exécuté en mettant en contact les ingrédients de réaction à une température 

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 appropriée, de préférence dans un milieu liquidée Par exemple, dans le cas où l'on fait réagir le cyanacéthydrazide avec un ester halogénoformique, le procédé peut être avantageusement exécuté en milieu aqueux, facultativement en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple un acétate, hydroxyde, 'carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, tel que l'acétate de sodium, l'hy- droxyde de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodiumo La réaction peut, en variante, être effectuée dans un milieu or- ganique, par exemple dans la pyridine.

   Le cyanacéthydrazide, utilisé comme matière première, peut être engendré in situ par¯la réaction entre l'hydra- zine et le cyanacétate d'éthyle dans un milieu aqueux, par exemple l'eau. 



   La réaction entre un halogénure de   cyanacétyle   et un dérivé de la   carboxyhydrazine   peut être avantageusement effectuée en présence d'éther comme soldant ou diluant. 



   La réaction entre le cyanacétazide et un dérivé de la carboxyhy- drazine peuvent avantageusement être effectuée dans un mélange d'éther et d'eau comme solvant ou diluant. 



   On a découvert que les animaux d'élevage, par exemple les bovins, les moutons, les chèvres, les porcs et la volaille, infestés de vers de la bronchite vermineuse, peuvent être traités en leur injectant des solutions ou des suspensions stériles des nouveaux dérivés de cyanacéthydrazide conte- nant au moins 0,1% en poids des dérivés at/ou en leur administrant par voie buc- cale les nouveaux dérivés de cyanacéthydrazideo 
Sous un autre aspect, l'invention procure des compositions propres à être administrées à des animaux d'élevage, compositions qui comprennent comme ingrédientt actif une quantité non inférieure à   0,01%   en poids d'au moins un des nouveaux dérivés de cyanacéthydrazide répondant à la formule ci-dessus. 



   Parmi les compositions appropriées, on peut citer des préparati- ons pharmaceutiques qui se présentent sous la forme de solutions ou de sus- pensions aqueuses stériles, ou de solutions ou de suspensions non aqueuses stériles des nouveaux dérivés de cyanacéthydrazide pouvant être administrées par injection sous-cutanée ou intramusculaire à des animaux d'élevage infes- tés de vers de la bronchite vermineuseo Ces compositions pharmaceutiques sté- riles injectables comprennent, de préférence, entre environ   1%   et environ 
30% en poids des nouveaux dérivés de cyanacéthydrazide et peuvent facultative- ment contenir d'autres ingrédients injectables d'utilité vétérinaire connue quand ils sont injectés, en solution ou en suspension dans ces compositions. 



   Ces ingrédients sont, par exemple, des agents antibactériens tels que la sulfadimine, et des préparations stables de pénicilline ou des agents anthel- mintiques, tels que le citrate diacide de   1-diéthylcarbamyl-4-méthylpipéra-   zine. Les compositions de la présente invention qui se présentent sous forme de suspensions contiennent leur matière particulaire sous forme très divisée, de préférence en particules dont les dimensions sont sensiblement inférieu- res à 100 microns, et celles présentées sous forme de suspensions   aqueuses   peuvent contenir, si on le désire, de petites quantités des agents habituel- lement utilisés pour faciliter la préparation des suspensions aqueuses et con- server leur efficacité, par exemple,

   des agents de dispersion et des agents   antifloculnts.   Les solutions ou suspensions aqueuses stériles peuvent con- tenir un agent stabilisant, par exemple le métabisulfite de sodium, avanta- geusement en une proportion de 0,05 à 5% en poids de la composition, afin d'éviter ou réduire la coloration des compositions. En variante, ces solu- tions ou suspensions aqueuses peuvent être entreposées en l'absence d'air ou d'oxygène, par exemple en présence d'un gaz inerte tel que l'azote, pour éviter la formation d'une couleur dans les compositions. 

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   Comme exemples de véhicules convenant pour les solutions et les suspensions non aqueuses de l'invention, on citera des véhicules miscibles à l'eau et non toxiques, tels que le propylène glycol et le polyéthylène glycol, et des véhicules immiscibles à l'eau et non toxiques, par exemple des huiles végétales injectables, telles que les huiles d'arachide, d'olive et de coprah. 



   Les compositions pharmaceutiques injectables stériles peuvent également contenir des agents bactériostatiques appropriés tels que l'acé- tate ou le nitrate phényl mercurique, le   chlorocrésol   ou des sels quater- naires à longue chaîne, par exemple le bromure   d'hexadécyltriméthylammonium.   



   La stérilisation des solutions ou suspensions injectables de la présente invention peut être réalisée par des procédés connus, par exemple par une préparation aseptique, une filtration de Seit une irradiation   ou -     l'incorporation aux compositions d'agents stérilisants ; ouencore, dans des   cas approprias,par un traitement thermique. 



   Les compositions de la présente invention comprennent des compo- sitions pharmaceutiques qui se présentent sous forme de poudres stériles contenant les nouveaux dérivés de cyanacéthydrazide et, facultativement, d'autres ingrédients injectables d'utilité vétérinaire connue quand ils sont ainsi injectés et/ou des agents dispersants et des diluants solides i- nertes et qui, mélangés avec de l'eau stérilisée, donnent des solutions ou suspensions   aqueuses   stériles, propres à l'administration parentérale aux animaux d'élevage 
Les compositions de l'invention comprennent aussi des compositi- ons propres à l'administration par voie buccale à des animaux d'élevage et qui, de préférence, contiennent au moins   0,

  01%   en poids des nouveaux dérivés de cyanacéthydrazide et un diluant ou un mélange de diluants non   toniques.   



  Ces compositions peuvent   facultativement contenir   d'autres composés qui sont d'utilité vétérinaire connue quand ils sont administrés par voie buccale, par exemple des agents antibactériens, tels que la sulfa/nimidine et des pré- parations stables de pénicilline, des agents anthelmintiques, par exemple la phénothiazine, l'hexachlorêthane ou la pipérazine et ses dérivés ou sels, par exemple le citrate diacide de 1-diéthyl-carbamyl-4-méthylpipérazine et le dicitrate de tripipérazineo 
Les diluants ou mélanges de diluants non toxiques qui peuvent servir dans les compositions destinées à être administrées par voie buccale sont, par exemple, des diluants liquides tels que l'eau ou le lait, des diluants solides qui peuvent être solubles ou non dans l'eau, par exemple la craie, le kaolin, le talc, l'urée, le lactose,

   le chlorure de solium et le sulfate de sodium, d'autres excipients pharmaceutiques connus et des ali- ments pour animaux. Il.est évident, d'autre part, que les diluants non toxi- ques peuvent contenir de petites quantités d'adjuvants non toxiques qui sont habituellement utilisés dans les préparations pharmaceutiqueso Parmi ces adjuvants, on citera, comme exemples, des agents de dispersion, tels qu'un   prodt   de condensation de phénol-oxyde d'éthylène, par exemple un produit de condendation de   p-orésol   avec environ 8-10 proportions moléculaires d'ox- yde d'éthylène, des produits de condensation du formaldéhyde et des acides naphtalène sulfoniques tels que le   diisopropylnaphtalène   sulfonate de sodium) et des esters gras du   polyglycérol,

     par exemple le ricinoléate de polygly- céryleo D'autres adjuvants sont des agents antiprise, par exemple le phos- phate de calcium, qui   permettent   de préparer des compositions solides s'écou- lant librement, en présence d'agents hyg/roscopiques possibles, par exemple l'urée utilisée comme diluant non   toxique   
Les compositions de l'invention qui seront utilisées pour traiter 

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 par voie buccale des animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite ver- mineuse peuvent se présenter sous des formes physiques très diverses, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses,

   sous forme de poudres et de prémélanges susceptibles d'être ajoutés à la nourriture des animaux sous forme de comprimés ou de capsules et dans des produits   alimen-   taires pour animaux, par exemple des produits alimentaires sous forme de noix ou de granules.On peut mentionner, en particulier, des compositions pulvérulentes des dérivés de cyanacéthydrazide avec des diluants non toxi- ques, qui peuvent être obtenus par un procédé quelconque connu, par exemple en mélangeant et/ou en broyant ensemble les ingrédients de ces compositions en proportions choisies pour obtenir les compositions désirées.

   On peut citer, comme exemples de compositions convenables, celles qui contiennent environ 10% en poids des dérivés de   cyanacéthydrazide   et environ 90% en poids de craie, talc, kaolin, lactose,urée, chlorure de sodium ou sulfate de sodium. 



  Ces compositions pulvérulentes peuvent être avantageusement ajoutées soi à l'état sec, soit en solution ou en suspension dans un milieu aqueux, par exemple l'eau, à un produit alimentaire ou à un mélange alimentaire appro- prié pour animaux. En variante, les compositions peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un milieu aqueux, par exemple l'eau ou le lait, et administrées aux animaux d'élevage sous la forme d'un breuvage. 



   Les matières appropriées qui peuvent servir de nourriture aux animaux sont les matières connues de l'homme du métier, par exemple, des farines alimentaires et des concentrés alimentaires tels que les fleurs d'a- voine, la farine d'orge, la farine de poisson, la farine de lin, la farine d'arachide, des farines mixtes et les fourrages... 



   Les dérivés de cyanacéthydrazide sont de préférence présents dans les compositions alimentaires en une concentration d'au moins   0,01%   en poids. 



   Les dérivés de cyanacéthydrazide et les compositions de ces déri- vés, conformes à la présente invention, peuvent être appliquées directement ou indirctement aux animaux d'élevage, par exemple les bovins, les moutons, les chèvres, les porcs, et la volaille, atteints de bronchite   vermineuseo   
L'invention est illustrée, sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids:   EXEMPLE   1.- 
On ajoute 88 parties de chloroformiate d'éthyle à un mélange agité, à une température au-dessous de 10 C, de 80 parties de cyanacéthydrazide et de 400 parties de pyridine anhydre et on agite ensuite le mélange pendant 30 minutes. On chasse par une distillation par chauffage sous vide l'excès de pyridine et on dissout le résidu sirupeux dans 200 parties d'eau chaude. 



  On refroidit ensuite la solution à 0-5 C et on la filtreo On cristallise le résidu dans l'eau ou dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pé- trole et on obtient le 2-carbéthoxycyanazcéthydrazide, point de fusion 114- 115 C. 



    EXEMPLE   2, 
On ajoute simultanément et séparément une solution de 34 parties d'acétate de sodium trihydraté dans 40 parties d'eau et 27 parties de chlo- roformiate d'éthyle à un mélange agité de 25 parties de cyanacéthydrazide et de 100 parties d'eau, maintenu à   20-25 C.   On agite ensuite le mélange pen- dant 1 heure et on le refroidit à   0-5 Co   On recueille le   carbéthoxycyanacé-   thydrazide précipité et on le recristallise dans l'eau pour obtenir le pro- duit pur, point de fusion 114-115 C. 

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  EXEMPLE 3.- 
On ajoute simultanément et séparément une solution de 20 parties d'hydroxyde de sodium dans 100 parties d'eau et 56 parties de chloroformiate d'éthyle à une solution agitée de 50 parties de cyanacéthydrazide dans 200 parties d'eau maintenue à   25-30 C   par un refroidissement intermittent. Le pH de la solution de réaction est maintenu à 6,0 à 7,5 par un réglage atten- tif des débits d'addition des ingrédients de réaction. Quand l'addition est achevée, on agite le mélange de réaction pendant 1 heure encore, on le re- froidit ensuite à   0-5 C   et on le filtre.

   On lave le résidu solide avec de l'eau'glacée et on le cristallise ensuite dans l'eau ou dans un mélange d'a- cétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le   2-carbéthoxycyanacé-   thydrazide, point de fusion 114-115 C. 



    EXEMPLE  4.- 
A une solution agitée de 25 parties de cyanacéthydrazide dans 150 parties d'eau, on ajoute 21 parties de bicarbonate de sodium. Immédiate- ment après cette addition, 28 parties de chloroformiate d'éthyle sont ajou- tées lentement en une demi-heure au cours de laquelle la température est maintenue à   25-30 C   par un refroidissement intermittento Quand l'addition est achevée, on poursuit l'agitation pendant 1 heure encore et on refroidit ensuite le mélange de réaction à   0-5 C   et on le   filtrée   On lave le résidu solide avec de l'eau glacée et on le cristallise ensuite dans l'eau ou dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le 2-car-   béthoxycyanacéthydrazide,

     point de fusion 114-115 C EXEMPLE 5.- 
A une solution agitée de 25 parties de cyanacéthydrazide dans 150 parties d'eau, on ajoute 18 parties de carbonate de potassium. Immédia- tement après cette addition, 28 parties de chloroformiate d'éthyle sont ajou- tées lentement en une demi-heure au cours de laquelle la température est maintenue à   25-30 C   par un refroidissement intermittento Quand l'addition est achevée, on poursuit l'agitation pendant 1 heure encore et on refroidit ensuite le mélange de réaction à   0-5 0   et on le filtre- On lave le résidu solide avec de l'eau glacée et on le cristallise dans l'eau ou dans un mé- lange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le 2-carbéthoxy- cyanacéthydrazide, point de fusion 114-115 C EXEMPLE 6. 



   On ajoute simultanément et séparément une solution de 5,3 parties de carbonate de sodium dans 50 parties d'eau et 10,9 parties de chlorofor- miate d'éthyle à une solution agitée de 9,9 parties de cyanacéthydrazide dans 40 parties d'eau, maintenue à   34-36 Co   On maintient le pH du mélange de ré- action à 6,0-8,0. Quand l'addition est achevée, le mélange est agité pendant 15 minutes encore à   34-36 C   et il est ensuite refroidi à 10 C et filtrée On sèche le résidu solide sous vide et on le cristallise dans l'acétate d'é- thyle pour obtenir le 2-carbéthoxycyanacéthydrazide, point de fusion 114- 115 C. 



    EXEMPLE 7.-    
On ajoute goutte à goutte 10,9 parties de chloroformiate d'éthyle à une solution de 9,9 parties de cyanacéthydrazide dans 25 parties d'eau à   34-36 C   et on agite le mélange de réaction pendant encore 15 minutes. Après refroidissement à 20 C, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse d'hy- droxyde de sodium jusqu'au moment où le mélange de réaction a un pH 7, on refroidit ensuite ce mélange à 10 C et on le   filtreo   On sèche sous vide le résidu solide et on obtient ainsi du 2-carbéthoxycyanacéthydrazide, point 

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 de fusion 114-115 C. 



    EXEMPLE   8.- 
On ajoute goutte à goutte 113 parties de cyanacétate d'éthyle à une solution de 50 parties d'hydrate d'hydrazine dans 200 parties d'eau à   5-10 Co   On agite ensuite le mélange de réaction pendant encore 30 minutes à   5-10 C   et on le chauffe ensuite à 35 Co On y ajoute 126 parties d'acétate de sodium trihydraté, puis, goutte à goutte, à   34-36 C'   108,5 parties de chloroformiate d'éthyleo Quand l'addition est achevée,on agite le mélange de réaction pendant encore 30 m i n u t e s, on le refroidit ensuite   à '   10 C et on le filtre. On sèche sous vide le ré- sidu solide et on le cristallise ensuite dans l'acétate d'éthyle pour ob- tenir le   2-carbéthoxyayanacéthydrazide,   point de fusion 114-115 C. 



  EXEMPLE 9.- 
On ajoute en 15 minutes, en agitant et en refroidissant, 2 par- ties de chlorure de cyanacétyle fraîchement préparé à une solution de 5 parties de carbéthoxyhydrazine dans 100 parties d'éther. On filtre le   mélan-   ge de réaction et on lave le résidu solide à l'éther et on le soumet ensuite à une   extraction   au moyen d'acétate d'éthyle chaude On dilue l'extrait avec de l'éther de pétrole et on filtre le   mélangea   On cristallise le résidu so- lide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le 2-carbethoxycyanacéthydrazide, point de fusion 114-115 C. 



    EXEMPLE   10.- 
On chauffe sous vide, pendant 7-8 heures, à 130-140 C., un mélange de 28 parties de cyanacétate d'éthyle et de 26 parties de carbéthoxyhydrazi- ne Apres refroidissement; le mélange prend la forme d'une masse semi-solide qui se solidifie par trituration avec de l'éther. On filtre ensuite le mé- lange et on cristallise le résidu solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le   2-carbéthoxycyanacéthydrazide,   point de fusion 114-115 C. 



  EXEMPLE 11.- 
On ajoute 21 parties d'acide chlorhydrique aqueux concentré à une suspension agitée de 25 parties de cyanacéthydrazide finement broyé dans 100 parties d'eau et 100 parties d'éther avec refroidissement à 0-5 C. 



  Une solution de 18 parties de nitrite de sodium dans 60 partie-s d'eau est ensuite ajoutée au mélange agité en 15 minutes, en refroidissant à 0-5 C. 



  On agite le mélange de réaction à 0-5 0; pendant 'encore 15 minutes. Une so- lution de 26 parties de carbéthoyhydrazine dans 100 parties d'eau est en- suite ajoutée au mélange agité à 0-5 0 en 15 minutes et on le mélange de re- action est ensuite agité à   0-5 C   pendant 1 heure, au cours de laquelle l'éther est éliminé par insufflation d'airo On filtre le mélange et on lave le résidu solide avec de l'eau glacée et on le cristallise dans l'eau ou dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le   2-carbétho-     xycyanacéthydrazide,   point de fusion 114-115 C. 



  EXEMPLE 12.- 
On chauffe pendant 1 heure à   120-125 C,   un mélange de 21 parties d'acide cyanacétique et de 26 parties de carbéthoxyhydrazine. On dissout la gomme obtenue dans 10-15 parties d'eau chaude, on filtre la solution et on la refroidit à   0-5 C.   On recueille le précipité et on le lave avec de l'eau glacée.

   On le cristallise ensuite dans l'eau ou dans un mélange d'acé- tate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le 2-carbéthoxycyanacéthy- drazide, point de   fueion     114-115 C.   

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D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en ajoutant 10,4 parties de chloroformiate de méthyle, un mélange de 9,9 par- ties de cyanacéthydrazide et de 100 parties de pyridine anhydre, on obtient du   2-oarbométhoxyoyanaoéthydrazide   qui est cristallisé dans l'eau; le pro- duit a un point de fusion de 138-139 C. 



    EXEMPLE   140- 
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en ajoutant 4 parties de chloroformiate de n-propyle à un mélange de 3 par- ties de cyanacéthydrazide et de 100 parties de pyridine anhydre, on obtient 
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 le 2-carbo-n-propoycyanacéthydrazide qui est cristallisé dans un mélange   d'alcool méthylique et d'éther ; leproduit a un point de fusion de 104-105 C.   



  EXEMPLE 15.- 
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en ajoutant 4 parties de chloroformiate d'isopropyle à un mélange de 3 par- ties de cyanacéthydrazide et de 100 parties de pyridine anhydre, on obtient le   2-carbo-isopropoxycyanacéthydrazide   qui est cristallisé dans un mélange d'alcool mixte et d'éther; le produit a un point de fusion de   110-111 Co   EXEMPLE 16.- 
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en ajoutant 10,5 parties de chloroformiate de n-butyle à un mélange de 7 parties de cyanacéthydrazide et de 35 parties de pyridine anhydre, on obtient 
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 le 2-carbo-n-butoxyoyanacéthydrazide qui est recristallisé dans un mélange   d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ; leproduit a un point de fusion   de 88-89 C. 



  EXEMPLE 17.- 
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en ajoutant 5,5 parties de chloroformiate d'iso-amyle à un mélange de 3,3 parties de cyanacéthydrazide et de 18 parties de pyridine anhydre, on obtient le   2-carbo-iso-amyloxycyanacéthydrazide,   point de fusion   5-66 C.   



  EXEMPLE 18.- 
D'une façon semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en ajoutant un mélange de 18,8 parties de chloroformiate de benzyle et de 3,2 parties de toluène à un mélange de 9,9 parties de cyanacéthydrazide et de 
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 100 parties de pyridine anhydre,,,on obtient le 2-carbobenzyloxycyana^.éthy-   drazi.de qui est cristallisé dans l'eau ; produit a un point de fusion de   122-123 C. 



    EXEMPLE   19. 



   A une solution de 9,9 parties de cyanacéthydrazide dans 40 par- ties d'eau, on ajoute 13,6 parties d'acétate de sodium trihydraté pulvérisé. 



  Immédiatement après cette addition, 15,7 parties de chloroformiate de phényle. sont ajoutées lentement en une demi-heure au cours de laquelle la tempéra- ture est maintenue à   25-30 C   par un refroidissement intermittente Quand l'ad- dition est achevée, on poursuit l'agitation pendant 1 heure encore et on refroidit ensuite le mélange de réaction à 0-5 C et on le   filtre.   On lave le résicu solide à l'eau glacée et on le cristallise ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le 2-carbophénoxycy- anacéthydrazide, point de fusion 114 C. 

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  EXEMPLE 200- 
On dissout 10 parties de   2-carbéthoxycyanacéthydrazide   dans 100 parties d'eau et on stérilise la solution par filtration de Seitzo On ob- tient une solution aqueuse stérile, propre à l'administration parentérale aux animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite vermineuse. 



  EXEMPLE 21.- 
On dissout 10 parties de 2-carbétjhoxycyanacéthydrazide stérile dans 92 parties d'eau stériliséeo On obtient ainsi une solution stérile, propre à l'administration parentérale aux animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite   vermineuseo     EXEMPLE   22.- 
On dissout 10 parties de 2-carbéthoxycyanacéthydrazide dans 92 parties d'eau et on stérilise la solution en autoclave pendant 1 heure sous une pression de 10 livres/pouce carré (0,70   kg/om2).   On obtient ainsi une solution stérile, propre à l'administration parentérale aux animaux d'éle- vage infestés de vers de la bronchite vermineuseo EXEMPLE 23.- 
On dissout 10 parties de 2-carbéthoxycyanacéthdrazide et 0,

  1 partie de métabisulfite de sodium dans 92 parties d'eau et on stérilise la solution en autoclave pendant 1 heure sous une pression de 10 livres/pouce carré (0,70 kg/cm2). On obtient ainsi une solution aqueuse stérile stabili- sée, propre à l'administration parentérale aux animaux d'élevage infestés de vers de. la bronchite vermineuse   EXEMPLE   240- 
On dissout 10 parties.de-   2-carbéthoxycyanaoéthydrazide   dans 92 parties d'eau exempte d'oxygène, sous atmosphère d'azote. La solution sous azote est stérilisée en autoclave pendant 1 heure sous une pression de 10   livres/pouce   carré (0,70 kg/cm2).

   On obtient ainsi une solution aqueuse sta- bilisée stérile, propre à l'administration parentérale aux animaux infestés   de vers de la bronchite vermineuse o     EXEMPLE   25.- 
On dissout 25 parties de 2-carbéthoxyxcyanacéthydrazide dans un mélange de 40 parties d'eau et de 40 parties de polyéthylène glycol 400 et on filtre la solution suivant Seitzo On obtient ainsi une solution stérile, propre à l'administration parentérale aux animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite vermineuseo   EXEMPLE   26 0- 
On dissout 25 parties de 2-carbéthoxycyanacéthydrazide et 0,25 partie de métabisulfite de sodium dans un mélange de 40 parties d'eau et de 40 parties de polyèthylène glycol 400 et la solution est filtrée suivant Seitzo On obtient ainsi une solution stérile,

   stabilisée de 2-carbéthoxycy- anacéthydrazide, propre à l'administration parentérale aux animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite vermineuseo EXEMPLE 27.- 
On broie dans des conditions aseptiques un mélange de 10 parties de 2-carbéthoxycyanacéthydrazide stérile et de 90 parties d'huile d'arachide stérile dans un broyeur à boulets stérilisé jusqu'au moment où les dimen- sions des particules du 2-carbéthoxycyanacéthydrazide deviennent sensible- ment inférieurs à 100 microns. On sépare la suspension des boulets et on 

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 l'introduit, dans des conditions aseptiques, dans des récipients stériles. 



  On obtient ainsi une suspension de 2-carbéthoxycyanacéthydrazide dans l'huile d'arachide, stérile, injectable et propre à l'administration parentérale aux animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite vermineuse. 



  EXEMPLE 28.- 
On mélange 10 parties de 2-carbéthoxycyanacéthydrazide et 90 par- ties d'urée dans un mélangeur mécanique et on broie le mélange ainsi obtenu en une poudre fine. On obtient ainsi un mélange qui peut être ajouté à de l'eau ou à la nourriture pour former des compositions propres à être admi- nstrées par voie buccale à des animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite vermineuse. 



   Quand on remplace les 90 parties d'urée utilisées comme matière première par 90 parties de craie, kaolin ou talc, on obtient également un mélange qui peut être ajouté à de l'eau ou à la nourriture pour former des compositions propres à être administrées par voie buccale aux animaux d'éle- vage infestés de vers de la bronchite vermineuse. 



  EXEMPLE 29.- 
On mélange 86 parties de dicitrate de tripipérazine pentahydraté et 14 parties de 2-carbéthoxycyanacéthydrazide dans un mélangeur mécanique et on broie le mélange ainsi obtenu en une poudre fine. On obtient ainsi une poudre qui, ajoutée à de l'eau, forme une solution ou une suspension propre à être administrée par voie buccale aux animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite vermineuse. 



    EXEMPLE   30.- 
On broie un mélange de 1300 parties de   2-carbéthoxycyanacéthy-   drazide et de 8655 parties de sulfadimixline en particules de dimensions sensiblement inférieures à 100 microns. On le transvase ensuite dans un mé- langeur mécanique dans lequel il est agité tout en étant arrosé d'un mélange de 12,5 parties de   méthylène-bis-naphtalène-2-sulfonate   disodique, de 10 parties de ricinoléate de polyglycéryle et de 22,5 parties d'eau. On obtient ainsi un mélange qui, ajouté à de l'eau, forme une suspension propre à être administrée par voie buccale aux animaux d'élevage infestés de vers de la bronchite vermineuse. 



   REVENDICATIONS 
1. Dérivés de cyanacéthydrazide de formule: 
CNCH2CONHNHCOOR où R représente un radical hydrocarboné, portant facultativement des   substi-   tuants .

Claims

2. Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical alkyle, aralkyle ou¯aryle, facultativement substitué, par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, amyle, benzyle et phényle.

3. A titre de produit chimique nouveau, le 2-carbéthoxycyanacé- thydrazide.

4. Procédé de préparation des dérivés de cyanacéthydrazide suivant les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de l'acide cyanacétique de formule CNCH2COX avec un dérivé de l'acide carboni- que de formule YCOOR, où X et Y sont des groupes qui réagissent pour former le groupe hydrazo (-NH-NH-) et où R a la signification qui lui est attribuée plus haut. <Desc/Clms Page number 10>

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que X représente le groupe hydrazino, c'est-à-dire le cyanacéthydrazide, qui peut être facultativement engendré in situ, et Y représente un atome d'halogène. c'est-à-dire un ester halogénoformique, par exemple le chloroformiate d'éthy- le.

60 Procédé sied vaut la revendication 4, caractérisé en ce que X @ représente un atome d'halogène, c'est-à-dire un halogénure de cyanacétyle, par exemple le chlorure de cyanacétyle, et Y représente le groupe hydrazino, c'est-à-dire un dérivé de la carboxyhydrazine, par exemple la carbéthoxyhydra- zine 7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que X représente le groupe -OR, où R a la signification qui lui est attribuée dans la revendication 1, c'est-à-dire un ester cyanacétique, par exemple le cyana- cétate d'éthyle, et Y représente le groupe hydrazino, c'est-à-dire un dérivé de la carbexyhydrazine, par exemple la carbéthoxyhydrazine.

80 Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que X représente le groupe azido, c'est-à-dire le cyanacétazide, et Y représente le groupe hydrazino, c'est-à-dire un dérivé de la carboxyhydrazine, par exemple la carbéthoxyhydrazine.

9. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que X représente le groupe hydroxyle, c'est-à-dire l'acide cyanacétique, et Y re- présente le groupe hydrazino, c'est-à-dire un dérivé de la carboxyhydrazine, par exemple la carbéthoxyhydrazine.

10. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un milieu aqueux et, facultativement d'un agent fixateur d'acide.

11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent fixateur d'acide est un acétate, hydroxyde, carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin, par exemple l'acétate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium, ou le bicarbonate de sodium.

12. Procédé suivant la revendication 5. caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un milieu liquide organique, par exemple la pyri- dine.

13. Procédé suivant la revendication 5, 10, 11 ou 12, caractérisé en ce que le cyanacéthydrazide est engendré in situ, par exemple par la réac- tion entre l'hydrazine et le cyanacétate d'éthyle.

14. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte, par exemple l'éther.

15. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que les ingrédients de réaction sont, chauffés ensemble sous vide.

16. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un diluant inerte, par exemple un mélange d'éther et d'eau.

17. Compositions propres à être administrées à des animaux d'éle- vage, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif une quantité non inférieure à 0,01% en poids d'au moins un des dérivés de cyana- céthydrazide suivant les revendications 1 à 3.

18. Compositions suivant la revendication 17, caractérisées en ce <Desc/Clms Page number 11> qu'elles sont présentées sous la forme de solutions ou de suspensions aqueu- ses stériles injectables, ou de solutions ou de suspensions non aqueuses stériles.

19. Compositions suivant la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles contiennent entre 1 et 30% en poids des dérivés de cyanacéthy- drazide et, facultativement, d'autres ingrédients injectables d'utilité vé- térinaire connue.

20. Compositions suivant les revendications 18 et 19, sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses caractérisées en ce qu'elles com- prennent un stabilisant, par exemple le métabisulfite de sodium, dans une proportion de 0,05 à 5,0% en poids de la composition.

210 Compositions suivant les revendications 18 et 19, caracté- risées en ce qu'elles sont sous forme de solutions ou de suspensions aqueu- ses entreposées en l'absence d'air ou d'oxygène, par exemple en présente d'un gaz inerte tel que l'azote.

22. Compositions suivant la revendication 17, propres à être ad- ministrées par voie buccale, caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité non inférieure à 0,01% en poids des dérivés de cyanacéthydrazine et un diluant ou un mélange de diluants non toxiques et, facultativement, d'autres composés d'utilité vétérinaire connue.

23. Compositions suivant la revendication 22, caractérisées en ce que le composé d'utilité vétérinaire connue est un agent antibactérien, par exemple la sulfadimidine et des préparations stables de pénicilline, un agent anthelmintique, par exemple la phénothiazine, l'hexachloréthane ou la pipérazine ou ses dérivés ou sels, par exemple le citrate diacide de 1-diéthylcarbamyl-4-méthylpipérazine ou le dicitrate de tripipérazineo 24.

Compositions suivant les revendications 22 et 23, caracté- risées en ce que les diluants ou les mélanges de diluants non toxiques sont des diluants liquides, par exemple l'eau, des diluants solides qui peuvent être solubles ou non dans l'eau, par exemple la craie, le kaolin, le talc, l'urée, le lactose, le chlorure de sodium ou le sulfate de sodium, d'autres excipients pharmaceutiques connus ou des produits alimentaires pour animaux d'élevage.

25.Compositions suivant les revendications 22 à 24, caractérisées en ce qu'elles comprennent environ 10% en poids du dérivé de cyanacéthydra- zide et environ 90% en poids de craie, talc, kaolin, lactose, urée, chlorure de sodium ou sulfate de sodium.

26. Compositions suivant les revendications 17 à 25, caractéri- sées en ce que le dérivé de cyanacéthydrazide est le 2-carbéthoxycyanacéthy- drazide.

27. Dérivés de cyanacéthydrazide, suivant les revendications 1 à 3, en particulier comme décrit ci-dessus et avec référence spéciale aux exemples 1 à 19.

28. Compositions suivant les revendications 17 à 26, en particu- lier comme décrit ci-dessus et avec référence spéciale aux exemples 20 à 30.