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Publication number: BE636041A
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Description


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  -Nouveaux dérivés de   diamino-1.4-benzoquinones   et leur prépa- ration', La présente invention a pour objet des   2.5-dialooxy-   
 EMI1.1 
 carbotrlamino-3.6-diamino-1.4-benzoqt.inonee et un procédé de préparation de ces substances qui peuvent être utilisées notam- ment comme substances actives contre la coccidiose et être mélan- gées à la nourriture des animaux à traiter. 



   La demanderesse a trouvé que l'on peut préparer des 

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 EMI2.1 
 2.5-di-alcooarbonylamino-3.6.-diamino-1,4-beazoquinones répon- dant à la formule 
 EMI2.2 
 dans laquelle R désigne un reste alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en faisant réagir un chloroformiate   d'alkyle   répon- dant à la formule 
Cl - Co - O - R (II) dans laquelle R a la signification mentionnée ci-dessus, avec la 
 EMI2.3 
 2.3.5.6-tétramino-1.4-benzoquinone. On peut préparer la 2.3-5.6-   tétramino-1.4-benzoquinone   servant de substance de départ par réaction du chloranile avec le phtalimide potassique, suivie d'un. 
 EMI2.4 
 hydrazinolyee. Darfb le chloroformiate d'alkyle de formule II, R peut désigner, par exemple, un reste méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle. 



  On réalise avantageusement le procédé objet de l'in- 
 EMI2.5 
 vention en mettant en suspension la 2-3.5.6-tétramino-1,4-bonzo- quinone dans un diluant ou solvant anhydre approprié, avantageu- sement dans un N-alkylamide, d'un acide carboxylique à bas poids moléculaire contenant 1 à 2 atomes de carbone comme le N.N-dimé- 
 EMI2.6 
 thyl-formamide, le N.N-diéthyl-for.aemide, le N.N-diméthl-acéta- mide, le N.N-diéthyl-acétamide, le N-méthyl-formamide, le N-éthyl- formamide, le N-méthyl-acétamide, le N-éthyl-acétamide, et en ajoutant le chloroformiate d'alkyle goutte à goutte, tout en agi- tant, à une   température   comprise entre 0 et 30 C.

   Pour ceste réaction, on peut utiliser 2 moles de chloroformiate d'alkyle pour 
 EMI2.7 
 1 mole de 2.3*5*6-tétrajnino-1.4-bonzoquinoue, mais il est avanta- 

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 geux d'utiliser un excès de la première composante, qui peut s'élever jusqu'à   100 %     s'il   s'agit d'un chloroformiate   d'allié   à bas point d'ébullition. Lorsque la réaction a ralenti, il est avantageux de continuer l'agitation pendant quelques heures à une température élevée, avantageusement à 90-100 C. Comme l'atome d'halogène est séparé sous forme d'hydracide halogène au coure de la réaction, il est utile d'ajouter un accepteur d'acide approprié pour fixer l'acide.

   On mentionnera comme tels par exemple des ami- nes tertiaires comme la   triméthylamine,   la triéthylamine, la di- méthylaniline ou des carbonates de métaux alcalins ou alcalino- terreux comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium et le carbonate de calcium. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la réaction dans un milieu de dispersion qui sert simultanément d'accepteur d'acide comme par exemple la pyridine, ou encore une autre base azotée organi- que, par exemple l'a-, la ss- ou la Y-picoline, la lutidine, la collidine, la quinoléine, l'isoquinoléine et la quinaldine. Il est avantageux d'opérer dans une quantité d'un tel diluant de 10 à 
20 fois la quantité de   benzoquinone.        



   La température réactionnelle se situe entre la   tempé-   rature ambiante et   120 C,   mais il est utile   d'opérer à   une tem- pérature de 90 à 100*C (bain vapeur). Selon le chloroformiate d'alkyle utilisé et les autres conditions opératoires, les pério- des de réaction varient entre une et quelques heures. 



   En général, on obtient les produits recherchée sous forme cristallisée ou en poudre, immédiatement ou en refroidissent le mélange réactionnel. Ils peuvent être isolés de manière usuelle par essorage à la trompe, après quoi on les traite avec de l'eau. 



   Il est également possible d'ajouter d'abord le même volume d'eau au mélange réactionnel et d'essorer ensuite le produit. Le cas échéant, on peut purifier les produits par recristallisation dans 

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 des solvants appropriés, par exemple le nitro-benzène. 



   Ces nouveaux produits sont des médicaments intéressants pouvant servir en particulier pour la prophylaxie et le traitement de la coccidiose des volailles. Déjà à de faibles doses,ils ar- rêtent la maladie à son plein développement ou, utilisés en trai- tement prophylactique, ils empêchent les infections. 



   L'essai suivant est effectué pour montrer l'action thé- 
 EMI4.1 
 rapeutique excellente de la 2.5-diméthoxy-carbouylamino-3.6- diamino-I.4-ben2oquiaone dans le traitement de poussins atteints de coccidiose. On infecte des poussins de un ou quelques jours (de poulets pondeuses blanches) par groupes de dix, avec une quantité déterminée d'oocystes spores de "Eimeria   tenella",   à l' aide d'une sonde oesophagienne. Le traitement thérapeutique commence le jour qui suit l'infection et il est continué pendant neuf jours à raison d'une dose tous les deux jours, chaque fois 
 EMI4.2 
 de 5 mg de 2.5-diméthory-carbonylamino-3.6-diamino-1.4-benzoqui- none par kg de poids vif de l'animal, dissoute ou en suspension dans un milieu approprié et donnée à l'aide de la sonde oesopha- gienne.

   Le nombre d'animaux restant vivants, leur augmentation de poids et la teneur en oocystes dans le caecum, déterminée à l'au- topsie à la fin de l'essai, servent de critères pour le succès du traitement. 



   L'essai thérapeutique décrit ci-dessus donne les résul- tats suivants :tous les animaux traités avec le composé préparé selon la présente invention survivent ; à l'autopsie à la fin de l'essai, on ne trouve pas d'oocystes dans le caecum et, malgré l'infection, on peut observer une augmentation de poids moyenne de 70 g par poussin, tandis que les poussins témoins non-traités meurent sans exception. Dans le traitement prophylaotique de la coccidiose chez la volaille, les présenta produits montrent une efficacité excellente, ainsi qu'il ressort de l'essai suivant. 



   A une nourriture composée de 

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 farine de morue 3,5 kg soja grossièrement moulu 9,0 kg      orge grossièrement moulu 2,5 kg mais grossièrement moulu 20,75 kg froment grossièrement moulu 10,0 kg son de blé 2,5 kg phosphate de calcium 0,5 kg carbonate de calcium 0,5 kg mélange de vitamines et sels minéraux 0,75 kg on mélange respectivement 0,006   %   et 0,0125 % de   2.5-diméthoxy-   
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 carbonylamino-3.6-diamino-1,4-benzoquinone et on donne cette nourriture à des groupes de 10 poussins, en commençant quelques jours avant l'infection, que l'on effectue comme décrit ci-dessus. 



  .La dose d'infection est de 120.000 oocystes par poussin. Les critères mentionnés ci-dessus servent aussi à juger du bon ré- sultat du traitement. Le tableau suivant montre les résultats obtenus dans cet   essai*   
 EMI5.2 
 
<tb> animaux <SEP> soumis <SEP> au <SEP> animaux <SEP> animaux
<tb> 
<tb> 
<tb> traitement <SEP> prophy- <SEP> témoins <SEP> témoins
<tb> 
<tb> 
<tb> lactique <SEP> infectés, <SEP> non-in-
<tb> 
<tb> " <SEP> non-traités <SEP> fectés
<tb> 
<tb> 
<tb> concentration <SEP> dans
<tb> 
<tb> 
<tb> la <SEP> nourriture
<tb> 
<tb> 
<tb> 0,006 <SEP> % <SEP> 0,

  0125 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> mortalité/ <SEP> 0/10 <SEP> 0/10 <SEP> 10/10 <SEP> 0/10
<tb> 
<tb> 
<tb> total
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Augmenta- <SEP> + <SEP> 221 <SEP> % <SEP> + <SEP> 192 <SEP> - <SEP> + <SEP> 181 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> tion <SEP> en
<tb> 
<tb> 
<tb> poids
<tb> 
<tb> 
<tb> moyenne
<tb> 
<tb> 
<tb> en <SEP> pour
<tb> 
<tb> cent
<tb> 
 Les animaux ayant subi le traitement prophylactique 
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 avec la 2.5-<iioéthoxy-carbonylamino-3.6-diamino-l.# benzoquinone survivent sans exception après l'infection. A l'autopsie des ani- maux traités, effectuée le 14ème jour après le commencement de l'essai, on ne trouve pas   d'oocystes   dans le caecum. 

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   Les essais pharmacologiques décrits ci-dessus montrent que les composés préparés selon l'invention conviennent très bien pour le traitement thérapeutique et la prophylaxie de la   coooi-   diose des volailles. 



   On donne les présenta produits par voie buccale. A cet effet, on coupe les substances au préalable au moyen d'une masse inerte, solide et bien tolérée, avec laquelle on fait un mélange homogène, à l'aide d'un dispositif mélangeur approprié. Il est préférable de mélanger les substances actives avec la nourriture des animaux et pour obtenir une répartition uniforme, il est utile de préparer d'abord un premier mélange contenant les subs- tances actives à une forte concentration, de 10 à 50 %, de pré- férence d'environ 25 %. Comme véhicules on   peux,   utiliser des pro- duits minéraux ou organiques comme, par exemple, le carbonate de calcium, la farine de divers grains, le mycélium sec provenant de la fermentation d'antibiotiques ou, avantageusement, la farine basse de blé.

   En outre, on peut ajouter aux mélanges préliminaires d'autres substances jouant un rôle dans l'alimentation animale, par exemple, des antibiotiques ou des vitamines. On mélange une quantité correspondante d'un tel mélange préliminaire avec la nourriture des poussins et poules de manière à avoir une distri- bution uniforme, à la concentration désirée. 



   L'exemple suivant illustre l'invention, sans toutefois en limiter la portée. 



   EXEMPLE : 
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 2 . 5-diméthoxy-carbonyl amino-5 . 6-diamioo-l . *#- beozoquiuone . 



  On cet en suspension 16,8 grammes (0,1 mole) de 
 EMI6.2 
 356-tQtraaino-1.4-benzo.-quiaone finement pulvérisée dans 250 cm' de pyridine sèche, et tout en agitant et refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 37,8 grammes (0,4 mole) de chloroformiate de méthyle. On   chauffe.. ensuite   le mélange réaction- nel pendant 5 heures sur le bain vapeur, tout en agitant. Après 

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 refroidissement, on ajoute le même volume d'eau au mélange, on essore le précipité à la trompe, on le traite encore une fois avec de l'eau, on l'essore à la trompe, or le lave avec de l'eau 9t de l'acétone at on le sèche sur le bain vapeur. 



   On obtient 23,5 grammes (83   %   du rendement théorique) 
 EMI7.1 
 de 2.5-dimétho-carbonylamino-3.6-diamino-1.4-benzoquinone sous forme d'une poudre brune. Le composé ne possède pas de point de fusion caractéristique. 



  C10H12N4O6 (poids moléculaire 284) calculé : C 42,2 % H   4,2 %   N 19,7 % trouvé :C 42,2 % H 4,1 % N 19,7 % On peut produire de manière analogue les   2.5-dialcoxy-carbonyl-   amino-3.6-diamino-1.4-benzoquinones suivantes : 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
<tb> substituant <SEP> R <SEP> excès <SEP> période <SEP> de <SEP> rendement <SEP> couleur
<tb> 
<tb> 
<tb> utilisé <SEP> réaction <SEP> en <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> de <SEP> sur <SEP> bain
<tb> 
<tb> 
<tb> 01-CO-0-R <SEP> vapeur <SEP> en
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> heures
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> éthyle <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 3 <SEP> 80 <SEP> % <SEP> cristaux
<tb> 
<tb> 
<tb> rouge <SEP> brun
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> iaopropyle <SEP> .

   <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 3 <SEP> 72 <SEP> % <SEP> poudre <SEP> ocre
<tb> 
<tb> 
<tb> clair
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> isobutyle <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 3 <SEP> 76 <SEP> % <SEP> cristaux
<tb> 
<tb> 
<tb> brun <SEP> foncé
<tb> 
 
L'analyse élémentaire montre les valeurs suivantes pour les substances mentionnées ci-dessus :

   

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 EMI8.1 
 
<tb> Substituant <SEP> R <SEP> formule <SEP> poids <SEP> chiffres <SEP> Analyse
<tb> 
<tb> 
<tb> brute <SEP> molécu- <SEP> calculés
<tb> 
<tb> 
<tb> laire
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> éthyle <SEP> C12H16N4O6 <SEP> 312 <SEP> N <SEP> 18,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 18,5 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 12H16 <SEP> C <SEP> 46,2 <SEP> % <SEP> C <SEP> 45,8 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> H <SEP> 5,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,1 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> isopropyle <SEP> C14H20N4O6 <SEP> 340 <SEP> N <SEP> 16,5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,7 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14H20N4O6 <SEP> C <SEP> 49,4 <SEP> % <SEP> C <SEP> 48,9 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> H <SEP> 5,9 <SEP> % <SEP> c <SEP> H <SEP> 6,

  1 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Isobutyle <SEP> C16H24N4O6 <SEP> 368 <SEP> N <SEP> 15,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,6 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> C <SEP> 52,2 <SEP> % <SEP> C <SEP> 52,8 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> H <SEP> 6,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,5 <SEP> %
<tb>

Claims

RESUME La présente invention comprend notamment : 1. A titre de produits industriels nouveaux les 2.5- EMI8.2 dialcox,y-carbonylamino-3.6-diamino-1.4-benzoguinones répondant à la formule EMI8.3 dans laquelle R désigne un reste alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier @ EMI8.4 la 2.5-diméthoxy-carbonylamino-3.6-diamino-1.4-benzoquinone, la 2.5-diéthoxy-carbonylamino-3.6-diamino-l.4-benzoquinone, la 2.5-di-isopropoxy-carbonylamino-3.6-diamino-1.4-benzoquinone, la 2.5-di-isobutylox9-carbonylamino-3.6-diamino-1.4-benzoquinone, 2. Un procédé de fabrication des produits spécifiés sous 1 ), procédé qui consiste à faire réagir la 2.3.5.6-tétra- mino-1.4-benzoquinone avec un chloroformiate d'alkyle Cl-CO-O-R.

3. Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 2 ), présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles <Desc/Clms Page number 9> a) la réaction se fait dans un milieu anhydre, liquide, solvant ou diluant; b) la réaction se fait en présence d'un accepteur d' acide; c) la réaction se fait en présence d'une base organique azotée.