BE557606A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet de nouveaux sels   @   de pénicilline, et plus particulièrement de nouveaux sels de pénicilline   d'aminoguanidine,   possédant des propriétés   thérapeu   tiques intéressantes. 



   Suivant cette invention, on prépare de nouveaux sels de pénicilline et d'aminoguanidines ayant la formule: 
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 où A représente un radical aryle pouvant de préférence porter des   substituants   et où le groupe amino peut de préférence être substitué par des groupes alkyle, par des groupes alkyulidène tels par exem 

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 ple que des groupes   cycloalkylidène,   ou par des 'groupes   aralky-   lidène, par exemple des groupes benzylidène. 



   A titre d'exemples de ces sels de pénicilline, on peut mentionner les sels de la pénicilline connue sous le nom de pé-   nicilline-G   ou de benzylpénicilline, celle dénommée   pénicilline-V   ou phénoxyméthylpénicilline, celle dénommée p-chlorophénylthio- méthyl pénicilline, et spécialement le sel des pénicillines par- ticulières formées à partir de N-amino-N'-2:5-diméthylphénylgua- nidine. 



   L'invention a aussi pour objet un procédé de prépara- tion de ces nouveaux sels de pénicilline, comprenant la réaction d'aminoguanidines ayant la formule ci-dessus ou de leurs sels, avec une pénicilline ou un de ses sels. 



   Dans le cas où on fait réagir la base libre d'amino- guanidine avec l'acide libre de pénicilline, on applique le pro- cédé de préférence dans un liquide organique inerte, par exemple du chloroforme ou de l'acétate de butyle. On peut aussi faire réagir un sel soluble dans l'eau de pénicilline, par exemple un sel dé métal alcalin, avec un sel soluble dans l'eau de l'amino- guanidine, par exemple le chlorhydrate ou l'iodhydrate, en milieu aqueux. On peut encore faire réagir un sel de pénicilline avec un sel de l'aminoguanidine dans un solvant organique inerte dans lequel les deux sels sont solubles. 



   Il n'est pas nécessaire d'utiliser des pénicillines pu- res ou leurs sels purs dans ce procédé. C'est ainsi qu'on peut préparer les nouveaux sels d'aminoguanidine de pénicillines en partant de solutions qui contiennent les pénicillines ou leurs sels bruts, par exemple à partir d'extraits dans des solvants ou d'extraits alcalins tamponnés de milieux de culture fermentes. 



  On peut transformer les nouveaux sels de la présente invention en acides pénicilliques libres ou en sels connus de pénicillines, par exemple les sels de   sodu@,   de potassium, calcium ou pocaïne 

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 de pénicilline, par les procédés usuels connus dans le métier et par conséquent, ces nouveaux sels sont intéressants pour servir à la   séparation     et/ou   à la, purification de pénicillines. 



   A titre d'exemples des nouveaux sels de la présente in- vention, on peut citer les sels de pénicilline-G et -V avec la 
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 N-amno-N'-phénylguanidïne, N-airino--N'-p-phnthylguanidine, N.am..no-N'-m.--chlo phnylguaan.id.ne, N-amino-N'-:1,..-diméthylphényl- guanidine, N-a.m.ino--1'' 3 : .-diztéGhylphénylguanidine, N-amino-N'- 2:±-dichlorphénylguanldine et N-Wdno-N'-2;5-dinéthylphénylguani- dine, et parmi ces nouveaux sels, un sel particulièrement întéres, sant est le sel de N-a.ü.no-i1''-:5-dim.thylph:nylguanidine de pé-   nicilline-V.   



   Suivant une autre caractéristique de l'invention, on prépare de nouvelles compositions pharmaceutiques qui compren- nent comme agent actif, un ou plusieurs des nouveaux sels de péni   cillihe   décrits plus haut, en mélange avec des excipients phar- maceutiques appropriés, non-toxiques. 



   Comme sel particulièrement intéressant pouvant être utilise dans les nouvelles préparations pharmaceutiques, on peut par exemple mentionner le sel de   N-amino-N'-2:5-diméthylphényl-   guanidine de   pénicilline-V.   



   Les compositions pharmaceutiques citées peuvent exister sous forme de tablettes, suspensions aqueuses, poudres disper- sibles ou solutions ou suspensions dans des liquides non-aqueux, par exemple la diéthylacétamide. Ces compositions peuvent être préparées par tout moyen connu dans le métier, en incorporant des excipients ou diluants pharmaceutiques additionnels quelcon- ques pouvant être nécessaires à la préparation de compositions pharmaceutiques.

   Des excipients ou diluants appropriés peuvent par exemple être des agents de suspension ou épaississants, par 
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 exemple de la carboxymëthylcellulose de sodium, des agents édul- 

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   eorants   tels que le sucrose, des agents de mouillage ou de dis- persion, par exemple du-di-isobutyl naphtalène sulfonate de so- dium ou des diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, de l'amidon de mats et du stéarate   de-   magnésium tels qu'on les utilise pour la préparation de tablettes,. 



   Les exemples qui suivent, dans lesquels les parties re- présentent des poids, illustrent l'invention sans la limiter. 



    EXEMPLE 1.-    
On extrait par 100 parties d'éther, un mélange de   3,85   parties de dichlorhydrate de N-amino-N'-2:4-dichlorphéylguani- dine 200 parties d'eau et 27 parties de solution d'hydroxyde de sodium-Ne On sèche l'extrait d'éther par du sulfate de sodium anhydre, et on le filtre. On ajoute au filtrat une solution dans 50 parties de chloroforme, de l'acide de   pénicilline-G,   préparée à partir de 9,5 parties du sel de N-éthylhexaméthyléneimine de pénicilline-G. On ajoute ensuite de l'éther au mélange jusqu'à précipitation complète du sel formé.

   On filtre alors le mélange, on dissout le résidu dans du dichlorure d'éthylène, puis on le re- précipite par addition   d'éther,   pour obtenir le sel de N-amino-   N'-2:4-dichlorphénylguanidine   de pénicilline-G, point de fusion 142-144 C, (c)D 20 = + 1050 (concentration de 1% dans le chloro-   forme) .    



  EXEMPLE 2. - 
On ajoute un mélange de 6 parties de dichlorhydrate de N-amino-N'-2:4-dichlorphénylguanidine et 250 parties d'eau, à un mélange de 14 parties de   pénicilline-V,   200 parties d'eau et 2,3 parties de carbonate de sodium. On filtre le mélange, on dissout le résidu brut dans-du dichlorure d'éthylène et on le   reprécipite   par   l'éther   pour obtenir le sel de   N-amino-N'-2:4-dichlorphényl-   guanidine de pénicilline-V, point de fusion: 80 C; (c)D 20  = +95    (concentration: ..1,0%   dans le chloroforme). 

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    EXEMPLE 3.-    
On dissout 11 parties d'iodhydrate de   N-amino-N'-3:4-   diméthylphénylgua.nidine dans le volume minimum d'eau distillée, et on dissout de même 15 parties de phénoxyméthylpénicilline de potassium dans l'eau. On mélange les deux solutions, et on fil- tre le précipité solide cristallisé. Le produit a un point de fusion de 120-121 C en se décomposant, et une rotation optique spécifique de +   2260   (concentration de   1,0%   dans le chloroforme). 



  EXEMPLE 4. - 
On dissout 612 parties d'iodhydrate de N-amino-N'-2:4-   diméthylphénylguanidine   dans le volume minimum d'eau froide, et on traite la solution par une solution de 776 parties de phénoxy-   méthylpénicilline   de potassium dans le volume minimum d'eau. Après 5 minutes, on filtre le mélange, on lave le résidu solide à l'eau et on le sèche dans le vide, pour obtenir le sel de N-amino-N'-   2:4-diméthylphénylguanidine   de pénicilline-V. Après cristallisa-      tion à partir d'eau, le sel a un point de fusion de 152-153 C en se décomposant, (a)D 20  = + 152  (concentration de 1,0% dans le méthanol). 



    EXEMPLE 5.-    
On dissout 1340 parties d'iodhydrate de N-amino-N'-2:5- diméthylphénylguanidine dans le volume minimum d'eau, et on mé- lange la solution ainsi obtenue à une solution de 2435 parties 
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 de phénoxymëthylpênicilline dans le volume minimum d'eau. On filtre le mélange de réaction, on fait cristalliser le résidu solide à partir d'eau, et on le sèche dans le vide pour obtenir 
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 le sel de N-arino-N'-2:5-diméthylphénylguanidine de pénicilline-   V.   Le produit a un point de fusion de 155-156 C, en se décompo- sant. (c)D20  = + 151  (concentration: 1% dans le méthanol). 

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  On dissout 6452 parties d'iodhydrate de N-amino-N'-2:6- 
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 diméthylph6nylguanidine dans 20.000 parties d'eau, et on ajoute la solution à une solution de 8348 parties de phénoxyméthylpéni- cilline de potassium, dans le volume minimum d'eau en agitant vi- goureusement. On maintient le mélange résultant au repos à 0 C pendant 24 heures, puis on le filtre. On fait cristalliser le résidu solide à partir d'eau et on obtient ainsi le sel de N-   amino-N'-2:6-diméthylphénylguanidine   de pénicilline-V, qui fond 
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 à 152-15± C; (a;D 20m - + Z39  (concentration: 1,5% dans le mé- thanol). 



  EXEMPLE 7.- 
On dissout 306 parties d'iodhydrate de N-amino-N'-2:3- 
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 diméthylphénylguanidine dans la quantité minimum d'eau, et on traité la solution par une solution de 388 parties de   phénoxymé-     thylpënicilline   de potassium dans la quantité minimum d'eau. On maintient le mélange à la température ordinaire pendant 15 minu- tes, puis on le filtre. On peut faire cristalliser à partir d'eau le résidu solide cristallisé qui consiste en sel de N-amino-N'- 
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 2:3-diméthylphénylguanidine.de pénicilline-V; point de fusion 130..132 C, en se décomposant, (a)D 220 = + l14  -(concentration: 1,0% dans le méthanol). 



    EXEMPLE 8.-    
On dissout 320 parties d'iodhydrate de N-amino-N'-2:4:5- 
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 triméthylphénylguanidine dans la quantité minimum d'eau, et on traite la solution par 2000 parties d'une solution aqueuse 0,5 N 
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 de phênoxyméthylpénicilline de¯ potassium. On remue le mélange pendant 30 minutes,, puis on le filtre. On lave le résidusolide à l'eau .et on.le sèche dans le vide, pour obtenir le sel de N-amino-N'- 
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 2:4:5-trlméthylphénylguanidine de pënieilline-V,.qui fond à 

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   158-159 '   en se décomposant. (a)D 20  = + 128  (concentration: 0,85 dans le chloroforme). 



    EXEMPLE   9. - 
On met en suspension dans 2000 parties d'eau, 347 parties de chlorhydrate de N-p-chlorphényl-N'-n-nonylaminoguanidine, puis on ajoute de l'éthanol jusqu'à dissolution complète. On traite ensuite la solution par une solution de 388 parties de phénoxy- méthylpénicilline de potassium dans 2000 parties d'eau. On dé- cante le liquide surnageant de l'huile obtenue, que l'on conserve dans le vide pendant   24   heures. Le produit obtenu se solidifie par friction à l'eau et on filtre le mélange. Le résidu solide 
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 consiste en sel de N-p-clÜorphênyl-N'-n-nony1aminoguanidine de   pénicilline-V.   Son point de fusion est de   88-90 C.   



  EXEMPLE 10.- 
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 On dissout 1032 parties de N-cyclohexylidèneamino-N'- 2:,-d3.méthylphénylguanidine dans 4000 parties d'acide chlorhydri- que dilué 1 N, et on traite la solution par 1552 parties de 
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 phénoxyméthylpénicilline dissoute dans la quantité minimum d'eau. 



  On remue le mélange pendant 15 minutes, puis on le filtre. On lave le résidu à l'eau et on le sèche dans le vide. Il consiste 
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 en sel de N-cyclohexylidèneamino-N'-2:4-diméthylphénylguanidine de   pénicilline-V,   fondant à 130-132 C. 



    EXEMPLE 11.-    
On dilue dans un peu d'eau,   4000   parties d'acide chlor- hydrique dilué 1 N, et on dissout dans la solution 1416 parties 
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 de N-(p-diméthylaminobenzylidène) am1no-N'phénylguanidine. On ajoute à cette solution une solution de 1552 parties de phénoxy- méthylpénicilline de potassium, dissoute dans la quantité minimum d'eau, On maintient le mélange de réaction au repos pendant quel- ques minutes, puis on filtre. Le résidu solide consiste en sel de 

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 N-r-diméthylaminobenzylidène-amino-N'-phénylguanidine de péni- cilline-V. Après lavage à l'eau et séchage dans le vide, il fond à 134-135 C en se décomposant. 



    EXEMPLE 12.-    
On traite 225 parties d'une solution de pénicilline-V dans un tampon de phosphate, dosant par analyse iodométrique 54.960   unités/ml,   par 6 parties   d'iodhydrate   de N-amino-N'-2:5- diméthylphénylguanidine dans 20 parties d'eau. On remue le mé- lange de réaction pendant 30 minutes puis on le filtre. On lave le résidu solide à l'eau et on le sèche dans le vide. Il consis- te en sel de   N-amino-N'-2:5-diméthylphénylguanidine   de pénicil- line-V, fondant à   155-156ac.   (a)D 20 =   + 137 '   (concentration:   1,7%   dans le   méthanol).   



   On ajoute à une   solution:=aqueuse   de ce sel, de l'acide chlorhydrique dilué et on obtient ainsi un précipité de pénicil- line-V sous forme d'acide libre. 



   On peut obtenir commodément la solution de pénicilline-V utilisée comme matière de départ, par acidification du milieu de fermentation filtré contenant la   pénicilline-V,   extraction du mé- lange par un solvant organique approprié et extraction de la phase organique séparée par un tampon de phosphate. 



  EXEMPLE 13. - 
On dissout dans l'eau 612 parties d'iodhydrate de   N-amino-   
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 N'-(2:5-diméthßlphényl)-guanidine; on règle le pH de la' solution à 13, puis on extrait par de l'acétate de butyle. On traite l' extrait sec d'acétate de butyle par 23.000 parties d'une solution de phénoxyméthylpénicilline dans l'acétate de butyle, dosant 51. 200 unités/ml. Après repos pendant la nuit, l'huile qui se sé- pare cristallise, et on filtre le mélange. On fait cristalliser le résidu solide à partir d'eau pour obtenir le sel de N-amino- N'-2:5-diméthylphénylguanidine de pénicilline-V, fondant à 

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 155-156 C, (a)D = +   1490   (concentration:   1%   dans le   méthanol).   



    EXEMPLE 14.-'    
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 On traite une solution de .201 parties de N-anino-N'-2:5- diméthylphënylguanidine dans 1000 parties d'eau, par une solution de   548   parties de   p-chlorophénylthiométhylpénicilline   dans 2000 parties d'eau. L'huile qui se sépare cristillise rapidement par   trituration.   On filtre le mélange et on fait cristalliser le rési- du solide à partir d'eau pour obtenir le sel de N-maino-N'-2:5- 
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 diméthylphënylguanidine de p-chlorphénylthiométhylpénicil7.ine, fondant à   108 C   en se décomposant. (a)D +114  (concentration de 1% dans CHCl3). 



  EXEMPLE 15. - 
On stérilise une solution de 3 parties de cétrimide dans 5000 parties d'eau, par chauffage puis on la refroidit à 
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 70 C.'On ajoute 100 parties de carboxywéthylceiiuiose de sodium et on remue le mélange jusqu'à ce qu'il soit homogène quand on le refroidit à la température   ordinàire.   On ajoute alors le mélange 
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 à un mélange remué de 270 parties du sel de N-a.mino-N'-?:5-diméthl phénylguanidine de phénoxymétllylpénicillîne et 3000 parties de sucrose dans un mélangeur mécanique approprié, et on continue à remuer jusqu'à ce que le mélange soit homogène. On règle le volu- me du mélange au volume nécessaire, par addition d'eau stérilisée, puis on remue de nouveau.

   On obtient ainsi une suspension aqueuse 
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 stable contenant de la phénoxyméthylp nicill3.ne, convenant pour l'administration orale.      



  EXEMPLE 16. - 
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 On dissout le sel de 1V-amino-N'-2t5-di.éthylphénylguani- dîne de pénicilline-V dans de la   diméthyl-acétamide.   On peut utiliser comme telle la solution ainsi obtenue; on peut aussi la diluer dans de l'eau pour obtenir une solution aqueuse qui con- 

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 tient de la   pénicilline-V   convenant pour l'administration orale. 



  EXREMPLE 17. - 
On mélange 1200 parties du sel de N-amino-N'-2:5- di- méthylphénylguanidine de pénicilline-V, 800 parties de carbonate de calcium, 5 parties de di-isobutylnaphtalènsulfonate de so- dium et une quantité suffisante de pâte d'amidon de mais à   10%,   pour former une masse granulée. On granule le mélange en le faisant passer à travers un écran métallique, puis on le sèche à 50 C. On tamise ensuite les granules séchés, on les mélange à 20 parties de stéarate de magnésium et à une quantité suffisante d'amidon de mars pour obtenir un mélange total de 3000 parties. 



  Finalement, on presse le mélange dans une machine standard à près ser en tablettes pour obtenir des tablettes contenant de la péni- cilline-V, convenant pour l'administration orale. 



   REVENDICATIONS   -   1.- Nouveaux sels de pénicilline avec des aminoguanidi- nps de formule 
 EMI10.1 
 où A représente un radical aryle pouvant porter de préférence des substituants,et où le groupe amino peut de préférence être substitué par des groupes   alkyle;par   des groupes alkylidène par exemple des groupes   cycloalkylidène,   ou par des groupes aralkyli- dène, par exemple des groupes benzylidène.

Claims (1)

1. 2. - Nouveaux sels de pénicilline suivant la revendication 1 caractérisés en ce que la pénicilline est de la pénicilline-G (benzylpénicilline), de la pénicilline-V (phénoxyméthylpénicilli- ne) ou de la p-chlorphénylthiométhylpénicilline. <Desc/Clms Page number 11>

   3.- Nouveaux sels de pénicillines suivant les reven- dications 1 et 2, caractérises en ce que l'aminoguanidine est la EMI11.1 N-a..,i.a-N' --2 : 5 ¯d; Léthylpimnylguanidî ne.

   4.- Le nouveau sel de pénicilline consistant en sel de fit- wai.no-''-<5--dimthylphénylgua.nidine de pénicilline-V (phénoxy- méthylpénicilline).

   5.-- Procédé de préparation des nouveaux sels de pénicil- line suivant les revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on fait réagir des aminoguanidines cor respondant à la formule sui- vant la revendication l, avec une pénicilline on un de ses sels.

   6. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir la base libre d'aminoguanidine avec l'acide de pénicilline libre, en présence d'un milieu liquide inerte, par exemple un liquide organique inerte, par exemple du chloro- forme ou de l'acétate de butyle.

   7.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en c qu'on utilise la pénicilline sous forme de sel soluble dans 1' eau par exemple un sel de métal alcalin, et une aminoguanidine sous la forme d'un sel soluble dans l'eau par exemple le chlor- hydrate ou l'iodhydrate, en présence d'un milieu aqueux.

   8.- Procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce qu'on fait réagir lé pénicilline avec un sel d'aminoguanidine dans un solvant organique inerte.dans lequel les deux sels sont solubles.